La sindrome da cancro colorettale non poliposico ereditario, spesso conosciuta come sindrome di Lynch, è una condizione genetica che aumenta significativamente la probabilità di sviluppare alcuni tipi di cancro—in particolare il cancro colorettale e quello endometriale—spesso prima dei 50 anni. Mentre la chirurgia rimane il trattamento principale quando il cancro si sviluppa, un attento monitoraggio attraverso screening regolari e nuovi approcci in fase di sperimentazione negli studi clinici offrono speranza per chi è affetto da questa condizione ereditaria.

Quando i geni incontrano il rischio di cancro: comprendere gli obiettivi del trattamento

Il percorso di gestione della sindrome da cancro colorettale non poliposico ereditario inizia con la comprensione che gli approcci terapeutici dipendono fortemente dal fatto che il cancro si sia già sviluppato o che l’attenzione sia focalizzata sulla prevenzione. Per chi ha già ricevuto una diagnosi di cancro legato a questa sindrome, l’obiettivo principale è la rimozione completa del tumore e la prevenzione della sua diffusione o recidiva. Per gli individui che sono portatori delle mutazioni genetiche ma non hanno ancora sviluppato il cancro, l’obiettivo si sposta sulla diagnosi precoce attraverso un monitoraggio attento e, in alcuni casi, misure preventive che possono ridurre drasticamente il rischio di cancro.^[1]

Ciò che rende questa sindrome particolarmente impegnativa è la sua natura ereditaria. La condizione è causata da mutazioni nei geni responsabili della riparazione degli errori che si verificano naturalmente quando le cellule copiano il loro DNA. Quando questi meccanismi di riparazione falliscono, gli errori si accumulano e le cellule possono trasformarsi in cancro. Poiché questa condizione viene trasmessa da genitore a figlio, le decisioni terapeutiche spesso riguardano non solo una persona ma intere famiglie.^[2]

Le scelte terapeutiche devono bilanciare molteplici fattori: il gene specifico coinvolto (poiché alcuni comportano rischi più elevati di altri), l’età della persona, se il cancro è già comparso e le preferenze personali riguardo la qualità di vita. Le società mediche hanno sviluppato linee guida per aiutare i medici e i pazienti a orientarsi in queste decisioni, mentre i ricercatori continuano a esplorare nuove terapie che potrebbero offrire risultati migliori con meno effetti collaterali.^[1]

Trattamento standard: la chirurgia in primo piano

Quando il cancro colorettale si sviluppa in una persona con sindrome da cancro colorettale non poliposico ereditario, la chirurgia è tipicamente il primo e più importante trattamento. Il tipo di intervento chirurgico raccomandato dipende dalla localizzazione del cancro e da quanto potrebbe essere esteso. A differenza del cancro colorettale sporadico, dove i medici potrebbero rimuovere solo il segmento di intestino interessato, la natura ereditaria di questa condizione porta spesso i chirurghi a considerare operazioni più estese.^[1]

Una colectomia parziale o colectomia segmentale comporta la rimozione solo della sezione del colon contenente il tumore insieme al tessuto sano circostante e ai linfonodi. Questa è l’opzione meno invasiva, ma lascia il tessuto del colon rimanente che potrebbe sviluppare nuovi tumori in futuro. Poiché le persone con questa sindrome hanno un rischio molto più elevato di sviluppare ulteriori tumori colorettali—stimato fino al 40% entro 10 anni—molti specialisti raccomandano un intervento chirurgico più esteso.^[12]

Una colectomia subtotale con anastomosi ileoretta rimuove la maggior parte del colon ma lascia il retto, che viene poi collegato all’intestino tenue. Questo approccio riduce significativamente il rischio di tumori futuri preservando al contempo una funzione intestinale più normale rispetto alla rimozione completa. Tuttavia, il retto rimanente richiede ancora una sorveglianza permanente attraverso esami regolari poiché possono svilupparsi nuovi tumori. Questa procedura è diventata l’opzione preferita per molti pazienti quando il cancro si sviluppa nel colon, in particolare per coloro che hanno mutazioni nei geni MLH1 o MSH2, che comportano i rischi di cancro più elevati.^[12]

Per i tumori localizzati nel retto, sono necessari diversi approcci chirurgici. Una resezione anteriore rimuove la porzione cancerosa del retto preservando la funzione dello sfintere anale, oppure in alcuni casi può essere necessaria una resezione addominoperineale, che comporta la rimozione del retto e dell’ano, richiedendo una colostomia permanente. La rimozione totale sia del colon che del retto (proctocolectomia totale) è generalmente riservata a situazioni specifiche, come quando si sviluppa un cancro rettale o quando sono presenti più tumori, a causa dell’impatto significativo sulla qualità di vita e sulla funzione intestinale.^[12]

Quando il cancro si è diffuso: opzioni di trattamento aggiuntive

Se il cancro colorettale associato a questa sindrome si è diffuso oltre il sito originale, la sola chirurgia potrebbe non essere sufficiente. In questi casi, i medici possono raccomandare trattamenti aggiuntivi. La chemioterapia utilizza farmaci che viaggiano attraverso il flusso sanguigno per uccidere le cellule tumorali in tutto il corpo. Questi medicinali funzionano interferendo con la capacità delle cellule tumorali di dividersi e crescere.^[1]

L’immunoterapia è emersa come un’opzione di trattamento particolarmente importante per i tumori associati a questa sindrome. Questo approccio funziona aiutando il sistema immunitario del corpo a riconoscere e attaccare le cellule tumorali. È interessante notare che i tumori che si sviluppano nelle persone con cancro colorettale non poliposico ereditario hanno spesso caratteristiche che li rendono particolarmente sensibili all’immunoterapia. Mostrano frequentemente quella che viene chiamata instabilità dei microsatelliti, un pattern in cui si accumulano molti piccoli errori nel DNA. Questa instabilità crea proteine anormali che il sistema immunitario può riconoscere più facilmente come estranee.^[1]

I medici spesso preferiscono l’immunoterapia rispetto alla chemioterapia tradizionale per questi tumori perché tende ad essere più efficace causando meno effetti collaterali. La chemioterapia può causare nausea, perdita di capelli, affaticamento, aumento del rischio di infezioni e danni alle cellule sane. L’immunoterapia, pur non essendo priva di effetti collaterali (come affaticamento, reazioni cutanee o infiammazione in vari organi), è generalmente meglio tollerata e può fornire risposte più durature.^[1]

Chirurgia preventiva: un approccio proattivo

Alcuni individui che sanno di essere portatori delle mutazioni genetiche ma non hanno sviluppato il cancro scelgono la chirurgia profilattica—un intervento chirurgico eseguito per prevenire il cancro prima che si sviluppi. Questa non è raccomandata per tutti, poiché è una decisione significativa con conseguenze permanenti. Tuttavia, per coloro che hanno mutazioni particolarmente ad alto rischio o forti preferenze personali per ridurre il loro rischio di cancro il più possibile, può essere presa in considerazione la colectomia profilattica.^[13]

Le donne con questa sindrome affrontano anche un rischio elevato di cancro endometriale e ovarico. Dopo aver completato la procreazione, molte donne prendono in considerazione l’isterectomia profilattica (rimozione dell’utero) e la salpingo-ooforectomia bilaterale (rimozione di entrambe le ovaie e le tube di Falloppio). Questo può ridurre significativamente il rischio di questi tumori, che colpiscono fino al 60% delle donne con determinate mutazioni. La decisione comporta il bilanciamento tra riduzione del rischio di cancro e gli effetti della menopausa chirurgica e la perdita di fertilità.^[12]

Oltre la chirurgia: chemioprevenzione e stile di vita

La ricerca suggerisce che l’uso regolare di aspirina può aiutare a ridurre il rischio di cancro colorettale nelle persone con questa sindrome. L’aspirina sembra funzionare riducendo l’infiammazione e influenzando le vie coinvolte nello sviluppo del cancro. Alcuni studi indicano che l’aspirina quotidiana potrebbe ridurre significativamente l’incidenza del cancro, sebbene la dose ottimale e la durata rimangano oggetto di studio. Questo approccio dovrebbe essere iniziato solo dopo la consultazione con un medico, poiché l’aspirina comporta rischi tra cui sanguinamento e problemi allo stomaco.^[12]

Anche le modifiche dello stile di vita possono giocare un ruolo nella gestione del rischio. Sebbene non possano eliminare la predisposizione genetica, evitare il tabacco, limitare il consumo di alcol, mantenere un peso sano, rimanere fisicamente attivi e seguire una dieta ricca di frutta, verdura e cereali integrali può aiutare a ridurre il rischio di cancro. Queste misure supportano la salute generale e possono funzionare sinergicamente con la sorveglianza medica e il trattamento.^[12]

Trattamento negli studi clinici: esplorare nuovi orizzonti

Mentre la chirurgia e l’immunoterapia costituiscono la spina dorsale del trattamento attuale, i ricercatori stanno indagando attivamente nuovi approcci che potrebbero offrire risultati migliori, meno effetti collaterali o cure più personalizzate per le persone con sindrome da cancro colorettale non poliposico ereditario. Gli studi clinici—studi di ricerca attentamente controllati che coinvolgono partecipanti volontari—stanno testando terapie innovative che potrebbero cambiare il modo in cui questa condizione viene gestita in futuro.^[2]

Approcci di immunoterapia mirata

Basandosi sul successo dell’immunoterapia esistente, i ricercatori stanno testando nuovi inibitori del checkpoint immunitario—farmaci che rilasciano i “freni” sul sistema immunitario, permettendogli di attaccare il cancro in modo più efficace. Questi medicinali funzionano bloccando proteine come PD-1, PD-L1 o CTLA-4 che normalmente impediscono al sistema immunitario di attaccare le cellule del corpo. Nei tumori con instabilità dei microsatelliti (che sono comuni in questa sindrome), questi farmaci hanno mostrato risultati notevoli.^[2]

Gli studi clinici stanno testando questi agenti immunoterapici in diversi contesti: prima della chirurgia (chiamata terapia neoadiuvante) per ridurre i tumori, dopo la chirurgia (terapia adiuvante) per prevenire le recidive, o per il cancro avanzato che si è diffuso. Alcuni studi stanno esplorando combinazioni di diversi farmaci immunoterapici o combinando l’immunoterapia con altri trattamenti per vedere se i risultati possono essere ulteriormente migliorati. Questi studi procedono tipicamente attraverso fasi—la Fase I si concentra sulla sicurezza e sulla ricerca della dose giusta, la Fase II valuta se il trattamento funziona e la Fase III confronta il nuovo trattamento con la terapia standard attuale.^[2]

Medicina personalizzata basata sui profili genetici

Non tutti i casi di cancro colorettale non poliposico ereditario sono identici. Il gene specifico coinvolto—che sia MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 o EPCAM—influisce non solo sul rischio di cancro ma anche su come i tumori si comportano e rispondono al trattamento. I ricercatori stanno lavorando per sviluppare strategie di trattamento più personalizzate adattate alla specifica mutazione genetica di ogni persona.^[2]

Alcuni studi clinici stanno indagando se le persone con determinate mutazioni traggono maggior beneficio da trattamenti specifici rispetto ad altri. Per esempio, coloro che hanno mutazioni di MSH6 o PMS2 (che generalmente comportano rischi più bassi) potrebbero essere in grado di utilizzare approcci di sorveglianza o trattamento meno aggressivi rispetto a coloro che hanno mutazioni di MLH1 o MSH2. Questo approccio personalizzato potrebbe aiutare le persone a ricevere il giusto livello di trattamento—né troppo né troppo poco—basato sul loro profilo di rischio individuale.^[2]

Nuove strategie di prevenzione

Prevenire il cancro prima che si sviluppi rimane un obiettivo critico. Oltre all’aspirina, i ricercatori stanno testando altri medicinali che potrebbero ridurre il rischio di cancro nelle persone con queste mutazioni genetiche. Alcuni studi stanno indagando diverse dosi o formulazioni di aspirina per trovare la strategia di prevenzione ottimale. Altri studi esplorano farmaci completamente diversi che mirano alle vie molecolari coinvolte nello sviluppo del cancro specifico di questa sindrome.^[12]

Questi studi di chemioprevenzione arruolano tipicamente persone che sono portatrici della mutazione ma non hanno sviluppato il cancro. I partecipanti assumono il farmaco (o un placebo per confronto) per diversi anni mentre vengono sottoposti a monitoraggio regolare. I ricercatori registrano quanti tumori si sviluppano in ciascun gruppo, insieme a eventuali effetti collaterali del farmaco. Questi studi sono spesso condotti in più paesi, inclusi Stati Uniti, Europa e altre regioni, consentendo di studiare un gran numero di partecipanti.^[12]

Tecnologie avanzate di sorveglianza

Sebbene non siano trattamenti in sé, gli studi clinici stanno anche testando metodi migliorati per rilevare i tumori nelle fasi più precoci possibili. Alcune ricerche si concentrano sui biomarcatori ematici—sostanze nel sangue che potrebbero indicare che il cancro si sta sviluppando anche prima che possa essere visto con la colonscopia. Se avranno successo, queste “biopsie liquide” potrebbero integrare o in alcuni casi ridurre la necessità di procedure invasive frequenti.^[2]

Altri studi stanno valutando tecniche di colonscopia migliorate, come l’imaging specializzato che può rilevare meglio i polipi piatti o difficili da vedere, o sistemi di intelligenza artificiale che aiutano i medici a identificare aree sospette durante l’esame. Queste tecnologie vengono testate in centri specializzati negli Stati Uniti e in Europa, con l’obiettivo di individuare i tumori ancora prima, quando sono più curabili.^[2]

Interventi a livello molecolare

Gli scienziati stanno indagando se sia possibile compensare i meccanismi di riparazione del DNA difettosi che causano questa sindrome. Alcuni approcci sperimentali comportano l’uso di farmaci che mirano ad altre vie di riparazione del DNA, creando una situazione in cui le cellule tumorali (che hanno già un sistema di riparazione danneggiato) non possono sopravvivere quando viene bloccata una seconda via. Questo approccio, chiamato letalità sintetica, mira a uccidere selettivamente le cellule tumorali risparmiando le cellule normali.^[2]

Un’altra area di ricerca riguarda la comprensione del microambiente tumorale—il complesso ecosistema di cellule immunitarie, vasi sanguigni e altre cellule che circondano un tumore. Comprendendo come i tumori nelle persone con questa sindrome interagiscono con il loro ambiente, i ricercatori sperano di identificare nuovi bersagli terapeutici. Alcuni studi stanno testando farmaci che modificano questo ambiente per rendere i tumori più vulnerabili al sistema immunitario o ad altri trattamenti.^[2]

Metodi di trattamento più comuni

• Chirurgia
  • Colectomia parziale: rimozione della sezione del colon contenente il tumore con tessuto circostante
  • Colectomia subtotale con anastomosi ileoretta: rimozione della maggior parte del colon preservando il retto, preferita per molti casi
  • Proctocolectomia totale: rimozione completa del colon e del retto, riservata a situazioni specifiche
  • Colectomia profilattica: rimozione preventiva del colon prima che il cancro si sviluppi in individui ad alto rischio
  • Isterectomia e salpingo-ooforectomia bilaterale: rimozione preventiva dell’utero e delle ovaie nelle donne per ridurre il rischio di cancro endometriale e ovarico
• Immunoterapia
  • Inibitori del checkpoint immunitario che aiutano il sistema immunitario a riconoscere e attaccare le cellule tumorali
  • Particolarmente efficace per i tumori con instabilità dei microsatelliti comune in questa sindrome
  • Generalmente meglio tollerata della chemioterapia con risposte potenzialmente più durature
  • Preferita rispetto alla chemioterapia tradizionale quando il cancro si è diffuso
• Chemioterapia
  • Farmaci che viaggiano attraverso il flusso sanguigno per uccidere le cellule tumorali in tutto il corpo
  • Utilizzata quando il cancro colorettale si è diffuso oltre il sito originale
  • Funziona interferendo con la capacità delle cellule tumorali di dividersi e crescere
  • Può causare effetti collaterali tra cui nausea, perdita di capelli, affaticamento e rischio di infezioni
• Chemioprevenzione
  • L’uso quotidiano di aspirina può ridurre il rischio di cancro colorettale diminuendo l’infiammazione
  • Dovrebbe essere iniziata solo dopo consultazione con un medico a causa dei rischi di sanguinamento
  • Altri farmaci preventivi in fase di sperimentazione negli studi clinici
• Sorveglianza e monitoraggio
  • Esami colonoscopici regolari a partire dall’età di 20-25 anni
  • Screening del cancro endometriale per le donne
  • Screening per altri tumori associati inclusi stomaco, vie urinarie e ovaie
  • Test genetici per confermare le mutazioni nei geni MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 o EPCAM