La sindrome di Rosai-Dorfman è una condizione rara che comporta una crescita eccessiva di cellule immunitarie chiamate istiociti, che colpisce più comunemente i linfonodi e la pelle. Sebbene questo disturbo di solito non sia pericoloso per la vita, gestire i suoi sintomi e decidere quando è necessario il trattamento richiede un’attenta valutazione, poiché la malattia si comporta in modo diverso in ogni persona.

Come i Medici Affrontano il Trattamento della Sindrome di Rosai-Dorfman

Trattare la sindrome di Rosai-Dorfman non è un processo standardizzato uguale per tutti. Gli obiettivi principali del trattamento sono controllare i sintomi, ridurre l’accumulo di istiociti in eccesso (un tipo di globuli bianchi) nei tessuti colpiti e migliorare la qualità della vita del paziente. Gli istiociti normalmente aiutano a combattere le infezioni, ma quando crescono in modo incontrollato possono causare gonfiore nei linfonodi o danni agli organi.^[1]

Poiché la sindrome di Rosai-Dorfman è rara—colpisce circa 1 persona ogni 200.000, con solo circa 100 nuovi casi diagnosticati ogni anno negli Stati Uniti—non esiste un singolo trattamento approvato raccomandato da tutte le organizzazioni mediche. Invece, i medici scelgono il trattamento in base a dove si trova la malattia nel corpo, quanto sono gravi i sintomi e se la condizione sta migliorando o peggiorando nel tempo.^[1][2]

In molti casi, la sindrome di Rosai-Dorfman si risolve da sola senza alcun intervento medico. Molti pazienti sperimentano sintomi che scompaiono naturalmente, motivo per cui i medici a volte scelgono un approccio di “osservazione e attesa”. Tuttavia, alcuni individui sviluppano una malattia persistente o aggressiva che richiede un trattamento attivo. La natura imprevedibile di questa condizione rende difficile decidere i tempi migliori e il tipo di terapia per ogni paziente.^[4][12]

Il panorama terapeutico include terapie standard utilizzate da anni così come approcci più recenti e sperimentali in fase di test negli studi clinici. Questi studi di ricerca stanno esplorando terapie innovative che colpiscono i processi biologici sottostanti che causano la malattia, offrendo speranza ai pazienti che non rispondono ai trattamenti tradizionali.^[2]

Opzioni di Trattamento Standard per la Sindrome di Rosai-Dorfman

Il trattamento standard per la sindrome di Rosai-Dorfman varia notevolmente a seconda che la malattia colpisca solo i linfonodi o coinvolga anche altri organi. La scelta della terapia dipende anche dalla gravità dei sintomi e dal fatto che la malattia stia causando danni agli organi o compromettendo le normali funzioni corporee.^[3]

Osservazione Senza Trattamento

Per molti pazienti, specialmente quelli con sintomi lievi o malattia limitata a un’area, i medici raccomandano un monitoraggio attento senza trattamento immediato. Questo perché la sindrome di Rosai-Dorfman spesso si risolve da sola. In uno studio importante su 64 pazienti, molti hanno sperimentato un miglioramento spontaneo nel tempo. La decisione di attendere piuttosto che trattare è comune quando la crescita eccessiva di istiociti non sta causando problemi significativi o minacciando la funzione degli organi vitali.^[3][12]

Rimozione Chirurgica

Quando la sindrome di Rosai-Dorfman colpisce una singola posizione accessibile—come un nodulo cutaneo o un linfonodo specifico—i medici spesso raccomandano la rimozione chirurgica. Secondo la ricerca della Mayo Clinic, l’escissione chirurgica è stata il trattamento di prima linea più comunemente utilizzato, eseguito nel 38% dei casi. Questo approccio è particolarmente efficace per la malattia localizzata dove gli istiociti in eccesso possono essere completamente rimossi. La chirurgia può fornire un sollievo immediato dai sintomi causati da gonfiore o pressione sulle strutture vicine.^[3][9]

Per i pazienti con coinvolgimento cutaneo—il sito più comune al di fuori dei linfonodi—la rimozione chirurgica di noduli o masse può essere sia diagnostica che terapeutica. Il tessuto rimosso viene esaminato al microscopio per confermare la diagnosi trattando contemporaneamente il problema visibile.^[2]

Corticosteroidi

I corticosteroidi sistemici sono farmaci che riducono l’infiammazione in tutto il corpo. Sono stati il secondo trattamento di prima linea più comune nella pratica clinica, utilizzati nel 27% dei pazienti. I corticosteroidi funzionano sopprimendo il sistema immunitario e riducendo l’attività degli istiociti. Negli studi, questi farmaci hanno portato a una risposta nel 56% dei casi, il che significa che più della metà dei pazienti ha sperimentato un miglioramento dei sintomi o una riduzione dell’attività della malattia.^[3][9]

I corticosteroidi vengono tipicamente prescritti come pillole da assumere quotidianamente per settimane o mesi. La durata del trattamento dipende da quanto bene il paziente risponde e se la malattia ritorna quando il farmaco viene ridotto o interrotto. Sebbene efficaci per molte persone, i corticosteroidi possono causare effetti collaterali quando usati per periodi prolungati. Questi possono includere aumento di peso, cambiamenti d’umore, livelli elevati di zucchero nel sangue, ossa indebolite, aumento del rischio di infezioni e cambiamenti nell’aspetto come gonfiore facciale.^[18]

Altre Terapie Sistemiche

Quando la chirurgia non è possibile o quando la malattia colpisce più aree del corpo, i medici possono prescrivere altri farmaci sistemici. Questi sono farmaci che viaggiano attraverso il flusso sanguigno per raggiungere la malattia in tutto il corpo. Diversi tipi di farmaci sono stati provati nella sindrome di Rosai-Dorfman, sebbene nessuno sia specificamente approvato per questa condizione.^[3]

La cladribina è un farmaco chemioterapico che ha mostrato risultati promettenti nel trattamento della sindrome di Rosai-Dorfman. Nello studio della Mayo Clinic, è stato l’agente sistemico più comunemente usato tra i pazienti che necessitavano di un trattamento oltre la chirurgia o i corticosteroidi. La cladribina funziona mirando e riducendo il numero di alcune cellule immunitarie, inclusi gli istiociti che causano problemi in questa malattia. Tra sei pazienti trattati con cladribina, il 67% ha sperimentato una risposta complessiva, il che significa che i loro sintomi sono migliorati o la loro malattia si è stabilizzata. Questo farmaco viene somministrato come iniezione o infusione in vena, tipicamente nel corso di diversi cicli di trattamento.^[3][9]

Il momento in cui iniziare questi trattamenti più intensivi è una decisione difficile. I medici tipicamente li riservano ai pazienti la cui malattia sta progredendo nonostante approcci più semplici o per coloro i cui sintomi stanno influenzando significativamente la loro vita quotidiana o la funzione degli organi.^[18]

Radioterapia

In rare situazioni, i medici possono usare la radioterapia, che utilizza raggi ad alta energia per distruggere le cellule in un’area specifica. Questo approccio è raramente scelto ma può essere considerato per la malattia in posizioni critiche che non possono essere rimosse chirurgicamente e non stanno rispondendo ai farmaci.^[14][17]

Trattamenti Innovativi in Fase di Test negli Studi Clinici

Recenti scoperte scientifiche hanno aperto nuove strade per il trattamento della sindrome di Rosai-Dorfman. Nell’ultimo decennio, i ricercatori hanno scoperto che cambiamenti genetici cancerogeni, chiamati mutazioni, si verificano nella via MAP chinasi in circa il 50% dei casi con sindrome di Rosai-Dorfman. Questa via è una serie di proteine all’interno delle cellule che inviano segnali controllando la crescita e la divisione cellulare. Quando si verificano mutazioni in questa via, le cellule possono crescere fuori controllo. A causa di queste scoperte, l’Organizzazione Mondiale della Sanità ha riconosciuto la sindrome di Rosai-Dorfman come un tumore del sangue nel 2022, anche se di solito non è pericolosa per la vita.^[2][10]

Questa comprensione della biologia della malattia ha portato allo sviluppo di terapie mirate—farmaci progettati per bloccare specifiche anomalie molecolari che guidano la malattia. Questi trattamenti sono attualmente in fase di valutazione in studi di ricerca presso centri medici negli Stati Uniti, in Europa e in altre parti del mondo.^[2]

Terapie Mirate per Mutazioni Genetiche

Alcuni pazienti con sindrome di Rosai-Dorfman hanno mutazioni specifiche in geni come MAP2K1 (noto anche come MEK1), che fa parte della via MAP chinasi. I ricercatori hanno identificato che tre pazienti in uno studio presentavano una sovrapposizione tra la malattia di Rosai-Dorfman e un altro disturbo istiocitico chiamato malattia di Erdheim-Chester, e due di questi pazienti presentavano mutazioni MAP2K1. Questa scoperta suggerisce che i farmaci che prendono di mira questa via potrebbero essere efficaci.^[3][9]

Gli studi clinici stanno studiando farmaci chiamati inibitori MEK, che bloccano i segnali anomali da MAP2K1 mutato e geni correlati. Questi farmaci sono progettati per interferire specificamente con i processi molecolari che causano la crescita eccessiva degli istiociti. Bloccando questi segnali, i farmaci mirano a rallentare o fermare la progressione della malattia causando meno effetti collaterali rispetto alla chemioterapia tradizionale, che colpisce tutte le cellule in rapida divisione nel corpo.^[2]

Queste terapie mirate sono tipicamente studiate in fasi. Gli studi di Fase I si concentrano principalmente sulla sicurezza, determinando la dose appropriata e identificando i potenziali effetti collaterali in un piccolo numero di pazienti. Gli studi di Fase II valutano se il trattamento funziona effettivamente—se riduce l’accumulo di istiociti, riduce i linfonodi ingrossati o migliora i sintomi. Gli studi di Fase III confrontano il nuovo trattamento con le terapie standard esistenti per determinare se offre vantaggi in termini di efficacia o tollerabilità.^[2]

Approcci di Immunoterapia

Un’altra area promettente di ricerca coinvolge l’utilizzo del sistema immunitario stesso del corpo per combattere la malattia. Uno di questi approcci ha utilizzato siltuximab, un anticorpo che blocca l’interleuchina-6 (IL-6), una proteina che promuove l’infiammazione e può svolgere un ruolo nella sindrome di Rosai-Dorfman. In un caso pubblicato, un uomo di 64 anni con malattia di Rosai-Dorfman diffusa che colpiva linfonodi, reni e ossa non ha risposto a numerosi altri trattamenti. Dopo aver ricevuto siltuximab, somministrato come infusione in vena, ha sperimentato un miglioramento significativo. I suoi sintomi si sono risolti e gli studi di imaging hanno mostrato una riduzione drammatica nelle dimensioni delle masse in tutto il suo corpo.^[11]

La logica per l’utilizzo di bloccanti IL-6 è venuta da osservazioni che i pazienti che hanno risposto al trattamento con cladribina hanno mostrato una normalizzazione dei livelli di IL-6, che erano elevati prima del trattamento. Questo suggerisce che ridurre l’attività di IL-6 potrebbe aiutare a controllare la malattia. Siltuximab funziona legandosi all’IL-6 e impedendogli di attaccarsi alle cellule, bloccando così i segnali infiammatori che possono contribuire alla crescita eccessiva degli istiociti.^[11]

Questo tipo di immunoterapia rappresenta una strategia diversa dalla chemioterapia tradizionale o dalle terapie mirate. Invece di uccidere direttamente gli istiociti o bloccare i segnali di crescita all’interno delle cellule, modula l’ambiente infiammatorio che permette alla malattia di prosperare. Poiché questo approccio ha avuto successo in almeno un paziente con malattia grave e resistente al trattamento, i ricercatori sono interessati a studiarlo ulteriormente in studi clinici più ampi.^[11]

Idoneità dei Pazienti per gli Studi Clinici

Gli studi clinici che testano nuovi trattamenti per la sindrome di Rosai-Dorfman hanno tipicamente requisiti di idoneità specifici. I ricercatori di solito cercano pazienti la cui malattia non ha risposto ai trattamenti standard o che hanno una malattia aggressiva che colpisce più organi. Gli studi possono anche richiedere test genetici per identificare mutazioni specifiche che il farmaco sperimentale è progettato per colpire. I pazienti interessati a partecipare a studi clinici dovrebbero discutere questa opzione con il loro team sanitario, che può aiutare a determinare se sono disponibili studi adatti e se il paziente soddisfa i criteri di arruolamento.^[2]

Gli studi sono condotti presso centri medici specializzati che hanno esperienza nel trattamento di disturbi rari del sangue. Sebbene alcuni studi possano essere limitati a paesi o regioni specifiche, la collaborazione internazionale tra i ricercatori significa che la conoscenza acquisita dagli studi condotti ovunque può alla fine beneficiare i pazienti in tutto il mondo.^[2]

Quanto Dura il Trattamento?

La durata del trattamento per la sindrome di Rosai-Dorfman varia considerevolmente a seconda dell’approccio utilizzato e di come l’individuo risponde. Per i pazienti che si sottopongono a rimozione chirurgica del tessuto colpito, la procedura stessa è un intervento una tantum, sebbene il monitoraggio di follow-up continui per mesi o anni per osservare eventuali recidive.^[3]

Il trattamento con corticosteroidi dura tipicamente da settimane a mesi. I medici di solito iniziano con una dose più alta e la riducono gradualmente nel tempo monitorando se la malattia rimane sotto controllo. Alcuni pazienti potrebbero aver bisogno di cicli ripetuti di corticosteroidi se i sintomi ritornano. La sfida con questo farmaco è bilanciare l’efficacia contro gli effetti collaterali che diventano più problematici con l’uso a lungo termine.^[3]

Gli agenti chemioterapici come la cladribina vengono solitamente somministrati in cicli, con periodi di trattamento seguiti da periodi di riposo. Un ciclo tipico potrebbe comportare diversi cicli nel corso di mesi, con valutazione continua per determinare se è necessario un trattamento aggiuntivo. Per i pazienti in studi clinici che testano terapie mirate o immunoterapia, la durata dipende dal protocollo specifico dello studio e da quanto bene funziona il trattamento. Alcuni trattamenti sperimentali vengono continuati finché sono efficaci e non causano effetti collaterali inaccettabili.^[3][11]

Metodi di Trattamento Più Comuni

• Osservazione senza intervento immediato
  • Monitoraggio attento per pazienti con sintomi lievi o malattia localizzata
  • Appropriato quando la malattia non sta causando danni agli organi o sintomi significativi
  • Appuntamenti di follow-up regolari per osservare la progressione della malattia
• Escissione chirurgica
  • Rimozione di linfonodi colpiti, noduli cutanei o altri tessuti accessibili
  • Trattamento di prima linea più comunemente usato, eseguito nel 38% dei pazienti
  • Particolarmente efficace per la malattia localizzata in una singola area
• Terapia con corticosteroidi
  • Farmaci orali che riducono l’infiammazione e sopprimono l’attività del sistema immunitario
  • Secondo trattamento di prima linea più comune, utilizzato nel 27% dei pazienti
  • Tasso di risposta del 56% nella riduzione dei sintomi o dell’attività della malattia
  • Potenziali effetti collaterali includono aumento di peso, cambiamenti d’umore, aumento della glicemia e ossa indebolite
• Chemioterapia con cladribina
  • Agente sistemico più comunemente usato per pazienti che necessitano di trattamento oltre la chirurgia o i corticosteroidi
  • Somministrato come iniezione o infusione in vena nel corso di diversi cicli di trattamento
  • Tasso di risposta complessiva del 67% tra i pazienti trattati
  • Funziona riducendo il numero di istiociti che causano la malattia
• Terapie mirate in fase di studio
  • Inibitori MEK che bloccano segnali anomali da mutazioni nella via MAP chinasi
  • Progettati per interferire specificamente con i processi molecolari che causano la crescita eccessiva degli istiociti
  • Attualmente in fase di test in studi clinici presso centri medici specializzati
  • Mirano a fornire un trattamento efficace con meno effetti collaterali rispetto alla chemioterapia tradizionale
• Approcci di immunoterapia
  • Siltuximab, un anticorpo che blocca l’interleuchina-6 (IL-6), una proteina che promuove l’infiammazione
  • Somministrato come infusione in vena
  • Successo nel trattamento di almeno un caso di malattia grave e resistente al trattamento
  • Modula l’ambiente infiammatorio piuttosto che uccidere direttamente le cellule
• Radioterapia
  • Utilizza raggi ad alta energia per distruggere le cellule in un’area specifica
  • Raramente usata ma può essere considerata per la malattia in posizioni critiche
  • Opzione quando la chirurgia non è possibile e i farmaci non sono efficaci