La sindrome di Aicardi-Goutières è una condizione ereditaria rara in cui il sistema immunitario del corpo attacca erroneamente il proprio tessuto cerebrale, causando un’infiammazione che può portare a difficoltà neurologiche durature. Il trattamento si concentra sulla gestione dei sintomi, sul rallentamento della progressione della malattia e sul supporto ai bambini e alle famiglie attraverso molteplici esigenze mediche, mentre i ricercatori esplorano nuove terapie promettenti che un giorno potrebbero cambiare il decorso di questa condizione complessa.

Obiettivi del trattamento nella sindrome di Aicardi-Goutières

Quando un bambino riceve una diagnosi di sindrome di Aicardi-Goutières, le famiglie intraprendono un percorso medico complesso in cui le decisioni terapeutiche dipendono fortemente dal momento in cui compaiono i sintomi e dalla loro gravità. Gli obiettivi principali del trattamento si concentrano sul controllo dei sintomi, sulla riduzione dell’infiammazione nel cervello e in altri organi, sulla prevenzione delle complicanze e sul miglioramento della qualità di vita del bambino il più possibile. Poiché la AGS colpisce i bambini in modo diverso—alcuni gravemente dalla nascita e altri in modo più lieve dopo alcuni mesi—i piani di trattamento devono essere personalizzati in base alle esigenze individuali di ciascun bambino e allo stadio della malattia.^[1]

Attualmente, le società mediche riconoscono che non esiste una cura per la AGS, e i trattamenti standard mirano ad affrontare problemi specifici man mano che si presentano piuttosto che fermare il processo patologico stesso. Questo significa che le famiglie lavorano con diversi specialisti per gestire difficoltà di alimentazione, convulsioni, rigidità muscolare, problemi cutanei e supporto allo sviluppo. Tuttavia, la comunità medica ha fatto progressi importanti nella comprensione di ciò che causa la AGS a livello molecolare, il che ha aperto le porte a nuove ricerche su terapie che potrebbero effettivamente colpire la disfunzione sottostante del sistema immunitario. Gli studi clinici stanno ora testando farmaci innovativi che potrebbero potenzialmente rallentare o addirittura arrestare il danno infiammatorio che caratterizza questa condizione.^[8]

L’approccio terapeutico dipende anche dal fatto che un bambino abbia la AGS a esordio precoce o tardivo. I bambini nati con segni della malattia spesso affrontano sfide più gravi e richiedono un supporto medico intensivo fin dall’inizio, mentre quelli che sviluppano sintomi dopo alcuni mesi di sviluppo normale possono sperimentare un decorso un po’ più lieve, sebbene affrontino comunque difficoltà significative a lungo termine. In entrambi i casi, i team di trattamento includono neurologi, immunologi, fisioterapisti e terapisti occupazionali, nutrizionisti e altri specialisti che lavorano insieme per supportare l’intera famiglia, non solo il bambino affetto.^[3]

Approcci terapeutici standard

La base del trattamento della AGS consiste nella gestione dei singoli sintomi e nella prevenzione delle complicanze attraverso cure di supporto. Poiché la malattia colpisce diversi sistemi corporei, il trattamento standard comporta una serie di interventi che affrontano problemi specifici man mano che si sviluppano. Non esiste un singolo farmaco che tratti la AGS stessa nella pratica convenzionale, quindi i medici si concentrano sul rendere i bambini il più confortevoli possibile e sul supportare il loro sviluppo nonostante il danno neurologico.^[6]

Per i bambini che manifestano convulsioni—un problema comune nella AGS—i medici prescrivono farmaci anticonvulsivanti (chiamati anche farmaci antiepilettici). Questi farmaci funzionano calmando i segnali elettrici iperattivi nel cervello. Il farmaco specifico scelto dipende dal tipo di convulsioni che ha un bambino e da quanto bene risponde al trattamento. Alcuni bambini hanno bisogno solo di un farmaco, mentre altri richiedono una combinazione di farmaci per controllare efficacemente le convulsioni. I medici monitorano i livelli ematici di questi farmaci e regolano le dosi man mano che i bambini crescono per mantenere il giusto equilibrio tra controllo delle convulsioni ed effetti collaterali.^[1]

I problemi muscolari sono un’altra preoccupazione importante. Molti bambini con AGS sviluppano spasticità, dove i muscoli diventano rigidi e tesi, rendendo il movimento difficile e talvolta doloroso. La fisioterapia è essenziale—i terapisti lavorano regolarmente con i bambini per mantenere la flessibilità e prevenire che le articolazioni si blocchino in posizioni anomale. Alcuni bambini traggono beneficio da farmaci che rilassano i muscoli, come il baclofene o il diazepam, che funzionano riducendo i segnali dal sistema nervoso che causano la contrazione muscolare. Nei casi più gravi, i medici possono raccomandare iniezioni di tossina botulinica (Botox) direttamente in muscoli specifici per ridurre temporaneamente la spasticità in aree mirate, consentendo un migliore posizionamento e comfort.^[3]

Le difficoltà di alimentazione affliggono molti neonati e bambini con AGS, specialmente nelle forme a esordio precoce. Problemi con la deglutizione, scarso tono muscolare intorno alla bocca e irritabilità generale possono rendere l’alimentazione per bocca difficile o impossibile. Il posizionamento di un tubo di gastrostomia—una procedura chirurgica che crea un’apertura nell’addome per l’alimentazione direttamente nello stomaco—diventa necessario per molti bambini per garantire un’adeguata nutrizione e idratazione. Questo intervento previene l’aspirazione (cibo o liquido che entra nei polmoni) e consente alle famiglie di fornire una corretta nutrizione anche quando l’alimentazione orale non è sicura o insufficiente.^[3]

Le cure respiratorie sono di fondamentale importanza perché i muscoli deboli e la scarsa coordinazione possono influenzare la respirazione. Alcuni bambini hanno bisogno di regolare fisioterapia toracica, dove i terapisti o i genitori eseguono tecniche per aiutare a eliminare il muco dai polmoni e prevenire la polmonite. Nei casi più gravi, i bambini possono richiedere supporto respiratorio attraverso vari dispositivi, che vanno dall’ossigeno supplementare alla ventilazione meccanica. Le famiglie imparano a monitorare i segni di difficoltà respiratoria e lavorano a stretto contatto con i pneumologi per mantenere la salute polmonare.^[6]

Per i caratteristici problemi cutanei chiamati geloni—gonfiori rossi, pruriginosi e dolorosi su dita delle mani, dita dei piedi, orecchie e naso che peggiorano con il freddo—il trattamento comporta la protezione delle aree colpite dall’esposizione al freddo. Le famiglie tengono al caldo i bambini, li vestono a strati e usano idratanti delicati. In alcuni casi, farmaci che migliorano il flusso sanguigno ai piccoli vasi, come la nifedipina (un calcio-antagonista), possono aiutare a ridurre la gravità dei geloni. Tuttavia, questi farmaci devono essere usati con attenzione nei bambini e richiedono un attento monitoraggio.^[2]

I problemi visivi, tra cui il glaucoma (aumento della pressione all’interno dell’occhio) e la cecità corticale (perdita della vista dovuta a danni cerebrali piuttosto che a problemi oculari), richiedono il coinvolgimento dell’oftalmologia. I bambini con glaucoma possono aver bisogno di colliri o persino di interventi chirurgici per ridurre la pressione e prevenire ulteriori danni al nervo ottico. Esami oculari regolari aiutano a individuare precocemente i problemi quando gli interventi sono più efficaci.^[4]

La durata di questi trattamenti standard si estende tipicamente per tutta l’infanzia e spesso fino all’età adulta, poiché la AGS è una condizione permanente. Alcuni sintomi possono stabilizzarsi nel tempo, in particolare nelle forme a esordio tardivo dove la fase infiammatoria iniziale si stabilizza dopo diversi mesi. Tuttavia, il danno neurologico che si è già verificato è permanente, quindi le terapie di supporto e la gestione dei sintomi continuano indefinitamente. Il follow-up regolare con il team di trattamento consente aggiustamenti man mano che i bambini crescono e le loro esigenze cambiano.^[8]

Gli effetti collaterali dei trattamenti standard variano a seconda degli interventi specifici. I farmaci anticonvulsivanti possono causare sonnolenza, cambiamenti comportamentali o effetti sulla funzionalità epatica che richiedono monitoraggio attraverso esami del sangue. I rilassanti muscolari possono causare sedazione eccessiva o debolezza. I tubi di gastrostomia comportano rischi di infezione nel sito di inserimento o spostamento del tubo. Ogni decisione terapeutica comporta la valutazione dei benefici rispetto ai potenziali rischi, e le famiglie lavorano a stretto contatto con i medici per trovare il miglior equilibrio per il loro singolo bambino.^[12]

Terapie innovative negli studi clinici

La scoperta di geni specifici responsabili della AGS e la comprensione che la malattia comporta una produzione eccessiva di interferone—una molecola messaggera del sistema immunitario—ha rivoluzionato il pensiero sui potenziali trattamenti. Piuttosto che limitarsi a gestire i sintomi, i ricercatori ora si concentrano sullo sviluppo di terapie che colpiscono la causa principale dell’infiammazione. Diversi approcci promettenti sono attualmente in fase di studio in studi clinici o si trovano in fasi più precoci di ricerca.^[8]

Una delle strategie più promettenti coinvolge farmaci chiamati inibitori JAK (inibitori della Janus chinasi). Questi farmaci funzionano bloccando il percorso di segnalazione che l’interferone usa per innescare l’infiammazione all’interno delle cellule. Quando l’interferone si attacca ai recettori sulla superficie cellulare, normalmente attiva le proteine JAK, che poi inviano segnali nel nucleo cellulare per attivare i geni infiammatori. Bloccando le proteine JAK, questi farmaci possono ridurre la risposta infiammatoria anche quando i livelli di interferone rimangono elevati.^[9]

Il ruxolitinib è un inibitore JAK1/JAK2 che è stato utilizzato in diversi bambini con AGS. Questo farmaco è stato originariamente sviluppato e approvato per alcuni disturbi del sangue e tumori negli adulti, ma i medici lo hanno usato “off-label” nella AGS sulla base della comprensione dei meccanismi della malattia. Rapporti clinici e piccoli studi hanno mostrato che alcuni bambini trattati con ruxolitinib hanno sperimentato un miglioramento delle eruzioni cutanee, riduzione dei marcatori infiammatori negli esami del sangue e migliore funzionalità epatica. Alcune famiglie hanno anche riferito che i loro bambini sembravano avere progressi nello sviluppo, sebbene questo sia difficile da misurare con precisione. Tuttavia, i risultati sono stati contrastanti—non tutti i bambini rispondono ugualmente bene, e alcuni hanno continuato ad avere infiammazione incontrollata nonostante il trattamento.^[13]

L’esperienza con gli inibitori JAK ha insegnato ai ricercatori importanti lezioni. Sebbene questi farmaci possano essere utili per alcuni sintomi, in particolare i problemi cutanei e alcuni marcatori infiammatori, potrebbero non spegnere completamente tutti gli aspetti dell’infiammazione della AGS. Un caso clinico ha descritto un bambino con AGS tipo 7 (causato da mutazioni nel gene IFIH1) che ha continuato ad avere marcatori infiammatori elevati nonostante il trattamento con ruxolitinib. Quando i medici hanno aggiunto il tocilizumab—un farmaco diverso che blocca l’interleuchina-6, un’altra molecola infiammatoria—l’infiammazione è finalmente stata controllata. Questo suggerisce che il processo infiammatorio nella AGS può coinvolgere molteplici vie, non solo la segnalazione dell’interferone, e che gli approcci combinati potrebbero funzionare meglio dei singoli farmaci.^[13]

Un altro approccio sperimentale coinvolge gli inibitori della trascrittasi inversa (RTI), farmaci comunemente usati per trattare l’infezione da HIV. La logica alla base di questa strategia deriva dall’”ipotesi dei retroelementi”, che suggerisce che in alcune forme di AGS, il DNA accumulato nelle cellule può provenire da retroelementi—pezzi di materiale genetico che normalmente rimangono silenziosi ma possono diventare attivi. Gli inibitori della trascrittasi inversa impediscono a questi retroelementi di fare copie di se stessi. Uno studio pilota open-label ha testato una combinazione di tre RTI (abacavir, zidovudina e lamivudina) in bambini con AGS causata da mutazioni nei geni TREX1, RNASEH2A, RNASEH2B o SAMHD1. Sfortunatamente, questo studio non ha mostrato alcun beneficio clinico evidente, suggerendo che l’ipotesi dei retroelementi non spiega completamente la patologia della AGS o che questi farmaci particolari non potevano raggiungere efficacemente le aree problematiche nel cervello.^[8]

Un nuovo approccio innovativo proviene dai ricercatori dell’Università di Sydney che hanno sviluppato una terapia mirata all’RNA utilizzando oligonucleotidi antisenso. Questi sono pezzi di materiale genetico appositamente progettati che si legano all’RNA messaggero per il recettore dell’interferone alfa, impedendo efficacemente alle cellule di produrre questa proteina recettoriale. Senza recettori, le cellule non possono rispondere all’interferone, anche se rimane in circolazione. Nei modelli murini di AGS, questa terapia ha mostrato risultati notevoli—ha ridotto la neuroinfiammazione, diminuito il danno neuronale e ripristinato l’integrità della barriera emato-encefalica (la barriera protettiva che normalmente tiene le sostanze nocive fuori dal tessuto cerebrale). Questa ricerca, condotta in collaborazione con Ionis Pharmaceuticals e Biogen, rappresenta un progresso significativo perché dimostra che la terapia mirata può arrestare la progressione della malattia e potenzialmente invertire alcuni danni. I risultati sono stati pubblicati su The Journal of Clinical Investigation e offrono speranza per futuri studi sull’uomo.^[11]

Le fasi degli studi clinici seguono una progressione standard. Gli studi di Fase I si concentrano principalmente sulla sicurezza—i ricercatori somministrano il farmaco a un piccolo numero di partecipanti per vedere quale dose può essere tollerata e quali effetti collaterali si verificano. Gli studi di Fase II coinvolgono più partecipanti e iniziano a valutare se il farmaco funziona effettivamente (efficacia) continuando a monitorare la sicurezza. Gli studi di Fase III sono studi più ampi che confrontano il nuovo trattamento con le cure standard attuali o con un placebo per dimostrare definitivamente il beneficio. Molte terapie per la AGS sono attualmente in fase I o II, il che significa che i ricercatori stanno ancora imparando sulla sicurezza e sul dosaggio ottimale.^[9]

Gli studi clinici per la AGS e le interferonopatie correlate sono stati condotti o sono pianificati presso importanti centri medici, in particolare negli Stati Uniti, in Europa e in altre regioni sviluppate. Il Children’s Hospital di Filadelfia, il Children’s National Medical Center di Washington DC e i centri nel Regno Unito sono stati leader nella ricerca e nel trattamento della AGS. La collaborazione internazionale attraverso reti consente ai ricercatori di raccogliere dati da più centri, il che è essenziale per malattie rare in cui i singoli ospedali possono vedere solo una manciata di pazienti.^[15]

L’idoneità per gli studi clinici richiede tipicamente la conferma della AGS attraverso test genetici che mostrano mutazioni in uno dei geni noti della AGS. Alcuni studi possono essere specifici per alcuni sottotipi genetici—ad esempio, uno studio potrebbe arruolare solo bambini con mutazioni TREX1 o solo quelli con mutazioni IFIH1, poiché diverse mutazioni possono rispondere diversamente ai trattamenti. Le restrizioni di età sono comuni, poiché alcuni studi si concentrano su bambini molto piccoli che sono nelle fasi iniziali della loro malattia, mentre altri possono includere bambini più grandi o persino adulti con forme a esordio tardivo. Anche la gravità della malattia è importante—alcuni studi cercano partecipanti con infiammazione attiva che potrebbero mostrare risposte più chiare, mentre altri possono includere bambini in qualsiasi fase della malattia.^[9]

Il meccanismo d’azione delle terapie emergenti varia. Gli inibitori JAK funzionano all’interno delle cellule per bloccare le vie di segnalazione dell’interferone. Gli oligonucleotidi antisenso impediscono alle cellule di produrre recettori dell’interferone mirando all’RNA messaggero prima che possa essere tradotto in proteine. Altre strategie in fase di studio includono anticorpi che si legano direttamente alle proteine dell’interferone nel flusso sanguigno, neutralizzandole prima che raggiungano le cellule. Alcuni ricercatori stanno esplorando se farmaci esistenti usati per altre condizioni autoimmuni, come quelli che mirano ad altre citochine infiammatorie, potrebbero avere un ruolo nel trattamento della AGS.^[12]

I risultati preliminari di piccoli studi e rapporti di casi hanno mostrato segni incoraggianti. Alcuni bambini trattati con inibitori JAK hanno avuto un miglioramento visibile delle eruzioni cutanee entro settimane o mesi, esami del sangue che mostravano riduzione dei marcatori infiammatori e rapporti delle famiglie di miglioramento della vigilanza o dell’impegno sociale. Tuttavia, queste osservazioni provengono da studi non controllati senza gruppi di confronto, rendendo difficile sapere quanto miglioramento proviene dal farmaco rispetto alla variabilità naturale della malattia. Il profilo di sicurezza degli inibitori JAK nei bambini con AGS è stato generalmente accettabile, sebbene le preoccupazioni includano un potenziale aumento del rischio di infezioni (poiché questi farmaci sopprimono la funzione immunitaria) ed effetti a lungo termine sconosciuti sulla crescita e lo sviluppo.^[9]

Metodi di trattamento più comuni

• Farmaci anticonvulsivanti
  • Farmaci che riducono l’attività elettrica anomala nel cervello per controllare le convulsioni, che colpiscono molti bambini con AGS
  • Richiedono monitoraggio regolare e aggiustamenti della dose man mano che i bambini crescono
  • Possono causare effetti collaterali come sonnolenza o cambiamenti della funzionalità epatica
• Fisioterapia e terapia occupazionale
  • Sessioni regolari per mantenere la flessibilità, prevenire contratture articolari e supportare lo sviluppo motorio
  • La terapia occupazionale aiuta con le attività quotidiane e le esigenze di attrezzature adattive
  • La terapia permanente è tipicamente necessaria come parte delle cure complete
• Farmaci rilassanti muscolari
  • Farmaci come il baclofene o il diazepam che riducono la rigidità muscolare e la spasticità
  • Iniezioni di tossina botulinica in muscoli specifici per il sollievo mirato della spasticità
  • Aiutano a migliorare il posizionamento, il comfort e la capacità di partecipare alla terapia
• Supporto nutrizionale e alimentazione tramite gastrostomia
  • Posizionamento chirurgico di tubi di alimentazione quando l’alimentazione orale non è sicura o sufficiente
  • Garantisce un’adeguata nutrizione e previene la polmonite da aspirazione
  • Richiede formazione familiare sulla cura del tubo e sulle tecniche di alimentazione
• Cure respiratorie
  • Fisioterapia toracica per liberare le vie aeree e prevenire infezioni polmonari
  • Ossigeno supplementare o ventilazione meccanica per casi gravi
  • Monitoraggio regolare da parte di specialisti di pneumologia
• Inibitori JAK (sperimentali)
  • Ruxolitinib e farmaci simili che bloccano le vie di segnalazione dell’interferone
  • Utilizzati in studi clinici o off-label sulla base di rapporti di casi che mostrano benefici
  • Possono migliorare le eruzioni cutanee, i marcatori infiammatori e alcuni sintomi
  • La sicurezza e gli effetti a lungo termine nei bambini sono ancora in fase di studio
• Altri approcci immunomodulatori (sperimentali)
  • Tocilizumab e altri farmaci che mirano a diverse vie infiammatorie
  • Oligonucleotidi antisenso che mirano alla produzione di recettori dell’interferone
  • Inibitori della trascrittasi inversa testati con successo limitato
  • Attualmente disponibili principalmente attraverso studi di ricerca
• Gestione sintomatica di supporto
  • Farmaci per dolore, irritabilità e disturbi del sonno
  • Trattamento dei problemi visivi incluso il glaucoma
  • Protezione dall’esposizione al freddo per gestire i geloni
  • Monitoraggio regolare per complicanze che colpiscono più sistemi di organi