La sindrome da tortuosità delle arterie è una rara malattia genetica che causa torsioni e curve anomale dei vasi sanguigni, creando serie difficoltà per le persone colpite e le loro famiglie.

Che cos’è la sindrome da tortuosità delle arterie?

La sindrome da tortuosità delle arterie è un disturbo che colpisce il tessuto connettivo, il materiale presente nel nostro corpo che fornisce resistenza e flessibilità a strutture come i vasi sanguigni, la pelle, le articolazioni e l’apparato digerente. Il nome di questa condizione deriva dalla sua caratteristica più distintiva: la torsione e il ripiegamento anomali delle arterie, ovvero i vasi sanguigni che trasportano il sangue dal cuore al resto del corpo. Questa torsione, chiamata tortuosità, si verifica perché le arterie diventano anormalmente lunghe, ma poiché i loro punti di ancoraggio rimangono fissi, la lunghezza in eccesso le fa curvare e piegare in modi anomali.^[1]

La condizione va oltre i semplici vasi sanguigni contorti. Le persone con sindrome da tortuosità delle arterie possono anche sperimentare un restringimento delle arterie, chiamato stenosi, che limita il flusso sanguigno. Possono sviluppare rigonfiamenti anomali delle pareti dei vasi sanguigni, noti come aneurismi, e piccoli gruppi di vasi sanguigni ingrossati appena sotto la pelle, chiamati teleangectasie. Tutti questi problemi vascolari nascono dallo stesso problema di fondo: un tessuto connettivo difettoso che non riesce a sostenere correttamente la struttura e la funzione delle arterie.^[2]

Oltre al sistema cardiovascolare, la sindrome da tortuosità delle arterie colpisce altre parti del corpo dove il tessuto connettivo svolge un ruolo importante. Le persone con questa condizione hanno spesso tratti del viso distintivi, tra cui un viso lungo e stretto, guance cadenti, aperture oculari ristrette, un naso a becco con cartilagine morbida, un palato arcuato alto, una mandibola piccola e orecchie grandi. La loro pelle tende ad essere insolitamente morbida ed elastica, e le loro articolazioni possono essere estremamente flessibili o presentare contratture che limitano il movimento.^[1]

Quanto è comune la sindrome da tortuosità delle arterie?

La sindrome da tortuosità delle arterie è estremamente rara. Circa 100 casi sono stati documentati nella letteratura medica mondiale, sebbene il numero esatto di persone che convivono con questa condizione rimanga sconosciuto. Il disturbo colpisce maschi e femmine in ugual misura, con un rapporto di uno a uno. Poiché è così poco comune, molti operatori sanitari potrebbero non incontrare mai un paziente con questa sindrome durante l’intera carriera, il che può rendere la diagnosi e la gestione difficili per le famiglie colpite.^[1][4]

La rarità della sindrome da tortuosità delle arterie significa che le informazioni sulla condizione si sono accumulate lentamente. Ogni nuovo caso aggiunge preziose conoscenze alla comprensione della comunità medica su come il disturbo si sviluppa, progredisce e risponde al trattamento. Gruppi di sostegno per i pazienti sono emersi per mettere in contatto le famiglie, condividere esperienze e sostenere gli sforzi di ricerca volti a migliorare i risultati per coloro che vivono con questa rara condizione.^[5]

Quali sono le cause della sindrome da tortuosità delle arterie?

La sindrome da tortuosità delle arterie è causata da mutazioni in un gene chiamato SLC2A10, che si trova sul cromosoma 20. Questo gene contiene le istruzioni per produrre una proteina nota come GLUT10. Almeno 23 diverse mutazioni nel gene SLC2A10 sono state identificate nelle persone con questa condizione. Queste alterazioni genetiche riducono o eliminano completamente la funzione della proteina GLUT10, innescando una cascata di problemi in tutto il corpo.^[1][3]

La proteina GLUT10 sembra svolgere un ruolo importante nella regolazione di un processo cellulare chiamato via di segnalazione del fattore di crescita trasformante-beta, o via TGF-β in breve. Questa via è coinvolta nel modo in cui le cellule crescono e si dividono, nel modo in cui maturano per svolgere funzioni specializzate e nel modo in cui costruiscono e mantengono la matrice extracellulare, che è una rete intricata di proteine e altre molecole che si forma tra le cellule e dà struttura ai tessuti connettivi. La via TGF-β è particolarmente importante per lo sviluppo delle ossa e dei vasi sanguigni.^[1]

Quando la proteina GLUT10 è assente o non funziona correttamente a causa delle mutazioni genetiche, la via di segnalazione TGF-β diventa iperattiva. Questa segnalazione eccessiva fa sì che le arterie crescano troppo, portando alle caratteristiche torsioni e curve osservate nella sindrome. La via iperattiva interferisce anche con la corretta formazione delle fibre elastiche nelle pareti arteriose, che normalmente forniscono flessibilità e resistenza. Senza fibre elastiche correttamente formate, le arterie non possono mantenere la loro normale struttura e funzione.^[4]

Alcune ricerche suggeriscono che GLUT10 funzioni come trasportatore dell’acido deidroascorbico, una forma di vitamina C, nel reticolo endoplasmatico all’interno delle cellule. Quando questo trasporto è interrotto, può compromettere la formazione e il reticolamento di importanti proteine strutturali come il collagene e l’elastina, influenzare la produzione di energia cellulare nei mitocondri e alterare la regolazione genica nel nucleo cellulare. Tutte queste interruzioni contribuiscono ai problemi diffusi con il tessuto connettivo osservati in tutto il corpo nelle persone con sindrome da tortuosità delle arterie.^[4]

Come si trasmette la sindrome da tortuosità delle arterie?

La sindrome da tortuosità delle arterie segue un modello di ereditarietà autosomica recessiva. Ciò significa che una persona deve ereditare due copie del gene SLC2A10 mutato, una da ciascun genitore, per sviluppare la condizione. Le persone che portano solo una copia mutata sono chiamate portatrici e tipicamente non mostrano alcun sintomo del disturbo.^[3][7]

Quando entrambi i genitori sono portatori di una mutazione nel gene SLC2A10, ogni gravidanza presenta rischi specifici. C’è una probabilità del 25 percento che il bambino erediti due copie mutate e abbia la sindrome da tortuosità delle arterie, una probabilità del 50 percento che il bambino sia un portatore come i genitori, e una probabilità del 25 percento che il bambino erediti due copie normali del gene. I genitori che hanno avuto un bambino con la condizione hanno gli stessi rischi con ogni gravidanza successiva.^[2]

Poiché la sindrome da tortuosità delle arterie è così rara, molti genitori non sanno di essere portatori fino a quando non hanno un bambino colpito. La consulenza genetica può aiutare le famiglie a comprendere il modello di ereditarietà, valutare i rischi per gravidanze future ed esplorare le opzioni per i test prenatali o la diagnosi genetica preimpianto, se desiderato.

Quali sono i sintomi della sindrome da tortuosità delle arterie?

I sintomi della sindrome da tortuosità delle arterie tipicamente iniziano nell’infanzia o nella prima infanzia, sebbene la gravità possa variare notevolmente tra gli individui. Il sistema cardiovascolare sopporta il peso maggiore, rendendo i problemi cardiaci e vascolari la principale fonte di malattia e potenziali complicazioni. Le arterie contorte e allungate interrompono il normale flusso sanguigno, creando una maggiore pressione e stress sul cuore e sui vasi sanguigni.^[4]

I sintomi cardiovascolari possono includere segni di ipertensione ventricolare destra, che si sviluppa quando il lato destro del cuore deve lavorare di più per pompare il sangue attraverso le arterie polmonari ristrette o contorte. I bambini possono sperimentare sintomi respiratori acuti, poiché il flusso sanguigno compromesso ai polmoni influisce sulla distribuzione dell’ossigeno. Il cuore stesso può ingrossarsi, una condizione chiamata ipertrofia ventricolare, e nei casi gravi può svilupparsi insufficienza cardiaca. L’ipertensione è comune, costringendo il cuore a lavorare ancora più duramente contro la resistenza creata dalle arterie ristrette o contorte.^[4][7]

Le persone con sindrome da tortuosità delle arterie affrontano un rischio aumentato di formazione di aneurismi in tutto il sistema arterioso, inclusa l’aorta, che è l’arteria più grande del corpo. Queste aree deboli e rigonfie nelle pareti dei vasi sanguigni possono rompersi senza preavviso, creando un’emergenza medica. La dissezione, o lacerazione degli strati all’interno della parete arteriosa, rappresenta un altro grave rischio. Queste complicazioni possono verificarsi a qualsiasi età e richiedono un intervento medico immediato.^[2]

Eventi ischemici, in cui il flusso sanguigno viene bloccato verso determinate aree, possono colpire più organi. Gli ictus possono verificarsi quando il flusso sanguigno al cervello viene interrotto, sebbene questi siano tipicamente non emorragici, il che significa che non comportano sanguinamento. Gli organi addominali possono subire infarti quando il loro apporto di sangue è compromesso, portando potenzialmente a danni o insufficienza d’organo.^[2]

Oltre al sistema cardiovascolare, gli individui colpiti sperimentano una serie di altri sintomi. La pelle è tipicamente morbida, pastosa e insolitamente elastica, riflettendo i problemi sottostanti del tessuto connettivo. Le articolazioni possono essere ipermobili, il che significa che si piegano e si flettono ben oltre il normale range di movimento, oppure possono presentare contratture che limitano il movimento. Alcune persone sviluppano dita delle mani e dei piedi lunghe e snelle, una caratteristica chiamata aracnodattilia.^[1][2]

Le anomalie scheletriche sono comuni e includono la curvatura della colonna vertebrale, o scoliosi. Il torace può essere infossato verso l’interno, chiamato pectus excavatum, o spinto verso l’esterno, chiamato pectus carinatum. Le ernie, in cui gli organi spingono attraverso punti deboli nei muscoli, si verificano frequentemente. Queste possono includere ernie inguinali nell’inguine, ernie diaframmatiche nel diaframma o ernie iatali vicino allo stomaco. Gli intestini possono essere allungati e possono formarsi tasche chiamate diverticoli nelle pareti intestinali.^[2][7]

Gli occhi possono essere colpiti dal cheratocono, una condizione in cui la cornea diventa conica e anormalmente sottile, influenzando potenzialmente la vista. Le persone con sindrome da tortuosità delle arterie hanno spesso un aspetto facciale caratteristico che include le caratteristiche già menzionate e possono apparire più vecchie della loro età reale.^[1]

Come viene diagnosticata la sindrome da tortuosità delle arterie?

La diagnosi della sindrome da tortuosità delle arterie richiede sia l’osservazione clinica che test specializzati. La diagnosi viene stabilita quando una persona mostra una tortuosità arteriosa generalizzata e ha un test genetico molecolare che identifica due mutazioni patogene nel gene SLC2A10, sia due copie della stessa mutazione che due mutazioni diverse.^[2][3]

Il processo diagnostico inizia tipicamente con un esame fisico in cui i medici cercano caratteristiche distintive come l’aspetto facciale caratteristico, le anomalie della pelle, i problemi articolari e i cambiamenti scheletrici. Tuttavia, poiché molte di queste caratteristiche possono verificarsi in altri disturbi del tessuto connettivo, gli studi di imaging sono essenziali per confermare la presenza di anomalie arteriose.^[3]

L’ecocardiografia, che utilizza onde sonore per creare immagini in movimento del cuore, è spesso uno dei primi test eseguiti. Questo test può rivelare problemi con la funzione cardiaca, anomalie valvolari e segni di aumento della pressione nelle camere cardiache. Può anche mostrare la tortuosità dei vasi sanguigni vicino al cuore.^[2]

È necessario un imaging più completo per visualizzare l’estensione della tortuosità arteriosa in tutto il corpo. L’angiografia a risonanza magnetica, o angio-RM, utilizza campi magnetici e onde radio per creare immagini dettagliate dei vasi sanguigni. L’angiografia con tomografia computerizzata, o angio-TC, utilizza raggi X ed elaborazione computerizzata per generare ricostruzioni tridimensionali del sistema arterioso. Questi studi di imaging possono mostrare le caratteristiche torsioni e curve delle arterie, identificare aree di restringimento o stenosi e rilevare aneurismi.^[3][4]

In alcuni casi, i medici possono esaminare campioni di tessuto al microscopio. Gli studi istologici delle pareti arteriose mostrano tipicamente l’interruzione delle fibre elastiche nello strato intermedio dell’arteria, chiamato tunica media. La membrana elastica interna può essere frammentata e l’organizzazione normale della parete arteriosa è disturbata. Questi risultati microscopici supportano la diagnosi clinica e genetica.^[4]

Il test genetico conferma la diagnosi identificando le mutazioni nel gene SLC2A10. Questo test consente anche una consulenza genetica accurata, aiutando le famiglie a comprendere il modello di ereditarietà e valutare i rischi per i futuri figli. Finora, circa 35 diverse varianti patogene nel gene SLC2A10 sono state segnalate in circa 80 famiglie in tutto il mondo.^[4]

La sindrome da tortuosità delle arterie può essere prevenuta?

Poiché la sindrome da tortuosità delle arterie è un disturbo genetico causato da mutazioni ereditarie, attualmente non esiste un modo per impedire che si verifichi quando un bambino eredita due copie mutate del gene SLC2A10. Tuttavia, le famiglie con una storia nota della condizione o che hanno avuto un bambino colpito possono richiedere consulenza genetica e test per comprendere i loro rischi ed esplorare le opzioni riproduttive.^[2]

Per gli individui già diagnosticati con sindrome da tortuosità delle arterie, gli sforzi di prevenzione si concentrano sulla riduzione del rischio di gravi complicazioni cardiovascolari. Sebbene il problema genetico sottostante non possa essere risolto, una gestione attenta può aiutare a ridurre al minimo lo stress sul sistema arterioso e potenzialmente prevenire o ritardare eventi potenzialmente fatali.^[2]

Alcuni medici prescrivono farmaci che possono aiutare a ridurre lo stress meccanico sulle pareti arteriose. Questi includono beta-bloccanti, che rallentano la frequenza cardiaca e riducono la forza di ogni battito cardiaco, e farmaci che influenzano la regolazione della pressione sanguigna, come gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina o gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II come losartan. Tuttavia, l’efficacia di questi trattamenti specificamente per la sindrome da tortuosità delle arterie non è stata stabilita attraverso studi clinici. È necessaria cautela quando si utilizzano farmaci per abbassare la pressione sanguigna se è presente stenosi arteriosa, specialmente nelle arterie renali, poiché ridurre troppo la pressione sanguigna potrebbe potenzialmente causare problemi renali.^[2][10]

Il monitoraggio cardiovascolare regolare è essenziale per il rilevamento precoce dei problemi. I protocolli di sorveglianza includono tipicamente ecocardiogrammi frequenti durante la prima infanzia, spesso ogni tre mesi fino all’età di cinque anni, seguiti da scansioni annuali di angio-RM o angio-TC con ricostruzione tridimensionale dalla testa al bacino. La pressione sanguigna deve essere controllata ad ogni visita medica. Questo monitoraggio intensivo consente ai medici di identificare aneurismi, aree di stenosi significativa o altri problemi prima che causino sintomi o portino a emergenze.^[2][8]

Le modifiche dello stile di vita possono anche svolgere un ruolo nella prevenzione. Le persone con sindrome da tortuosità delle arterie dovrebbero mantenere un’attività aerobica moderata, come il nuoto, come appropriato per la loro situazione individuale. Tuttavia, le attività che creano cambiamenti di pressione estremi o stress da impatto elevato dovrebbero essere discusse con i fornitori di assistenza sanitaria. Una cura adeguata delle ferite è importante, poiché le persone con la sindrome possono avere una guarigione ritardata dopo lesioni o interventi chirurgici.^[10]

Come influisce la sindrome da tortuosità delle arterie sul corpo?

Comprendere cosa accade nel corpo a livello cellulare e tissutale aiuta a spiegare perché la sindrome da tortuosità delle arterie causa problemi così diffusi. Il disturbo interrompe fondamentalmente la struttura e la funzione del tessuto connettivo, che funge da impalcatura e sistema di supporto per molti organi e strutture.^[1]

Nelle arterie normali, le pareti contengono strati organizzati di diversi tipi di cellule e proteine. Lo strato intermedio, o tunica media, è particolarmente ricco di fibre elastiche che consentono alle arterie di allungarsi quando il cuore pompa il sangue e di ritrarsi tra un battito e l’altro. Questa elasticità aiuta a mantenere un flusso sanguigno costante e protegge gli organi da improvvisi cambiamenti di pressione. Nella sindrome da tortuosità delle arterie, la formazione e l’organizzazione di queste fibre elastiche è gravemente interrotta. L’esame microscopico mostra che le fibre elastiche nella tunica media sono disorganizzate e frammentate. La membrana elastica interna, un’altra importante componente strutturale, si frammenta. Senza un adeguato supporto elastico, le pareti arteriose non possono mantenere la loro normale struttura.^[4]

L’attività eccessiva della via di segnalazione TGF-β causata dalla carenza di GLUT10 porta a segnali di crescita anormali nelle pareti arteriose. Invece di mantenere la loro lunghezza e diametro adeguati, le arterie continuano ad allungarsi. Poiché i punti in cui le arterie si collegano al cuore e si ramificano verso diversi organi rimangono fissi in posizione, la lunghezza in eccesso non ha altro posto dove andare se non torcersi e girarsi. Questo crea la caratteristica tortuosità che dà il nome alla sindrome. Man mano che la tortuosità arteriosa diventa più pronunciata con l’età, può peggiorare i problemi di flusso sanguigno e aumentare lo stress sul cuore.^[3]

La combinazione di pareti arteriose indebolite e modelli di flusso sanguigno anomali crea molteplici problemi. Aree di stenosi, o restringimento, possono svilupparsi dove le arterie si piegano bruscamente o dove la struttura della parete è particolarmente compromessa. Questi segmenti ristretti limitano il flusso sanguigno, costringendo il cuore a pompare più forte per fornire ossigeno e nutrienti adeguati ai tessuti. Nel tempo, questo aumento del carico di lavoro può causare l’ispessimento del muscolo cardiaco, una condizione chiamata ipertrofia, e alla fine può portare a insufficienza cardiaca se lo stress continua senza controllo.^[7]

Le pareti arteriose indebolite sono soggette allo sviluppo di aneurismi, in cui la parete si gonfia verso l’esterno sotto pressione. Queste aree sono strutturalmente vulnerabili e comportano un rischio di rottura, che causerebbe una grave emorragia interna. La dissezione arteriosa, in cui gli strati della parete arteriosa si lacerano, rappresenta un’altra complicazione potenzialmente fatale. Il flusso sanguigno alterato attraverso le arterie tortuose aumenta anche il rischio di formazione di coaguli di sangue, che possono viaggiare verso altre parti del corpo e causare blocchi.^[7]

Oltre ai vasi sanguigni, i problemi del tessuto connettivo influenzano molti altri sistemi. Le stesse proteine strutturali che sono difettose nelle pareti arteriose sono importanti anche nella pelle, causando un’eccessiva elasticità e fragilità. Legamenti e tendini che normalmente stabilizzano le articolazioni contengono proteine simili, spiegando perché le articolazioni possono essere ipermobili o sviluppare contratture. Le strutture di supporto della colonna vertebrale sono colpite, portando alla scoliosi. Anche le pareti intestinali, che contengono strati di tessuto connettivo, possono sviluppare anomalie come diverticoli o diventare allungate.^[1]

Gli occhi sono colpiti perché la cornea dipende dal collagene correttamente organizzato per la sua struttura e chiarezza. Nel cheratocono, la cornea diventa progressivamente più sottile e si gonfia in avanti formando una forma conica, distorcendo la visione. Questo accade perché le proteine strutturali nella cornea non sono correttamente formate o mantenute.^[1]

La ricerca continua a scoprire i modi complessi in cui la carenza di GLUT10 influisce sulla funzione cellulare. Come trasportatore di acido deidroascorbico nel reticolo endoplasmatico, GLUT10 può influenzare il modo in cui la vitamina C viene utilizzata all’interno delle cellule per vari processi biochimici. La vitamina C svolge ruoli importanti nella sintesi del collagene, fungendo da cofattore per gli enzimi che modificano le molecole di collagene e consentono loro di formare reticolazioni adeguate. Senza un’adeguata vitamina C nei compartimenti cellulari giusti, la formazione di collagene ed elastina può essere compromessa. La carenza di GLUT10 può anche influenzare il metabolismo energetico cellulare e la regolazione genica attraverso effetti sui mitocondri e sul nucleo cellulare. Tutte queste interruzioni a livello cellulare e molecolare si combinano per produrre il complesso quadro clinico della sindrome da tortuosità delle arterie.^[4]