La sclerosi tuberosa complessa è una condizione genetica che colpisce il corpo in molti modi diversi, causando la formazione di escrescenze non cancerose in diversi organi. Anche se non esiste una cura definitiva per questa condizione che dura tutta la vita, la medicina moderna offre una serie di strategie terapeutiche progettate per controllare i sintomi, rallentare la progressione della malattia e migliorare la qualità di vita delle persone colpite, dai neonati agli adulti.

Come il trattamento aiuta a gestire la sclerosi tuberosa complessa

L’obiettivo principale nel trattamento della sclerosi tuberosa complessa (STC) non è curare la condizione – poiché attualmente non esiste una cura definitiva – ma piuttosto concentrarsi sulla prevenzione delle complicazioni e sulla gestione dell’ampia varietà di sintomi che possono apparire in diverse fasi della vita. Il trattamento mira a controllare le crisi epilettiche che si verificano frequentemente nelle persone con STC, ad affrontare i ritardi nello sviluppo e le difficoltà comportamentali, a ridurre o monitorare i tumori che possono colpire il cervello, i reni e altri organi, e a migliorare il benessere fisico e mentale generale.^[1] Poiché questa condizione si manifesta in modo diverso in ogni persona, i piani di trattamento devono essere altamente personalizzati. Alcuni individui con STC possono sperimentare solo sintomi lievi e vivere una vita in gran parte indipendente, mentre altri potrebbero aver bisogno di supporto medico continuo per tutta la vita.^[4]

La gravità della STC dipende spesso da quali organi sono colpiti e da quanto crescono i tumori. Per esempio, i tuberi corticali (ammassi anomali di cellule nel cervello) possono scatenare crisi epilettiche, mentre i tumori renali potrebbero causare dolore o emorragie interne se diventano troppo grandi.^[1] Questa variabilità significa che i medici devono monitorare regolarmente i pazienti attraverso esami di imaging come risonanze magnetiche, ecografie e TAC per tracciare la crescita dei tumori e adattare di conseguenza i trattamenti.^[10] La diagnosi precoce e l’intervento tempestivo sono considerati fondamentali per ottimizzare i risultati a lungo termine e prevenire complicazioni gravi, motivo per cui una sorveglianza completa e continua è essenziale per le persone con STC.^[4]

Le strategie terapeutiche per la STC sono guidate da linee guida cliniche stabilite dalle società mediche di tutto il mondo. Queste raccomandazioni sottolineano l’importanza di un approccio multidisciplinare, il che significa che specialisti di diversi settori – come neurologia, nefrologia (specialisti dei reni), dermatologia (specialisti della pelle), cardiologia (specialisti del cuore) e psichiatria – lavorano insieme per affrontare i molteplici aspetti di questa condizione.^[21] Questa assistenza basata sul lavoro di squadra garantisce che tutti i sintomi e le potenziali complicazioni vengano gestiti in modo coordinato. Oltre ai trattamenti standard utilizzati da anni, è in corso una ricerca continua su terapie nuove e innovative, compresi farmaci attualmente testati in studi clinici. Questi trattamenti sperimentali offrono speranza per un migliore controllo dei sintomi e una migliore qualità di vita in futuro.^[13]

Approcci standard alla gestione della sclerosi tuberosa complessa

Il cardine del trattamento standard per la STC riguarda la gestione dell’epilessia, che colpisce circa l’85 percento delle persone con questa condizione. Le crisi epilettiche possono iniziare nell’infanzia – spesso presentandosi come spasmi infantili, che comportano brevi contrazioni muscolari ripetitive della testa, del tronco, delle braccia e delle gambe – e possono persistere o cambiare tipo man mano che la persona cresce.^[5] Controllare le crisi è fondamentale perché l’epilessia non controllata può peggiorare i problemi cognitivi e comportamentali, quindi i farmaci antiepilettici sono tipicamente prescritti come prima linea di difesa.^[12]

Uno dei farmaci più comunemente utilizzati per gli spasmi infantili nei bambini con STC è il vigabatrin. Questo farmaco è considerato la prima scelta per questo tipo specifico di crisi perché gli studi hanno dimostrato che può ridurre sia la frequenza che la gravità degli spasmi. Quando somministrato precocemente, il vigabatrin può persino aiutare a prevenire lo sviluppo di forme più gravi di epilessia più avanti nella vita, anche se i suoi benefici nell’affrontare le difficoltà cognitive e comportamentali rimangono meno chiari.^[14] Altri farmaci antiepilettici che possono essere utilizzati includono il topiramato, la lamotrigina, il valproato e, in alcuni casi, trattamenti ormonali come l’ormone adrenocorticotropo (ACTH) o gli steroidi.^[12] Per i bambini più grandi e gli adulti con STC che sperimentano diversi tipi di crisi, la scelta del farmaco dipende dal pattern specifico delle crisi e dalla salute generale dell’individuo.^[12]

Nel 2020, un farmaco chiamato cannabidiolo (una forma altamente purificata di un composto presente nella cannabis) è stato approvato negli Stati Uniti per il trattamento delle crisi epilettiche nei bambini di un anno e più che hanno la STC. Questo farmaco rappresenta un’opzione più recente per le famiglie che cercano alternative ai farmaci antiepilettici tradizionali.^[12] Sfortunatamente, molte persone con STC hanno crisi difficili da controllare con i soli farmaci – una condizione nota come epilessia refrattaria. Per questi individui, i medici possono considerare opzioni chirurgiche, come la rimozione dell’area specifica del cervello che causa le crisi, o l’uso di dispositivi come uno stimolatore del nervo vago, che invia impulsi elettrici al cervello per aiutare a ridurre la frequenza delle crisi.^[16]

Oltre all’epilessia, il trattamento standard affronta anche i molti altri sistemi di organi colpiti dalla STC. Per esempio, i tumori nel cervello chiamati astrocitomi subependimali a cellule giganti (SEGA) possono crescere abbastanza da bloccare il flusso del liquido cerebrospinale, portando a un pericoloso accumulo di pressione all’interno del cranio. In passato, la chirurgia era l’opzione principale per rimuovere questi tumori, ma oggi i farmaci mirati (discussi di seguito) possono spesso ridurli senza la necessità di un’operazione.^[16] Anche i problemi renali, come gli angiomiolipomi (tumori benigni composti da tessuto adiposo e cellule muscolari) e le cisti, sono comuni nella STC. Sebbene queste lesioni renali inizialmente potrebbero non causare sintomi, possono crescere abbastanza da causare dolore, sanguinamento o persino insufficienza renale. Il monitoraggio regolare con ecografia o altri esami di imaging è essenziale per identificare precocemente i problemi.^[1]

Le anomalie cutanee sono tra i segni più visibili della STC e possono essere trattate con vari metodi. Per esempio, gli angiofibromi facciali – protuberanze rossastre che spesso appaiono sul viso e assomigliano all’acne – possono essere rimossi o ridotti utilizzando la terapia laser o altre procedure dermatologiche. Nel 2022, una forma topica di un farmaco chiamato sirolimus ha ricevuto l’approvazione negli Stati Uniti per il trattamento degli angiofibromi facciali nei pazienti di sei anni e oltre.^[12] Altri cambiamenti cutanei, come macchie bianche o aree ispessite, potrebbero non richiedere trattamento a meno che non causino disagio o preoccupazioni estetiche.^[2]

I tumori cardiaci, noti come rabdomiomi cardiaci, sono spesso rilevati prima della nascita durante le ecografie prenatali di routine e sono più comuni nei neonati e nei lattanti. Queste escrescenze di solito si riducono da sole nel tempo e raramente richiedono trattamento. Tuttavia, se interferiscono con il flusso sanguigno o causano ritmi cardiaci irregolari, i medici potrebbero dover monitorare attentamente il bambino o, in rari casi, eseguire un intervento chirurgico.^[8] Allo stesso modo, il coinvolgimento polmonare – in particolare una condizione chiamata linfangioleiomiomatosi (LAM) – colpisce principalmente le donne in età fertile o più anziane. La LAM può causare mancanza di respiro e altre difficoltà respiratorie e, mentre alcune persone rimangono asintomatiche, altre possono sperimentare un danno polmonare progressivo che richiede farmaci o persino un trapianto di polmone nei casi gravi.^[1]

La durata del trattamento varia a seconda dei sintomi specifici da affrontare. I farmaci antiepilettici, per esempio, potrebbero essere necessari per anni o persino per tutta la vita se le crisi persistono. Gli appuntamenti di follow-up regolari sono cruciali per monitorare l’efficacia dei farmaci e per adattare le dosi secondo necessità. Gli effetti collaterali sono una considerazione importante con tutti i trattamenti per la STC. I farmaci antiepilettici possono causare sonnolenza, vertigini, cambiamenti d’umore o altri effetti indesiderati, e le famiglie dovrebbero segnalarli al loro team sanitario in modo che possano essere apportati gli aggiustamenti necessari.^[12]

Terapie innovative testate negli studi clinici

Una delle aree di ricerca più promettenti nel trattamento della STC riguarda i farmaci che colpiscono il problema biologico sottostante che causa la condizione. Gli scienziati hanno scoperto che la STC deriva da mutazioni nel gene TSC1 o TSC2, che normalmente producono proteine chiamate amartina e tuberina. Queste proteine lavorano insieme per regolare una molecola chiave nelle cellule nota come mTOR (bersaglio della rapamicina nei mammiferi). Quando l’mTOR non è controllato correttamente a causa di geni TSC1 o TSC2 difettosi, le cellule crescono e si dividono troppo rapidamente, portando alla formazione di tumori in tutto il corpo.^[9]

La comprensione di questo meccanismo ha portato allo sviluppo degli inibitori dell’mTOR, una classe di farmaci progettati per bloccare il percorso iperattivo dell’mTOR e quindi rallentare o ridurre la crescita tumorale. Uno di questi farmaci, l’everolimus, è stato ampiamente studiato negli studi clinici ed è ora approvato in diversi paesi, inclusi gli Stati Uniti e in tutta Europa, per diverse condizioni correlate alla STC.^[12] L’everolimus è approvato per gli adulti con tumori renali (angiomiolipomi) che non necessitano di chirurgia immediata, ed è anche approvato per adulti e bambini di un anno e più con tumori cerebrali (SEGA) che non possono essere completamente rimossi chirurgicamente. Inoltre, l’everolimus è stato approvato per il trattamento delle crisi epilettiche negli adulti e nei bambini di almeno due anni che hanno la STC.^[12]

Gli studi clinici che testano l’everolimus hanno dimostrato che può ridurre significativamente le dimensioni dei tumori sia cerebrali che renali. Negli studi focalizzati sulle crisi epilettiche, i pazienti che assumevano everolimus hanno sperimentato notevoli riduzioni nella frequenza delle crisi rispetto a quelli che assumevano un placebo. Questi miglioramenti si sono mantenuti anche dopo due anni di trattamento continuo, suggerendo che il farmaco fornisce benefici duraturi.^[12] Il meccanismo alla base dell’everolimus coinvolge l’inibizione diretta della proteina mTOR, che a sua volta rallenta la crescita cellulare anomala che caratterizza la STC. Affrontando la causa principale a livello molecolare, gli inibitori dell’mTOR rappresentano una forma di medicina di precisione – trattamento su misura per le caratteristiche genetiche e biologiche specifiche di una malattia.^[14]

Un altro inibitore dell’mTOR, il sirolimus, è stato anch’esso studiato per la STC. Sebbene sia principalmente approvato negli Stati Uniti per il trattamento di una condizione polmonare chiamata linfangioleiomiomatosi (che può verificarsi nelle persone con STC), il sirolimus viene talvolta utilizzato off-label per altri sintomi correlati alla STC. La versione topica del sirolimus ha ricevuto l’approvazione per il trattamento degli angiofibromi facciali, come menzionato in precedenza.^[12] Sia l’everolimus che il sirolimus condividono un meccanismo d’azione simile, e la ricerca continua a esplorare i modi migliori per utilizzare questi farmaci, compreso se possano essere utilizzati preventivamente per impedire la formazione di tumori fin dall’inizio.^[14]

Il concetto di trattamento preventivo è una frontiera entusiasmante nella ricerca sulla STC. Alcuni studi clinici stanno investigando se iniziare gli inibitori dell’mTOR molto presto nella vita – prima che i tumori abbiano avuto la possibilità di crescere o prima che inizino le crisi epilettiche – possa migliorare i risultati a lungo termine, inclusa la riduzione della gravità dei deficit cognitivi e comportamentali. Per esempio, il vigabatrin ha già mostrato promesse quando somministrato preventivamente per ridurre il rischio e la gravità dell’epilessia, e i ricercatori si stanno ora chiedendo se l’everolimus o altri farmaci potrebbero offrire benefici preventivi simili.^[14]

Un’altra terapia innovativa esplorata per le crisi epilettiche correlate alla STC è la dieta chetogenica, un regime alimentare ad alto contenuto di grassi e basso contenuto di carboidrati che è stato utilizzato per decenni per trattare l’epilessia. Prove emergenti suggeriscono che la dieta chetogenica possa influenzare il percorso dell’mTOR, offrendo potenzialmente un modo aggiuntivo per controllare sia le crisi che la crescita tumorale nella STC. Sebbene non sia un farmaco, la dieta chetogenica è oggetto di studi clinici per comprendere meglio la sua efficacia e sicurezza come parte di un piano di trattamento completo.^[14]

Gli studi clinici per la STC sono condotti in tutto il mondo, inclusi gli Stati Uniti, l’Europa e altre regioni. Questi studi tipicamente progrediscono attraverso tre fasi. Gli studi di Fase I si concentrano sulla sicurezza, testando se un nuovo farmaco o trattamento è sicuro per gli esseri umani e determinando la dose appropriata. Gli studi di Fase II valutano se il trattamento è efficace, cioè se migliora effettivamente i sintomi o riduce i tumori. Gli studi di Fase III confrontano il nuovo trattamento con lo standard di cura attuale per determinare quale approccio funzioni meglio.^[13] I pazienti che partecipano agli studi clinici svolgono un ruolo cruciale nell’avanzamento della conoscenza medica e potrebbero ottenere accesso anticipato a terapie all’avanguardia che non sono ancora ampiamente disponibili.

L’idoneità per gli studi clinici varia a seconda dello studio specifico, ma generalmente i ricercatori cercano partecipanti che soddisfano determinati criteri, come età, gravità della malattia e trattamenti precedenti. Le famiglie interessate a partecipare dovrebbero discutere le opzioni con il loro team sanitario, che può aiutare a identificare studi appropriati e spiegare i potenziali rischi e benefici. Molti studi clinici per la STC sono elencati su registri come ClinicalTrials.gov, dove è possibile trovare informazioni dettagliate sugli studi in corso.^[13]

Metodi di trattamento più comuni

• Farmaci antiepilettici
  • Il vigabatrin è il farmaco di prima scelta per gli spasmi infantili nei bambini con STC ed è stato dimostrato che riduce la frequenza e la gravità delle crisi.^[14]
  • Topiramato, lamotrigina, valproato e ACTH o steroidi sono anch’essi utilizzati a seconda del tipo di crisi e delle caratteristiche del paziente.^[12]
  • Il cannabidiolo è stato approvato nel 2020 negli Stati Uniti per le crisi epilettiche associate alla STC nei bambini di un anno e oltre.^[12]
  • La scelta del farmaco dipende dal pattern specifico delle crisi, dall’età del paziente e dai potenziali effetti collaterali.^[12]
• Inibitori dell’mTOR (terapia mirata)
  • L’everolimus è approvato per il trattamento di tumori cerebrali (SEGA), tumori renali (angiomiolipomi) e crisi epilettiche nei pazienti con STC.^[12]
  • L’everolimus funziona bloccando la proteina mTOR, che controlla la crescita e la divisione cellulare, rallentando così o riducendo la crescita tumorale.^[14]
  • Gli studi clinici hanno dimostrato riduzioni significative delle dimensioni dei tumori e della frequenza delle crisi, con benefici mantenuti oltre due anni di trattamento.^[12]
  • Il sirolimus è un altro inibitore dell’mTOR approvato per la linfangioleiomiomatosi e disponibile in forma topica per gli angiofibromi facciali.^[12]
• Interventi chirurgici
  • La chirurgia può essere necessaria per rimuovere tumori cerebrali (SEGA) che bloccano il flusso del liquido cerebrospinale o che non possono essere controllati con farmaci.^[16]
  • I tumori renali (angiomiolipomi) possono richiedere la rimozione chirurgica se crescono abbastanza da causare sanguinamento o insufficienza renale.^[1]
  • La chirurgia dell’epilessia può essere considerata per i pazienti con crisi refrattarie che non rispondono ai farmaci.^[16]
  • Le escrescenze cutanee, come gli angiofibromi facciali, possono essere trattate con terapia laser o rimozione chirurgica per motivi estetici o funzionali.^[2]
• Dispositivi di neuromodulazione
  • La stimolazione del nervo vago prevede l’impianto di un dispositivo che invia impulsi elettrici al cervello per ridurre la frequenza delle crisi.^[16]
  • Questo approccio minimamente invasivo è un’alternativa per i pazienti le cui crisi sono difficili da controllare con i soli farmaci.^[16]
• Terapie di supporto
  • La terapia educativa e occupazionale può aiutare a massimizzare la capacità di svolgere le attività quotidiane e migliorare la qualità della vita.^[16]
  • Gli interventi comportamentali e l’assistenza psichiatrica sono importanti per gestire i disturbi neuropsichiatrici associati alla STC (TAND), inclusi autismo, ansia e ADHD.^[1]
  • La dieta chetogenica è oggetto di studio come potenziale trattamento per le crisi epilettiche e potrebbe anche influenzare il percorso dell’mTOR.^[14]
• Monitoraggio regolare e sorveglianza
  • Risonanze magnetiche, ecografie, TAC e altri studi di imaging sono utilizzati per tutta la vita per monitorare la crescita tumorale e rilevare precocemente le complicazioni.^[10]
  • Esami oculistici, elettrocardiogrammi, ecocardiogrammi e test della funzionalità renale fanno parte della sorveglianza di routine.^[10]
  • Gli appuntamenti di follow-up regolari con un team multidisciplinare di specialisti garantiscono un’assistenza completa.^[21]