La proteinosi alveolare è una rara malattia polmonare in cui materiale ricco di proteine ostruisce i piccoli sacchi d’aria nei polmoni, rendendo più difficile respirare e abbassando i livelli di ossigeno nel sangue. Sebbene la diagnosi possa essere spaventosa, gli approcci terapeutici moderni—che vanno dalle procedure di lavaggio polmonare ai nuovi farmaci testati negli studi di ricerca—offrono speranza per gestire i sintomi e migliorare la qualità della vita.

Obiettivi del trattamento nella proteinosi alveolare

Quando una persona riceve una diagnosi di proteinosi alveolare, l’obiettivo principale del trattamento è migliorare la funzione respiratoria e mantenere livelli adeguati di ossigeno nel sangue. L’approccio dipende fortemente dalla gravità dei sintomi e dalla forma della malattia che la persona presenta. Alcuni pazienti sperimentano solo problemi lievi e potrebbero non aver bisogno di un intervento immediato, mentre altri lottano con una significativa mancanza di respiro che richiede un trattamento attivo.^[1]

Il decorso di questa rara malattia polmonare può variare in modo drammatico da persona a persona. In alcuni casi, la condizione può rimanere stabile per anni senza peggiorare. Occasionalmente, i sintomi possono persino migliorare da soli senza alcun intervento medico—un fenomeno che i medici chiamano remissione spontanea. Tuttavia, molti pazienti sperimentano un peggioramento graduale nel tempo, rendendo necessario il trattamento per prevenire complicazioni gravi come l’insufficienza respiratoria o infezioni polmonari pericolose.^[2]

Le società mediche hanno stabilito protocolli di trattamento standard basati su decenni di esperienza con questa rara condizione. Allo stesso tempo, i ricercatori stanno indagando attivamente nuovi approcci terapeutici attraverso studi clinici. Questi studi esplorano farmaci e metodi innovativi che potrebbero offrire risultati migliori o alternative per i pazienti che non rispondono bene ai trattamenti convenzionali. Comprendere sia le terapie consolidate che le opzioni emergenti aiuta i pazienti e i loro medici a prendere decisioni informate sul miglior percorso da seguire.^[3]

Metodi di trattamento consolidati

Lavaggio polmonare totale: l’approccio standard

Dal 1963, il trattamento principale per la proteinosi alveolare è una procedura chiamata lavaggio polmonare totale, spesso abbreviato come WLL. Questa tecnica consiste essenzialmente nel lavare un polmone alla volta per rimuovere il surfactante accumulato—la miscela di proteine e grassi che si è accumulata all’interno dei sacchi d’aria. Pensatela come una procedura di pulizia profonda per i polmoni.^[4]

La procedura si svolge in sala operatoria mentre il paziente è sotto anestesia generale. Un anestesista inserisce un tubo respiratorio speciale chiamato tubo endobronchiale a doppio lume attraverso la bocca del paziente nella trachea. Questo tubo specializzato ha due canali separati, consentendo ai medici di isolare i polmoni sinistro e destro l’uno dall’altro. Ciò significa che un polmone può continuare a respirare con supporto di ossigeno mentre l’altro polmone viene lavato.^[5]

Durante la fase di lavaggio, i medici versano soluzione salina sterile—essenzialmente acqua salata purificata—nel polmone da trattare. Poi la drenano nuovamente, ripetendo questo processo molte volte. In alcuni casi, i medici possono utilizzare tra 30 e 40 litri di soluzione salina prima che il fluido esca chiaro invece che lattiginoso. L’intera procedura può richiedere diverse ore per essere completata. Una volta terminato il lavaggio, qualsiasi fluido rimanente viene attentamente drenato e il paziente viene monitorato attentamente mentre si sveglia dall’anestesia.^[6]

Il recupero di solito avviene per fasi. Immediatamente dopo la procedura, i pazienti spesso non si sentono molto meglio—possibilmente a causa degli effetti persistenti dell’anestesia e di piccole quantità di fluido ancora presenti nei sacchi d’aria. Tuttavia, la maggior parte delle persone nota un miglioramento significativo entro circa 24 ore. Potrebbero essere dimessi dall’ospedale a questo punto, oppure potrebbero rimanere per prepararsi al trattamento del secondo polmone. Poiché ogni polmone deve essere trattato separatamente, alcuni pazienti richiedono un secondo ricovero ospedaliero poche settimane o mesi dopo.^[7]

La durata del beneficio del lavaggio polmonare totale varia considerevolmente. Alcuni pazienti sperimentano un miglioramento che dura mesi o addirittura anni, mentre altri potrebbero aver bisogno di procedure ripetute più frequentemente. Il monitoraggio regolare con test di funzionalità polmonare e misurazioni dei livelli di ossigeno aiuta i medici a determinare quando potrebbe essere necessario un altro trattamento.^[8]

Cure di supporto e gestione dei sintomi

Molti pazienti con proteinosi alveolare necessitano di supporto continuo per mantenere adeguati livelli di ossigeno, anche tra i trattamenti principali. L’ossigenoterapia a domicilio è comunemente prescritta per coloro i cui livelli di ossigeno nel sangue scendono troppo, specialmente durante l’attività fisica o il sonno. I concentratori di ossigeno portatili o le bombole consentono alle persone di mantenere le loro attività quotidiane garantendo che i loro organi ricevano abbastanza ossigeno.^[9]

Prevenire le infezioni è un aspetto critico della gestione di questa condizione. Poiché il materiale accumulato nei polmoni crea un ambiente in cui batteri e funghi possono prosperare, i pazienti affrontano rischi più elevati di sviluppare polmonite e altre infezioni respiratorie. I medici raccomandano fortemente che i pazienti ricevano vaccinazioni antinfluenzali annuali, vaccini antipneumococcici e vaccini COVID-19. Lavarsi frequentemente le mani ed evitare contatti ravvicinati con persone malate diventa particolarmente importante.^[10]

Per i pazienti con proteinosi alveolare secondaria—dove la condizione si sviluppa a causa di un’altra malattia sottostante—trattare quella condizione primaria è essenziale. Ciò potrebbe comportare la gestione di disturbi del sangue, l’affrontare problemi del sistema immunitario o la rimozione dell’esposizione a polveri tossiche o sostanze chimiche che hanno scatenato la malattia. Senza affrontare la causa principale, il problema polmonare è probabile che si ripresenti anche dopo un lavaggio polmonare totale riuscito.^[11]

Nei casi più gravi in cui altri trattamenti hanno fallito e la funzione polmonare continua a diminuire nonostante tutti gli interventi, può essere preso in considerazione il trapianto polmonare. Questa opzione è tipicamente riservata ai pazienti con malattia avanzata e insufficienza respiratoria pericolosa per la vita. La decisione di perseguire il trapianto comporta un’attenta valutazione da parte di un team medico specializzato e la considerazione di molti fattori, tra cui salute generale, età e disponibilità di organi da donatore.^[12]

Altri approcci terapeutici fisici

Alcuni centri medici hanno sperimentato il lavaggio polmonare parziale, una procedura di lavaggio meno estesa eseguita sotto sedazione piuttosto che anestesia generale. Questo approccio è stato utilizzato con un certo successo in Giappone, ma richiede sessioni multiple e non ha dimostrato chiari vantaggi rispetto alla tecnica standard di lavaggio polmonare totale. La maggior parte degli esperti continua a raccomandare il lavaggio polmonare totale come metodo di trattamento fisico preferito.^[13]

La fisioterapia, i farmaci che promuovono la tosse e vari trattamenti respiratori sono stati provati nei pazienti con proteinosi alveolare, ma ci sono prove limitate che supportano la loro efficacia come trattamenti primari. Tuttavia, gli esercizi di respirazione e i programmi di riabilitazione polmonare possono aiutare alcuni pazienti a mantenere una migliore funzione polmonare e gestire la mancanza di respiro durante le attività quotidiane.^[14]

Terapie innovative nella ricerca clinica

Terapia con fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi (GM-CSF)

Uno degli sviluppi più promettenti nel trattamento della proteinosi alveolare autoimmune comporta l’uso di una proteina naturale chiamata fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi, o GM-CSF. Questa sostanza svolge un ruolo cruciale nell’aiutare le cellule immunitarie chiamate macrofagi a maturare e funzionare correttamente. Nella proteinosi alveolare autoimmune, il corpo produce anticorpi che bloccano il GM-CSF, impedendo a queste cellule di pulizia di rimuovere il surfactante in eccesso dai sacchi d’aria.^[15]

I ricercatori hanno condotto molteplici studi clinici indagando se somministrare ai pazienti GM-CSF aggiuntivo possa superare questo blocco e ripristinare la normale funzione polmonare. Il farmaco può essere somministrato in due modi diversi: come iniezione sottocutanea sotto la pelle, o come nebbia inalata direttamente nei polmoni. Entrambi i metodi sono in fase di studio e ciascuno ha potenziali vantaggi.^[16]

Una forma di GM-CSF chiamata sargramostim è stata testata in diversi studi. In un’analisi completa che combina i risultati di cinque diversi studi che coinvolgono 94 pazienti con proteinosi alveolare autoimmune, i ricercatori hanno scoperto che i tassi di risposta variavano dal 43 al 92 percento, con un tasso di risposta complessivo combinato di circa il 59 percento. Ciò significa che circa sei pazienti su dieci hanno sperimentato un certo grado di miglioramento con la terapia con GM-CSF.^[17]

Ricerche più recenti hanno prodotto risultati contrastanti. Uno studio controllato randomizzato che esamina il GM-CSF inalato in pazienti con proteinosi alveolare autoimmune da lieve a moderata ha mostrato solo modesti miglioramenti nei livelli di ossigeno e nessun beneficio clinico significativo che i pazienti potessero percepire. Tuttavia, le linee guida pubblicate nel 2024 dalla Società Respiratoria Europea raccomandano ancora il GM-CSF inalato come opzione di trattamento per i pazienti sintomatici con malattia autoimmune confermata.^[18]

Un’altra forma chiamata molgramostim è stata specificamente sviluppata per la somministrazione tramite inalazione. Questo farmaco è in fase di studio negli studi clinici, anche se al momento non ha ancora ricevuto l’approvazione dalla Food and Drug Administration statunitense per il trattamento della proteinosi alveolare autoimmune. La disponibilità di questi farmaci GM-CSF varia da paese a paese e, in alcuni luoghi, i medici potrebbero aver bisogno di un’autorizzazione speciale dalle autorità sanitarie nazionali per prescriverli.^[19]

Il potenziale vantaggio della terapia con GM-CSF è che potrebbe ridurre o eliminare la necessità di procedure ripetute di lavaggio polmonare. Alcuni pazienti potrebbero usarlo come trattamento di prima linea invece di sottoporsi a lavaggio polmonare totale, mentre altri potrebbero beneficiare del GM-CSF per estendere il tempo tra le procedure di lavaggio. La ricerca continua per determinare quali pazienti hanno maggiori probabilità di rispondere bene e quali dovrebbero essere i programmi di dosaggio ottimali.^[20]

Mirare al sistema immunitario

Poiché la proteinosi alveolare autoimmune è causata da anticorpi che attaccano il GM-CSF del corpo stesso, alcuni ricercatori hanno indagato se i farmaci che sopprimono questi anticorpi potrebbero essere utili. Uno di questi farmaci è il rituximab, che mira e distrugge selettivamente alcune cellule immunitarie che producono anticorpi.^[11]

In un piccolo studio che coinvolge nove pazienti trattati con rituximab, sette hanno mostrato una diminuzione dei livelli di anticorpi anti-GM-CSF nel loro fluido polmonare. Il trattamento sembrava migliorare il modo in cui i macrofagi nei loro polmoni elaboravano grassi e proteine, e aumentava i livelli di proteine del surfactante. Sulla base di prove emergenti, le linee guida 2024 della Società Respiratoria Europea suggeriscono il rituximab come opzione di trattamento per i pazienti con proteinosi alveolare autoimmune confermata che hanno sintomi significativi e necessitano di ossigeno supplementare nonostante siano stati sottoposti a lavaggio polmonare totale o terapia con GM-CSF.^[13]

Un altro approccio coinvolge la plasmaferesi, una procedura che rimuove fisicamente gli anticorpi dal flusso sanguigno. Durante la plasmaferesi, il sangue viene prelevato dal paziente, passato attraverso una macchina che separa il plasma contenente anticorpi, e poi restituito al corpo con fluido sostitutivo. Le linee guida della Società Respiratoria Europea suggeriscono anche la plasmaferesi per i pazienti gravemente malati che non sono migliorati con altri trattamenti. Tuttavia, sono necessarie ulteriori ricerche per determinare quanto sia efficace questo approccio e quali pazienti ne traggano maggior beneficio.^[13]

Queste terapie mirate al sistema immunitario rappresentano sviluppi di studi clinici di Fase II e Fase III, il che significa che i ricercatori stanno ancora determinando sia quanto bene funzionano sia confrontandole con i trattamenti standard. L’obiettivo è scoprire se modificare il sistema immunitario può fornire benefici più duraturi rispetto al semplice lavaggio ripetuto dei polmoni.^[12]

Terapia genica per le forme genetiche

La proteinosi alveolare congenita—la forma causata da mutazioni genetiche—presenta sfide terapeutiche uniche. Questi pazienti non hanno anticorpi che bloccano il GM-CSF, quindi somministrare loro GM-CSF extra tipicamente non aiuta. Invece, i loro difetti genetici influenzano sia i recettori che rispondono al GM-CSF sia la produzione stessa delle proteine del surfactante.^[2]

Poiché la proteinosi alveolare congenita risulta da difetti di singoli geni, i ricercatori stanno esplorando se la terapia genica possa offrire una potenziale cura. Questo approccio comporterebbe l’introduzione di una copia corretta del gene difettoso nelle cellule del paziente, potenzialmente ripristinando la normale funzione polmonare. Sebbene questa ricerca rimanga in fasi iniziali e nessuna terapia genica sia stata ancora approvata per la proteinosi alveolare, rappresenta un’area entusiasmante di indagine per il futuro.^[4]

Sedi degli studi clinici e partecipazione

Gli studi clinici per la proteinosi alveolare vengono condotti in centri medici in tutto il mondo, comprese sedi negli Stati Uniti, in Europa e in Giappone. I pazienti interessati a partecipare agli studi di ricerca dovrebbero discutere questa opzione con il loro pneumologo, che può aiutare a determinare l’idoneità e fornire informazioni sugli studi disponibili. La partecipazione agli studi clinici non solo offre accesso a trattamenti all’avanguardia, ma contribuisce anche con informazioni preziose che aiutano a migliorare le cure per i futuri pazienti con questa rara malattia.^[3]

Metodi di trattamento più comuni

• Lavaggio polmonare totale (trattamento fisico)
  • Procedura di lavaggio eseguita sotto anestesia generale in sala operatoria
  • Utilizza soluzione salina sterile per eliminare il surfactante accumulato da un polmone alla volta
  • Richiede un tubo respiratorio specializzato a doppio lume per isolare ciascun polmone
  • Può comportare il lavaggio con 30-40 litri di soluzione salina per diverse ore
  • I pazienti di solito notano miglioramenti entro 24 ore dalla procedura
  • Ogni polmone deve essere trattato separatamente, a volte richiedendo due ricoveri ospedalieri separati
  • Rimane lo standard di cura dal 1963 per i pazienti sintomatici
• Ossigenoterapia (cure di supporto)
  • Ossigeno supplementare fornito a domicilio per pazienti con bassi livelli di ossigeno nel sangue
  • Può essere necessario durante l’attività, il riposo o il sonno a seconda della gravità della malattia
  • I concentratori portatili consentono ai pazienti di mantenere le attività quotidiane
  • Fondamentale per prevenire complicazioni da bassi livelli cronici di ossigeno
• Terapia con GM-CSF (trattamento immunologico)
  • Fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi somministrato per ripristinare la funzione dei macrofagi
  • Può essere somministrato mediante iniezione sottocutanea o inalato direttamente nei polmoni
  • Il sargramostim è una forma testata negli studi clinici
  • I tassi di risposta variano dal 43 al 92 percento in diversi studi
  • Può essere utilizzato come alternativa di prima linea al lavaggio polmonare totale
  • Aiuta le cellule immunitarie a eliminare il surfactante in eccesso dai sacchi d’aria
  • La disponibilità varia per paese e può richiedere autorizzazione speciale
• Rituximab (trattamento immunosoppressivo)
  • Farmaco che distrugge selettivamente le cellule immunitarie produttrici di anticorpi
  • Riduce i livelli di anticorpi anti-GM-CSF nel fluido polmonare
  • Migliora il metabolismo dei grassi e delle proteine dei macrofagi alveolari
  • Suggerito per pazienti con sintomi significativi nonostante altri trattamenti
  • Raccomandato per coloro che richiedono ossigeno supplementare dopo lavaggio polmonare totale o terapia con GM-CSF
• Plasmaferesi (trattamento immunologico)
  • Procedura che rimuove fisicamente gli anticorpi dal flusso sanguigno
  • Il sangue viene processato attraverso una macchina per separare il plasma contenente anticorpi
  • Suggerita per pazienti gravemente malati che non sono migliorati con altri trattamenti
  • Sono necessarie ulteriori ricerche per determinare la selezione ottimale dei pazienti e l’efficacia
• Trattamento delle condizioni sottostanti (per PAP secondaria)
  • Affronta le malattie primarie che causano la proteinosi alveolare secondaria
  • Può comportare il trattamento di disturbi del sangue come la sindrome mielodisplastica
  • Include la gestione di malattie da immunodeficienza
  • Richiede la rimozione dell’esposizione a polveri tossiche o sostanze chimiche
  • Essenziale per prevenire la ricorrenza dopo il lavaggio polmonare
• Trapianto polmonare (casi avanzati)
  • Riservato a pazienti con malattia grave e progressiva
  • Considerato quando si verifica insufficienza respiratoria nonostante tutti gli altri trattamenti
  • Richiede un’attenta valutazione da parte di un team specializzato in trapianti
  • Comporta la considerazione della salute generale, dell’età e della disponibilità di donatori

Vivere con la proteinosi alveolare

Gestire la proteinosi alveolare richiede attenzione continua alla salute polmonare e comunicazione regolare con uno specialista in medicina polmonare. I pazienti dovrebbero contattare immediatamente il loro medico se sviluppano mancanza di respiro improvvisa o in peggioramento, dolore toracico, febbre o altri nuovi sintomi. Questi segni potrebbero indicare un’infezione polmonare o altre complicazioni che richiedono un trattamento tempestivo.^[14]

La cessazione del fumo è assolutamente critica per chiunque abbia questa malattia polmonare. Il fumo danneggia ulteriormente i polmoni e aumenta il rischio di infezioni e altre complicazioni. Sebbene il fumo sia stato associato a tassi più elevati di proteinosi alveolare, smettere può aiutare a proteggere la funzione polmonare rimanente e migliorare la risposta al trattamento.^[18]

Gli appuntamenti di follow-up regolari consentono ai medici di monitorare la progressione della malattia attraverso test di funzionalità polmonare, misurazioni dell’ossigeno nel sangue, studi di imaging e altri test diagnostici. Queste valutazioni aiutano a determinare quando potrebbero essere necessari trattamenti aggiuntivi e se le terapie attuali stanno funzionando efficacemente.^[10]

Molti pazienti trovano supporto attraverso fondazioni per pazienti e organizzazioni dedicate alle malattie polmonari rare. Connettersi con altri che comprendono le sfide della vita con la proteinosi alveolare può fornire supporto emotivo, consigli pratici e informazioni sugli ultimi sviluppi della ricerca. La PAP Foundation e organizzazioni simili offrono risorse per pazienti e famiglie che affrontano questa rara condizione.^[3]

Con un trattamento appropriato e un attento monitoraggio, molti pazienti con proteinosi alveolare possono mantenere una buona qualità della vita. Il tasso di sopravvivenza a cinque anni con il trattamento è di circa l’80 percento e alcuni pazienti rimangono stabili per molti anni. Sebbene attualmente non esista una cura, la ricerca in corso continua a migliorare la comprensione di questa rara malattia e a sviluppare approcci terapeutici migliori.^[2]