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BUDOPRUTUG

BUDOPRUTUG (noto anche come TNT119) è un promettente nuovo anticorpo monoclonale umanizzato di tipo immunoglobulina G1, attualmente in fase di sperimentazione clinica. Questo farmaco innovativo agisce legandosi in modo selettivo al CD19, una proteina presente sui linfociti B, ed è progettato per eliminare queste cellule bersaglio mediante citotossicità cellulare dipendente da anticorpi (ADCC). Le sperimentazioni cliniche in corso stanno valutando la sicurezza, l’efficacia e il dosaggio di BUDOPRUTUG in diverse condizioni autoimmuni, tra cui la nefrite membranosa primaria (PMN), il lupus eritematoso sistemico (SLE) e la trombocitopenia immune (ITP). Questi studi rappresentano un passo importante nello sviluppo di nuove opzioni terapeutiche per pazienti affetti da disturbi autoimmuni difficili, spesso con poche terapie efficaci disponibili.

Indice

Che cos’è Budoprutug?

Budoprutug (noto anche come TNT119) è un anticorpo monoclonale umanizzato di tipo immunoglobulina G1 che si lega in modo selettivo a una proteina chiamata CD19 presente sulla superficie di alcune cellule immunitarie. Questo farmaco è attualmente in fase di sperimentazione clinica per diverse condizioni autoimmuni[1][2].

Un anticorpo monoclonale è una proteina prodotta in laboratorio che imita la capacità del sistema immunitario di combattere i patogeni nocivi. Nel caso di Budoprutug, è progettato per colpire specifiche cellule del sistema immunitario che possono contribuire alle malattie autoimmuni.

Come funziona Budoprutug

Budoprutug agisce legandosi in modo selettivo al CD19, una proteina presente sui linfociti B. I linfociti B sono un tipo di globuli bianchi che svolgono un ruolo cruciale nel sistema immunitario, in particolare nella produzione di anticorpi per combattere le infezioni. Tuttavia, nelle condizioni autoimmuni, questi linfociti B possono talvolta funzionare in modo anomalo e produrre anticorpi che attaccano i tessuti del corpo[3].

Quando Budoprutug si lega al CD19 sui linfociti B, è progettato per eliminare queste cellule attraverso un processo chiamato citoscitosi cellulare dipendente da anticorpi (ADCC). Si tratta di un meccanismo in cui gli anticorpi segnalano le cellule per la distruzione da parte del sistema immunitario. Riducendo il numero di linfociti B, Budoprutug mira a diminuire la produzione di anticorpi nocivi che causano le condizioni autoimmuni[1].

Condizioni mediche trattate con Budoprutug

Sulla base delle sperimentazioni cliniche attuali, Budoprutug è in fase di studio per diverse condizioni autoimmuni:

Nefrite membranosa primaria (PMN)

Nefrite membranosa primaria è una malattia renale caratterizzata da un ispessimento della membrana basale glomerulare (una parte del sistema di filtrazione del rene) e dalla presenza di depositi immunitari. Questa condizione porta spesso a una significativa perdita di proteine nelle urine (proteinuria) e può progredire verso l’insufficienza renale se non trattata[1].

Nella PMN, molti pazienti presentano anticorpi contro una proteina chiamata PLA2R (recettore della fosfolipasi A2) presente nei reni. Budoprutug mira a ridurre questi anticorpi colpendo i linfociti B che li producono[1].

Lupus eritematoso sistemico (SLE)

Lupus eritematoso sistemico, comunemente noto come lupus, è una malattia autoimmune cronica che può interessare molteplici organi e sistemi del corpo. Nel SLE, il sistema immunitario produce anticorpi che attaccano i tessuti sani, provocando infiammazione e danni. I sintomi più comuni includono dolore articolare, eritemi cutanei, affaticamento e problemi renali[2][4].

Budoprutug è studiato in pazienti con SLE attivo che non hanno risposto adeguatamente alla terapia standard. L’obiettivo è ridurre l’attività della malattia diminuendo la produzione di anticorpi nocivi[2].

Trombocitopenia immune (ITP)

Trombocitopenia immune è un disturbo ematologico caratterizzato da una bassa conta piastrinica. Le piastrine sono cellule del sangue che aiutano nella coagulazione e, quando il loro numero è ridotto, i pazienti possono sperimentare lividi facili, sanguinamento delle gengive e potenzialmente emorragie interne pericolose. Nell’ITP, il sistema immunitario produce anticorpi che distruggono le piastrine[3].

Budoprutug è in fase di studio in pazienti con ITP che non hanno risposto ad almeno un trattamento precedente e presentano una conta piastrinica inferiore a 30.000/μL (l’intervallo normale è tipicamente 150.000-450.000/μL)[3].

Come viene somministrato Budoprutug

Budoprutug viene somministrato in due modalità principali, a seconda della sperimentazione clinica e della condizione trattata:

Somministrazione endovenosa (IV)

La maggior parte delle sperimentazioni attuali utilizza la somministrazione endovenosa, in cui il farmaco viene somministrato direttamente nel flusso sanguigno attraverso una vena. Il programma di dosaggio varia in base alla condizione:

  • Per la nefrite membranosa primaria: i pazienti ricevono una singola dose IV nei giorni 1, 15, 169 e 183[1].
  • Per il lupus eritematoso sistemico: in una sperimentazione, i pazienti ricevono una singola dose IV nel giorno 1[2].
  • Per la trombocitopenia immune: i pazienti ricevono una singola dose IV nei giorni 1 e 15[3].

Somministrazione sottocutanea (SC)

Budoprutug è anche testato in forma sottocutanea, in cui il farmaco viene iniettato sotto la pelle. Questo metodo è valutato in volontari sani per confrontarne l’efficacia rispetto alla somministrazione IV[5].

Sperimentazioni cliniche attuali

Budoprutug è attualmente valutato in diverse sperimentazioni cliniche:

Studio di fase 2 nella nefrite membranosa primaria

Questo studio aperto sta valutando la sicurezza, la farmacodinamica e l’efficacia preliminare di tre regimi di dosaggio endovenoso di Budoprutug in adulti con PMN positivi per anticorpi anti-PLA2R e con proteinuria persistente nonostante un trattamento ottimizzato con inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS). Circa 45 soggetti saranno arruolati in tre coorti di dosaggio[1].

Studi di fase 1b/2a nel lupus eritematoso sistemico

Molteplici studi stanno valutando Budoprutug in pazienti con SLE, includendo uno studio di fase 1b aperto, a dose singola crescente, e uno studio di fase 1b/2a aperto con escalation di dose. Queste sperimentazioni mirano a valutare sicurezza, tollerabilità, farmacocinetica e farmacodinamica in adulti con SLE attivo che hanno avuto una risposta inadeguata alla terapia standard[2][4].

Studio di fase 1b/2a nella trombocitopenia immune

Questo studio aperto, a coorti sequenziali, con escalation e ampliamento di dose, sta valutando la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia clinica preliminare di Budoprutug in soggetti con ITP. Lo studio comprende tre coorti di dose crescente seguite da una coorte di espansione al livello di dose selezionato[3].

Studio di fase 1 in volontari sani

Uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a dose singola crescente, sta valutando la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica e la farmacodinamica delle iniezioni sottocutanee e endovenose di Budoprutug in volontari sani normali[5].

Informazioni sulla sicurezza

Poiché Budoprutug è ancora in fase di sperimentazione clinica, le informazioni complete sulla sicurezza non sono ancora disponibili. Tuttavia, tutte le sperimentazioni attuali monitorano gli Eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE), ovvero eventi medici indesiderati che si verificano durante il trattamento[1][2][3].

Alcuni aspetti specifici della sicurezza monitorati includono:

  • Reazioni correlate all’infusione: reazioni che possono verificarsi durante o subito dopo la somministrazione di un’infusione IV[5].
  • Reazioni nel sito di iniezione: reazioni locali nel punto in cui vengono somministrate le iniezioni sottocutanee[5].
  • Anticorpi anti-farmaco (ADA): anticorpi che l’organismo potrebbe sviluppare contro Budoprutug, potenzialmente riducendone l’efficacia[2][3].
  • Variazioni dei segni vitali, dei valori di laboratorio e dei parametri del ritmo cardiaco[2].

Poiché Budoprutug elimina i linfociti B, i pazienti potrebbero avere un rischio aumentato di infezioni. È previsto un follow‑up a lungo termine nelle sperimentazioni per monitorare il recupero dei linfociti B[1].

Efficacia di Budoprutug

Poiché Budoprutug è ancora in fase di sperimentazione clinica, le informazioni definitive sulla sua efficacia non sono ancora disponibili. Le sperimentazioni attuali sono progettate per valutare varie misure di efficacia specifiche per ciascuna condizione:

Per la nefrite membranosa primaria:

  • Variazione dei livelli di anticorpi anti-PLA2R nel tempo[1]
  • Tassi di remissione completa o parziale alla settimana 48[1]
  • Variazione della proteinuria nel tempo, misurata tramite il rapporto proteina‑creatinina nelle urine (UPCR)[1]
  • Variazione della funzione renale, misurata dal tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGFR)[1]

Per il lupus eritematoso sistemico:

  • Variazione dei punteggi di attività della malattia (BILAG-2004, SLEDAI-2K)[2]
  • Proporzione di partecipanti che raggiungono una risposta SRI-4 (una misura standard di miglioramento nel lupus)[2]
  • Variazione del rapporto proteina‑creatinina nelle urine per i pazienti con coinvolgimento renale[2][4]
  • Variazione dei punteggi di affaticamento[2][4]

Per la trombocitopenia immune:

  • Variazione della conta piastrinica nel tempo[3]
  • Proporzione di partecipanti con risposta piastrinica stabile, parziale o completa[3]
  • Tasso di interruzione degli steroidi tra gli utenti di steroidi al basale[3]

In tutti gli studi, i ricercatori monitorano anche le variazioni dei conteggi dei linfociti B per confermare che Budoprutug stia funzionando come previsto nella riduzione di queste cellule[1][2][3].

Condizione Fase della sperimentazione Regime di dosaggio Misurazioni chiave Numero di partecipanti
Nefrite membranosa primaria (PMN) Fase 2 Quattro dosi IV: giorni 1, 15, 169 e 183 Conteggi di linfociti B, anticorpi anti-PLA2R, proteinuria (UPCR), remissione completa/parziale Circa 45 soggetti
Lupus eritematoso sistemico (SLE) Fase 1b Singola dose IV in coorti di dose crescente Conteggi di linfociti B, punteggi SLEDAI-2K, punteggi BILAG-2004, valutazione globale del medico Quattro coorti di dose singola crescente
Lupus eritematoso sistemico (SLE) Fase 1b/2a Tre coorti sequenziali di dose crescente Sottoinsiemi di linfociti B, SLEDAI, FACIT, valutazioni globali della malattia, proteina nelle urine Tre coorti di dose + coorte di espansione (16-20 partecipanti)
Trombocitopenia immune (ITP) Fase 1b/2a Due dosi IV: giorni 1 e 15 Conteggi di linfociti B CD20+, conteggi piastrinici, tassi di interruzione degli steroidi Tre coorti di escalation di dose + coorte di espansione
Volontari sani Fase 1 Singola dose (SC o IV) Sicurezza, farmacocinetica, reazioni all’iniezione/infusione Circa 38 partecipanti

FAQ

  • Che cos'è BUDOPRUTUG e come funziona? BUDOPRUTUG (noto anche come TNT119) è un anticorpo monoclonale umanizzato di tipo immunoglobulina G1 che si lega in modo selettivo a una proteina chiamata CD19, presente sui linfociti B. Agisce eliminando questi linfociti B bersaglio mediante un processo chiamato citotossicità cellulare dipendente da anticorpi (ADCC). Poiché i linfociti B svolgono un ruolo significativo in molte malattie autoimmuni producendo anticorpi nocivi, ridurne il numero può aiutare a controllare l'attività della malattia.
  • Per quali condizioni viene testato BUDOPRUTUG? Le sperimentazioni cliniche attuali stanno investigando BUDOPRUTUG per diverse condizioni autoimmuni, tra cui nefrite membranosa primaria (PMN), lupus eritematoso sistemico (SLE) e trombocitopenia immune (ITP). Sono tutte condizioni in cui i linfociti B e gli anticorpi che producono svolgono un ruolo importante nella patogenesi della malattia.
  • Come viene somministrato BUDOPRUTUG ai pazienti? BUDOPRUTUG è testato sia in formulazioni endovenose (IV) sia sottocutanee (sotto la pelle). Nella maggior parte delle sperimentazioni attuali, viene somministrato come infusione IV. Ad esempio, nello studio sulla PMN, i pazienti ricevono dosi nei giorni 1, 15, 169 e 183. Nello studio sull'ITP, i pazienti ricevono due infusioni IV a 14 giorni di distanza. Alcune sperimentazioni stanno anche esplorando le iniezioni sottocutanee come metodo alternativo di somministrazione.
  • Quali sono i principali risultati misurati in queste sperimentazioni? Le sperimentazioni valutano principalmente la sicurezza e la tollerabilità monitorando gli eventi avversi, le anomalie di laboratorio e i segni vitali. Misurano inoltre come il farmaco si distribuisce nell'organismo (farmacocinetica) e i suoi effetti sui conteggi dei linfociti B (farmacodinamica). Per l'efficacia, i ricercatori monitorano misure specifiche della malattia, come le variazioni della proteinuria per le condizioni renali, la conta piastrinica per l'ITP e i punteggi di attività della malattia per il lupus. Gli studi monitorano anche lo sviluppo di anticorpi anti-farmaco.
  • In quale fase si trovano attualmente le sperimentazioni cliniche di BUDOPRUTUG? BUDOPRUTUG è valutato in sperimentazioni cliniche di fase precoce e intermedia. Sono in corso studi di fase 1, fase 1b e fase 2. Le sperimentazioni di fase 1 si concentrano principalmente sulla sicurezza in volontari sani o in piccoli gruppi di pazienti. Le sperimentazioni di fase 1b continuano a studiare la sicurezza, ma in pazienti affetti dalla malattia target. Le sperimentazioni di fase 2 iniziano a valutare sia la sicurezza sia l'efficacia in gruppi più ampi di pazienti. Queste fasi iniziali aiutano a determinare il dosaggio corretto e a identificare potenziali effetti collaterali prima di studi più ampi e definitivi.

Sperimentazioni cliniche in corso su BUDOPRUTUG

  • Studio sulla sicurezza e l’efficacia del budoprutug in pazienti con trombocitopenia immune

    In arruolamento

    1 1
    Farmaci in studio:
    Bulgaria Grecia Spagna

  • Studio sulla sicurezza e l’efficacia di Budoprutug in pazienti con trombocitopenia immune

    Arruolamento non iniziato

    1 1
    Farmaci in studio:
    Bulgaria Grecia Spagna

Glossario

  • Anticorpo Monoclonale: Una proteina creata in laboratorio che mira a un antigene specifico (come una proteina) nel corpo. Gli anticorpi monoclonali sono progettati per legarsi a quelle proteine specifiche per aiutare il sistema immunitario a identificare e distruggere cellule particolari.
  • CD19: Una proteina presente sulla superficie dei linfociti B. Funziona come bersaglio per BUDOPRUTUG, consentendo al farmaco di identificare e legarsi specificamente ai linfociti B.
  • Citoscitosi cellulare dipendente da anticorpi (ADCC): Un meccanismo in cui gli anticorpi si legano a cellule bersaglio (come i linfociti B), segnalandole per la distruzione da parte di alcune cellule immunitarie. È così che si ritiene che BUDOPRUTUG riduca il numero di linfociti B.
  • Nefrite membranosa primaria (PMN): Una malattia renale in cui il sistema immunitario del corpo attacca le membrane filtranti del rene, provocando la perdita di proteine nelle urine. Può portare a danni renali nel tempo.
  • Lupus eritematoso sistemico (SLE): Una malattia autoimmune cronica che può interessare molteplici sistemi corporei, tra cui articolazioni, pelle, reni, cervello, cuore e polmoni. Si verifica quando il sistema immunitario attacca i tessuti sani.
  • Trombocitopenia immune (ITP): Un disturbo ematologico caratterizzato da una conta piastrinica anormalmente bassa, causata dalla distruzione delle piastrine da parte del sistema immunitario. Può provocare lividi facili e sanguinamenti.
  • Linfociti B: Un tipo di globulo bianco che produce anticorpi per combattere le infezioni e svolge un ruolo chiave in molte malattie autoimmuni producendo anticorpi che attaccano i tessuti del corpo.
  • Proteinuria: La presenza di eccesso di proteine nelle urine, spesso segno di danno o malattia renale. Viene misurata negli studi sulla PMN come indicatore dell'attività della malattia.
  • UPCR (rapporto proteina‑creatinina nelle urine): Una misura che confronta la quantità di proteina con la creatinina in un campione di urine, fornendo un modo standardizzato per valutare l'escrezione di proteine. Utilizzata per monitorare la funzione renale nelle sperimentazioni.
  • Farmacocinetica (PK): Lo studio di come i farmaci si muovono nell'organismo, includendo assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione. Le misure PK includono concentrazione massima (Cmax), tempo alla concentrazione massima (Tmax) e emivita.
  • Farmacodinamica (PD): Lo studio di come i farmaci influenzano l'organismo e di come l'organismo risponde ai farmaci. Per BUDOPRUTUG, ciò include la misurazione delle variazioni dei conteggi dei linfociti B dopo la somministrazione.
  • Anticorpi anti-PLA2R: Autoanticorpi che prendono di mira il recettore della fosfolipasi A2 nei reni. Sono marcatori importanti nella nefrite membranosa primaria e i loro livelli sono monitorati nelle sperimentazioni di BUDOPRUTUG.
  • Remissione completa: L'assenza o la riduzione significativa dei segni e sintomi della malattia, spesso definita diversamente per ciascuna condizione. Nelle malattie renali, ciò significa tipicamente la normalizzazione dei livelli di proteine nelle urine.
  • Remissione parziale: Un miglioramento significativo dei segni e sintomi della malattia che non soddisfa i criteri per la remissione completa. Rappresenta spesso un beneficio clinico significativo per i pazienti.
  • SLEDAI (indice di attività della malattia lupus eritematoso sistemico): Un sistema di punteggio utilizzato per misurare l'attività della malattia lupus. Punteggi più alti indicano una malattia più attiva.
  • Anticorpi anti-farmaco (ADA): Anticorpi che l'organismo sviluppa contro un farmaco terapeutico. Possono potenzialmente ridurre l'efficacia del trattamento e sono monitorati nelle sperimentazioni di BUDOPRUTUG.
  • Studio a braccio aperto: Un tipo di sperimentazione clinica in cui sia i ricercatori sia i partecipanti sanno quale trattamento viene somministrato (a differenza di uno studio in cieco).
  • Inibizione del RAAS: Trattamento che blocca il sistema renina-angiotensina-aldosterone, comunemente usato per gestire la pressione sanguigna e ridurre la proteinuria nelle malattie renali.

Riferimenti

  1. https://clinicaltrials.gov/study/NCT07096843
  2. https://clinicaltrials.gov/study/NCT07011043
  3. https://clinicaltrials.gov/study/NCT07043946
  4. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06570434
  5. https://clinicaltrials.gov/study/NCT07090655