Introduzione: Chi dovrebbe considerare i test diagnostici

Se hai familiari che hanno sviluppato un cancro colorettale prima dei 50 anni, o se diversi parenti in più generazioni hanno avuto tumori del colon, dell’utero, dello stomaco o delle ovaie, potresti beneficiare di test diagnostici per la sindrome da cancro colorettale non poliposico ereditario. Questa condizione è presente nelle famiglie e aumenta drammaticamente il rischio di sviluppare determinati tumori nel corso della vita di una persona.^[1]

Chiunque sviluppi personalmente un cancro colorettale, specialmente prima di raggiungere i 50 anni, dovrebbe discutere con il proprio medico se i test per questa sindrome potrebbero essere appropriati. Le donne a cui è stato diagnosticato un cancro dell’endometrio, in particolare in età più giovane, dovrebbero anche considerare una valutazione. La sindrome colpisce uomini e donne in ugual misura, anche se le donne affrontano rischi aggiuntivi a causa dei tumori dell’apparato riproduttivo.^[2]

Se qualcuno nella tua famiglia più stretta è già stato diagnosticato con la sindrome di Lynch—la condizione genetica alla base del cancro colorettale non poliposico ereditario—dovresti parlare con il tuo medico per sottoporti tu stesso ai test. I figli di qualcuno con la sindrome di Lynch hanno una probabilità del 50 percento di ereditare il gene alterato, rendendo importante l’identificazione precoce per un adeguato monitoraggio e strategie di prevenzione.^[6]

L’identificazione precoce di questa sindrome è importante perché le persone che portano le mutazioni genetiche hanno un rischio di cancro nel corso della vita molto più elevato rispetto alla popolazione generale. Alcune stime suggeriscono che fino all’80 percento delle persone con sindrome di Lynch svilupperà un cancro colorettale durante la propria vita, e le donne affrontano fino a un 60 percento di rischio di cancro dell’endometrio. Conoscere il proprio stato permette a te e al tuo team sanitario di creare un piano personalizzato di screening e prevenzione.^[2]

Comprendere la malattia e la sua base genetica

Il cancro colorettale non poliposico ereditario si sviluppa quando erediti mutazioni in geni che normalmente aiutano a riparare gli errori durante la replicazione del DNA—il processo attraverso il quale le cellule copiano il loro materiale genetico prima di dividersi. Questi geni, conosciuti come geni di riparazione del mismatch, includono MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 ed EPCAM. Quando questi geni funzionano correttamente, correggono gli errori che si verificano naturalmente quando il DNA viene copiato. Ma quando le mutazioni li disabilitano, gli errori si accumulano nel tempo e le cellule hanno maggiori probabilità di diventare cancerose.^[1]

A differenza di alcune sindromi tumorali ereditarie che causano la crescita di centinaia o migliaia di polipi in tutto il colon, il cancro colorettale non poliposico ereditario tipicamente causa pochi o nessun polipo in più rispetto a quanto sperimenta la popolazione generale. Tuttavia, i polipi che si formano hanno maggiori probabilità di svilupparsi in cancro, e lo fanno in età più giovane. Questo spiega perché la condizione è chiamata “non poliposica”—è un modo per distinguerla da altre sindromi tumorali ereditarie del colon che causano numerosi polipi.^[15]

La sindrome è ereditata in quello che i genetisti chiamano un modello autosomico dominante. Questo significa che ereditare solo una copia di un gene mutato—da tua madre o da tuo padre—è sufficiente per aumentare sostanzialmente il rischio di cancro. Se uno dei tuoi genitori ha la mutazione, hai una probabilità del 50 percento di ereditarla. Se la erediti, hai anche una probabilità del 50 percento di trasmetterla a ciascuno dei tuoi figli.^[4]

Il gene specifico che è mutato può influenzare il tuo profilo di rischio di cancro. Per esempio, le persone con mutazioni nei geni MLH1 o MSH2 tendono ad affrontare rischi di cancro più elevati ed età di insorgenza più precoci rispetto a quelle con mutazioni in MSH6 o PMS2. Comprendere quale gene è interessato può aiutare il tuo team sanitario a personalizzare le tue strategie di sorveglianza e prevenzione in modo più preciso.^[9]

Metodi diagnostici classici per identificare la sindrome

Esame fisico e anamnesi medica

Quando visiti il tuo medico con preoccupazioni riguardo al rischio di cancro ereditario, inizierà con una discussione approfondita della tua storia medica. Il tuo medico ti farà domande dettagliate su eventuali tumori che hai avuto personalmente, la tua età al momento della diagnosi e la localizzazione e il tipo di cancro. Vorranno anche conoscere la storia medica della tua famiglia, inclusi quali parenti hanno avuto il cancro, che tipi di cancro hanno sviluppato e quanti anni avevano al momento della diagnosi.^[1]

Il tuo medico presterà particolare attenzione ai modelli che suggeriscono il cancro colorettale non poliposico ereditario, come più membri della famiglia con cancro colorettale o dell’endometrio in almeno due generazioni, con almeno una persona diagnosticata prima dei 50 anni. Questi modelli aiutano a distinguere le sindromi tumorali ereditarie dai tumori che si verificano per caso. Se ti è già stato diagnosticato un cancro colorettale, il tuo medico eseguirà un esame fisico e potrebbe condurre una colonscopia—una procedura in cui un tubo flessibile con una telecamera esamina l’interno del colon e del retto.^[1]

Criteri di Amsterdam per la diagnosi clinica

I medici utilizzano linee guida specifiche chiamate criteri di Amsterdam per identificare le famiglie che potrebbero avere il cancro colorettale non poliposico ereditario. Questi criteri sono stati sviluppati per standardizzare chi dovrebbe essere considerato per ulteriori test. Secondo queste linee guida, una famiglia soddisfa i criteri quando ha almeno tre parenti con tumori associati alla sindrome, che interessano almeno due generazioni successive, con almeno un cancro diagnosticato prima dei 50 anni. Inoltre, uno degli individui affetti deve essere un parente di primo grado—cioè un genitore, fratello o figlio—degli altri due.^[2]

Tuttavia, questi criteri sono stati sviluppati prima che i test genetici diventassero ampiamente disponibili, e molte famiglie con la sindrome non soddisfano tutti questi requisiti rigorosi. Ecco perché i medici ora utilizzano approcci di screening più flessibili per identificare le persone che potrebbero beneficiare dei test.^[7]

Test del tessuto tumorale

Se ti è stato diagnosticato un cancro colorettale o dell’endometrio, uno dei primi passi diagnostici comporta il test del tessuto tumorale stesso. Questo test cerca segni che il cancro potrebbe essere correlato alla sindrome da cancro colorettale non poliposico ereditario. Due test principali vengono eseguiti sui campioni tumorali.^[7]

Il primo è chiamato immunoistochimica, o IHC. Questa tecnica di laboratorio utilizza colorazioni speciali per verificare se le proteine di riparazione del mismatch sono presenti nelle cellule tumorali. Quando queste proteine sono assenti o ridotte, suggerisce che i geni responsabili della loro produzione non stanno funzionando correttamente. Questo è descritto come “deficienza di riparazione del mismatch” o “perdita di espressione delle proteine di riparazione del mismatch”. Trovare questo modello non prova definitivamente che hai la sindrome di Lynch, ma è un indizio importante che merita ulteriori indagini.^[7]

Il secondo test esamina l’instabilità dei microsatelliti, spesso abbreviata come MSI. I microsatelliti sono brevi sequenze ripetitive di DNA sparse in tutto il materiale genetico. Quando i geni di riparazione del mismatch non funzionano, gli errori si accumulano particolarmente in queste regioni ripetitive, causandone l’instabilità. Un test di laboratorio chiamato reazione a catena della polimerasi, o PCR, può rilevare questa instabilità. I tumori sono classificati come aventi alta instabilità dei microsatelliti (MSI-H) quando molte di queste sequenze mostrano errori, il che suggerisce fortemente problemi di riparazione del mismatch.^[7]

Sia l’IHC che il test MSI sono sensibili e di solito producono risultati che concordano tra loro. Molte organizzazioni mediche ora raccomandano che tutti i pazienti diagnosticati con cancro colorettale o dell’endometrio si sottopongano a questi test tumorali, indipendentemente dall’età o dalla storia familiare, come approccio di screening universale per identificare coloro che necessitano di consulenza genetica e test.^[7]

Test genetici per mutazioni ereditate

Il modo definitivo per diagnosticare la sindrome da cancro colorettale non poliposico ereditario è attraverso i test genetici germinali. Questo tipo di test esamina il DNA delle tue cellule normali—non delle cellule tumorali—per determinare se sei nato con mutazioni nei geni di riparazione del mismatch. Il test viene tipicamente eseguito utilizzando un campione di sangue, anche se a volte può essere utilizzato un campione di saliva.^[1]

Prima di sottoporsi ai test genetici, la maggior parte delle persone incontra un consulente genetico—un professionista sanitario appositamente formato per aiutare le persone a comprendere i loro rischi di cancro, i benefici e i limiti dei test genetici e cosa potrebbero significare i risultati per loro stessi e i membri della loro famiglia. Il consulente esaminerà in dettaglio la tua storia medica personale e familiare, spiegherà come viene ereditata la sindrome e discuterà quali azioni potrebbero essere raccomandate in base ai tuoi risultati dei test.^[3]

Il test genetico cerca mutazioni nei cinque geni più comunemente associati alla sindrome di Lynch: MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 ed EPCAM. I test sono diventati sempre più sofisticati e ora possono identificare non solo grandi mutazioni evidenti ma anche piccoli cambiamenti che potrebbero influenzare il funzionamento dei geni. Il laboratorio emetterà un referto che indica se è stata trovata una mutazione e, in tal caso, quale gene è interessato.^[6]

I risultati dei test rientrano in tre categorie principali. Un risultato “positivo” o “patogeno” significa che è stata identificata una mutazione che causa la malattia, confermando che hai la sindrome di Lynch. Un risultato “negativo” significa che non sono state trovate mutazioni nei geni testati, anche se questo non elimina completamente tutti i rischi di cancro—significa solo che il tuo rischio è simile a quello della popolazione generale. Talvolta i risultati sono “incerti” o mostrano una “variante di significato incerto”, il che significa che è stato trovato un cambiamento genetico ma gli scienziati non sono ancora sicuri se causi la malattia. Questi risultati incerti possono essere frustranti, ma man mano che la ricerca avanza, molti vengono eventualmente riclassificati come dannosi o benigni.^[7]

In situazioni in cui c’è un forte sospetto di cancro colorettale non poliposico ereditario basato sulla storia familiare o sulla diagnosi precoce di cancro, il tuo medico potrebbe raccomandare di procedere direttamente ai test genetici germinali senza prima testare il tessuto tumorale. Questo approccio può essere appropriato quando il tessuto non è disponibile per i test o quando il tempo è una preoccupazione.^[7]

Escludere altre sindromi ereditarie

Parte del processo diagnostico comporta assicurarsi che il tuo modello di cancro non sia meglio spiegato da una sindrome tumorale ereditaria diversa. La condizione più importante da distinguere dal cancro colorettale non poliposico ereditario è la poliposi adenomatosa familiare, o FAP. A differenza del cancro colorettale non poliposico ereditario, la FAP causa la crescita di centinaia o migliaia di polipi che ricoprono il rivestimento del colon, tipicamente a partire dall’adolescenza o dai primi vent’anni. Le persone con FAP hanno quasi il 100 percento di probabilità di sviluppare cancro al colon se il loro colon non viene rimosso. La FAP è causata da mutazioni in geni diversi—principalmente il gene APC—rispetto a quelli coinvolti nella sindrome di Lynch.^[1]

Il tuo medico esaminerà i risultati della tua colonscopia e la storia familiare per determinare se il modello corrisponde al cancro colorettale non poliposico ereditario o a un’altra sindrome. Se hai numerosi polipi, i test genetici potrebbero concentrarsi sui geni associati alla FAP invece.^[15]

Diagnostica per la qualificazione agli studi clinici

Se stai considerando di partecipare a uno studio clinico che studia trattamenti o strategie di prevenzione per la sindrome da cancro colorettale non poliposico ereditario, dovrai sottoporti a test diagnostici specifici per determinare se sei idoneo. Gli studi clinici hanno criteri di inclusione rigorosi per garantire che i partecipanti arruolati siano appropriati per lo studio condotto e che i risultati siano scientificamente significativi.^[2]

La maggior parte degli studi clinici per la sindrome di Lynch richiede test genetici confermati che dimostrino che porti una mutazione patogena in uno dei geni di riparazione del mismatch. Dovrai fornire documentazione da un laboratorio certificato che mostri i risultati dei tuoi test. Alcuni studi possono specificare quali geni si qualificano—per esempio, uno studio potrebbe arruolare solo persone con mutazioni MLH1 o MSH2 perché queste sono associate ai rischi di cancro più elevati.^[7]

Se ti è stato diagnosticato un cancro, gli studi che testano i trattamenti richiederanno tipicamente test del tessuto tumorale per confermare che il tuo cancro mostri le caratteristiche dei tumori associati alla sindrome di Lynch, come la deficienza di riparazione del mismatch o l’alta instabilità dei microsatelliti. Questo aiuta a garantire che il trattamento studiato sia appropriato per il tuo specifico tipo di tumore.^[7]

Ulteriori test diagnostici standard spesso richiesti per l’arruolamento negli studi clinici includono studi di imaging per determinare l’estensione di qualsiasi cancro presente. Questi potrebbero includere colonscopia per esaminare il colon, ecografia pelvica o biopsia endometriale per valutare l’utero se sei una donna, o varie scansioni come TAC o risonanza magnetica per verificare la diffusione del cancro. Gli esami del sangue che misurano la funzionalità epatica e renale, i conteggi delle cellule del sangue e altri marcatori di salute sono tipicamente richiesti per garantire che tu sia abbastanza sano da partecipare in sicurezza allo studio.^[1]

Per gli studi di prevenzione—studi che testano se determinati interventi possono ridurre il rischio di cancro nelle persone con sindrome di Lynch che non hanno ancora sviluppato il cancro—avrai bisogno di una colonscopia di base e potenzialmente altri test di screening per confermare che attualmente non hai il cancro. Questi test di base stabiliscono anche un punto di partenza per monitorare se la strategia di prevenzione studiata è efficace.^[7]

Sorveglianza e monitoraggio dopo la diagnosi

Una volta che ti è stata diagnosticata la sindrome di Lynch, la sorveglianza regolare diventa una parte cruciale della tua assistenza sanitaria. Questi non sono test diagnostici una tantum ma piuttosto un monitoraggio continuo per rilevare il cancro nella fase più precoce possibile, quando il trattamento ha maggiori probabilità di avere successo. Il tuo team sanitario creerà un programma di sorveglianza personalizzato basato su quale gene è mutato, la tua età e la tua storia personale e familiare di cancro.^[9]

Per la sorveglianza del cancro colorettale, la maggior parte delle linee guida raccomanda che le persone con sindrome di Lynch inizino lo screening con colonscopia tra i 20 e i 25 anni, o da due a cinque anni prima della diagnosi più precoce di cancro colorettale nella tua famiglia, a seconda di quale si verifichi per prima. A differenza della popolazione generale, che tipicamente si sottopone a colonscopia ogni 10 anni, le persone con sindrome di Lynch dovrebbero fare colonscopie ogni uno o due anni. Questi esami più frequenti permettono ai medici di trovare e rimuovere i polipi prima che abbiano il tempo di svilupparsi in cancro.^[12]

Le donne con sindrome di Lynch affrontano rischi elevati di cancro dell’endometrio e delle ovaie, quindi è raccomandata una sorveglianza aggiuntiva. Questa include tipicamente il campionamento endometriale annuale—una procedura in cui viene rimossa una piccola quantità di tessuto dal rivestimento uterino per controllare la presenza di cellule anomale—a partire tra i 30 e i 35 anni. Può essere eseguita anche un’ecografia transvaginale per esaminare le ovaie e l’utero. Tuttavia, è importante comprendere che la sorveglianza per i tumori ginecologici non è efficace nel rilevare le malattie precoci quanto la colonscopia lo è per il cancro colorettale. Per questo motivo, molte donne con sindrome di Lynch scelgono di far rimuovere l’utero e le ovaie dopo aver completato la procreazione, il che riduce significativamente il rischio di cancro.^[9]

A seconda della tua specifica mutazione genetica e della storia familiare, il tuo medico potrebbe raccomandare una sorveglianza aggiuntiva per altri tumori associati alla sindrome di Lynch. Questo potrebbe includere l’endoscopia superiore—simile alla colonscopia ma che esamina l’esofago, lo stomaco e l’intestino tenue—particolarmente se hai membri della famiglia che hanno sviluppato cancro gastrico o dell’intestino tenue. Gli esami delle urine per verificare la presenza di sangue potrebbero essere raccomandati per lo screening dei tumori delle vie urinarie. Gli esami annuali della pelle da parte di un dermatologo possono aiutare a rilevare tumori cutanei insoliti associati ad alcune forme di sindrome di Lynch.^[9]

Il tuo medico lavorerà con te per sviluppare un piano di sorveglianza completo che bilanci i benefici della diagnosi precoce del cancro con l’impegno di tempo, i costi e il potenziale disagio di test frequenti. Seguire attentamente il tuo programma di sorveglianza offre la migliore opportunità di individuare eventuali tumori che si sviluppano nella fase più curabile.^[12]

Test familiari e screening a cascata

Quando ti viene diagnosticata la sindrome di Lynch, un passo importante è informare i tuoi parenti biologici che potrebbero anche portare la mutazione. Poiché la sindrome è ereditaria, i tuoi genitori, fratelli e figli hanno ciascuno una probabilità del 50 percento di avere lo stesso cambiamento genetico. Anche i tuoi parenti estesi—zii, cugini, nipoti—potrebbero essere a rischio, a seconda di quale lato della famiglia proviene la mutazione.^[6]

Una volta che una mutazione è stata identificata in un membro della famiglia, testare altri parenti diventa più semplice e spesso meno costoso. Il laboratorio può cercare specificamente quella mutazione esatta piuttosto che cercare in tutti i geni. Questo test mirato fornisce risposte chiare sì o no: o hai ereditato la mutazione familiare o non l’hai fatto. I parenti che risultano negativi per la mutazione familiare nota possono essere rassicurati che il loro rischio di cancro è simile a quello della popolazione generale, mentre coloro che risultano positivi possono iniziare strategie appropriate di sorveglianza e riduzione del rischio.^[7]

I consulenti genetici possono aiutarti a navigare le conversazioni a volte difficili sulla condivisione di informazioni genetiche con i membri della famiglia. Alcune persone trovano difficile discutere del rischio di cancro con i parenti, specialmente se le relazioni sono tese o i membri della famiglia vivono lontano. Il tuo consulente genetico può fornire risorse e persino aiutare a facilitare la comunicazione familiare sui test quando necessario.^[3]