La mucopolisaccaridosi tipo II, conosciuta anche come sindrome di Hunter, è una rara malattia ereditaria che colpisce progressivamente molte parti del corpo, manifestandosi quasi esclusivamente nei maschi ed è causata dall’incapacità dell’organismo di scomporre correttamente alcune molecole complesse di zucchero.
Comprendere la Mucopolisaccaridosi Tipo II
La mucopolisaccaridosi tipo II è una condizione che tocca quasi ogni aspetto dello sviluppo e della salute di un bambino. Quando un neonato nasce con questo disturbo, tipicamente appare completamente sano e non mostra alcun segno della condizione. Tuttavia, tra i due e i quattro anni di età, cominciano a emergere dei cambiamenti. I genitori potrebbero notare per la prima volta che i tratti del viso del loro bambino stanno diventando più pieni, con guance arrotondate, labbra più grandi, un naso più largo e una lingua ingrossata. Questi cambiamenti avvengono gradualmente mentre molecole complesse di zucchero chiamate glicosaminoglicani — lunghe catene di zuccheri che il corpo normalmente scompone e ricicla — iniziano ad accumularsi all’interno delle cellule in tutto il corpo.
Questo accumulo si verifica perché i bambini con mucopolisaccaridosi tipo II mancano di un enzima cruciale chiamato iduronato-2-solfatasi, o I2S in breve. Senza una quantità sufficiente di questo enzima, il corpo non può scomporre adeguatamente due tipi specifici di glicosaminoglicani: il dermatan solfato e l’eparan solfato. Queste molecole venivano originariamente chiamate mucopolisaccaridi, da cui deriva il nome complicato della condizione. Quando queste molecole di zucchero si accumulano all’interno di compartimenti specializzati nelle cellule chiamati lisosomi, interferiscono con la normale funzione cellulare e causano danni agli organi e ai tessuti in tutto il corpo.
Quanto è Comune Questa Condizione?
La mucopolisaccaridosi tipo II è considerata una malattia rara. Le stime suggeriscono che si manifesti in circa uno ogni 100.000-170.000 neonati maschi in tutto il mondo. Tuttavia, la frequenza varia significativamente in base alla regione geografica e all’origine etnica. Gli studi hanno riscontrato che la condizione è più comune nei paesi dell’Asia orientale come Giappone, Corea del Sud e Brasile, dove rappresenta il tipo di mucopolisaccaridosi diagnosticato più frequentemente. In Giappone, per esempio, l’incidenza raggiunge circa uno su 84.000 nati vivi, mentre in Corea del Sud colpisce circa uno su 74.000 nati.
La condizione colpisce quasi esclusivamente i maschi perché è causata da alterazioni in un gene situato sul cromosoma X. I maschi hanno solo un cromosoma X, che ereditano dalle loro madri, mentre le femmine hanno due cromosomi X. Se un maschio eredita un cromosoma X che porta il gene alterato, svilupperà la condizione. Le femmine, d’altra parte, hanno un cromosoma X di riserva che di solito può fornire l’enzima mancante, proteggendole dallo sviluppo dei sintomi. Tuttavia, sono stati riportati casi rari in femmine, tipicamente quando uno dei loro cromosomi X viene preferenzialmente disattivato nella maggior parte delle cellule.
Cosa Causa la Mucopolisaccaridosi Tipo II
La causa principale della mucopolisaccaridosi tipo II risiede nelle alterazioni di un gene specifico chiamato IDS, localizzato sul braccio lungo del cromosoma X nella posizione Xq28. Questo gene contiene le istruzioni di cui le cellule hanno bisogno per produrre l’enzima iduronato-2-solfatasi. Il gene IDS si estende per circa 44.000 paia di basi di DNA e contiene nove segmenti distinti chiamati esoni. Quando funziona correttamente, questo gene guida la produzione di una proteina costituita da 550 aminoacidi che svolge il compito critico di scomporre il dermatan solfato e l’eparan solfato.
Gli scienziati hanno identificato oltre 600 diverse variazioni genetiche che possono causare la mucopolisaccaridosi tipo II. Queste includono mutazioni puntiformi, dove una singola lettera nel codice genetico viene modificata; mutazioni frameshift, dove inserzioni o delezioni alterano il quadro di lettura del gene; mutazioni dei siti di splicing, che influenzano il modo in cui i segmenti del gene vengono uniti insieme; e delezioni, dove porzioni del gene sono completamente assenti. Alcune mutazioni eliminano completamente la produzione dell’enzima, mentre altre la riducono in vari gradi. Il tipo specifico di alterazione genetica spesso influenza quanto grave diventa la condizione, con delezioni complete del gene e mutazioni nonsenso che tipicamente causano forme più gravi della malattia.
Trasmissione della Condizione dai Genitori ai Figli
La mucopolisaccaridosi tipo II segue un modello di ereditarietà X-linked recessivo. Questo significa che l’alterazione genetica responsabile della condizione si trova sul cromosoma X. Le donne che portano una copia alterata del gene IDS tipicamente non manifestano sintomi perché il loro secondo cromosoma X fornisce abbastanza enzima funzionale. Tuttavia, queste donne portatrici hanno una probabilità del 50 percento ad ogni gravidanza di trasmettere il gene alterato ai loro figli. Se hanno un figlio maschio che eredita il gene alterato, svilupperà la condizione. Se hanno una figlia che eredita il gene alterato, diventerà una portatrice come sua madre.
Le famiglie che hanno un bambino con mucopolisaccaridosi tipo II o che hanno una storia familiare della condizione possono beneficiare di una consulenza genetica. Il test per identificare le portatrici è disponibile per le parenti femmine di maschi affetti per determinare se portano il gene alterato. Inoltre, i test prenatali durante la gravidanza possono identificare se il bambino in sviluppo ha ereditato l’alterazione genetica. Queste informazioni aiutano le famiglie a prendere decisioni consapevoli e prepararsi per le esigenze mediche del loro bambino.
Fattori di Rischio
Il fattore di rischio principale per la mucopolisaccaridosi tipo II è avere un familiare biologico con la malattia. Se una donna è nota per essere portatrice del gene IDS alterato, qualsiasi figlio maschio che avrà affronterà una probabilità del 50 percento di ereditare la condizione. Anche i fratelli di maschi affetti possono essere a rischio se la loro madre è portatrice. Il sesso maschile stesso è un fattore di rischio significativo perché i maschi hanno solo un cromosoma X, il che significa che una singola copia alterata del gene IDS è sufficiente a causare la malattia.
Alcune popolazioni etniche sembrano avere tassi leggermente più elevati di mucopolisaccaridosi tipo II. La condizione è particolarmente comune nelle popolazioni dell’Asia orientale, dove rappresenta la forma di mucopolisaccaridosi diagnosticata più frequentemente. Tuttavia, la malattia è stata segnalata in individui di tutte le origini etniche in tutto il mondo. Alcune alterazioni genetiche specifiche nel gene IDS sembrano essere più comuni in certe popolazioni; per esempio, gli studi su pazienti cinesi hanno identificato diversi siti di mutazione che si verificano ripetutamente in quella popolazione.
Riconoscere i Sintomi
I bambini con mucopolisaccaridosi tipo II nascono apparentemente sani e tipicamente si sviluppano normalmente durante i primi due anni di vita. I primi segni di solito emergono tra i due e i quattro anni, quando i genitori potrebbero notare cambiamenti nell’aspetto del loro bambino. I tratti del viso diventano gradualmente più marcati, con labbra più piene, guance più grandi e arrotondate, un naso largo con narici allargate e una lingua ingrossata che può sporgere dalla bocca. La testa spesso cresce più del normale, una condizione chiamata macrocefalia, e il collo appare corto in proporzione al corpo.
Man mano che i glicosaminoglicani si accumulano nelle vie aeree, le difficoltà respiratorie diventano sempre più comuni. Le corde vocali si ingrossano, conferendo alla voce del bambino una qualità profonda e rauca. Le vie aeree si restringono, rendendo la respirazione difficile e causando frequenti infezioni delle vie respiratorie superiori. Molti bambini sviluppano apnee notturne, dove sperimentano brevi pause nella respirazione durante il sonno. Questi problemi respiratori spesso richiedono interventi medici per mantenere le vie aeree aperte e funzionanti correttamente.
Lo scheletro subisce numerosi cambiamenti man mano che la malattia progredisce. I bambini con mucopolisaccaridosi tipo II tipicamente crescono a un ritmo normale fino a circa cinque anni, dopo di che la loro crescita rallenta considerevolmente, portando a bassa statura. Si sviluppano molteplici anomalie scheletriche, collettivamente denominate disostosi multipla, che include l’ispessimento di alcune ossa, in particolare le costole. Le articolazioni diventano rigide e limitate nel loro raggio di movimento, una condizione chiamata contratture, che influenza significativamente la mobilità del bambino e la capacità di svolgere compiti quotidiani.
Anche gli organi interni sono colpiti dall’accumulo di glicosaminoglicani. Il fegato e la milza si ingrossano sostanzialmente, una condizione nota come epatomegalia e splenomegalia, causando una sporgenza dell’addome. Molti bambini sviluppano ernie, in particolare intorno all’ombelico (ernia ombelicale) o nella parte inferiore dell’addome (ernia inguinale). La pelle spesso diventa spessa e meno elastica, e alcuni bambini sviluppano caratteristiche escrescenze cutanee bianche simili a ciottoli.
Problemi di udito e vista sono comuni. La maggior parte dei bambini sviluppa una perdita progressiva dell’udito causata da una combinazione di frequenti infezioni all’orecchio, accumulo di liquido nell’orecchio medio e danni alle strutture dell’orecchio interno. Alcuni individui sperimentano problemi con la retina nella parte posteriore dell’occhio, portando a una visione ridotta. La sindrome del tunnel carpale, caratterizzata da intorpidimento, formicolio e debolezza nelle mani e nelle dita, si sviluppa frequentemente quando il materiale accumulato comprime il nervo che attraversa il polso.
Il cuore subisce danni significativi in molti individui con mucopolisaccaridosi tipo II. Le valvole cardiache spesso malfunzionano, incapaci di aprirsi e chiudersi correttamente. Questa malattia valvolare causa l’ingrossamento delle camere cardiache, una condizione chiamata ipertrofia ventricolare, mentre il cuore lavora più duramente per pompare il sangue. Nel tempo, questo può portare a ritmi cardiaci anomali chiamati aritmie e infine a insufficienza cardiaca. Le malattie cardiache e l’ostruzione delle vie aeree rappresentano le principali cause di morte sia nelle forme gravi che in quelle più lievi della condizione.
Due Forme della Malattia
La mucopolisaccaridosi tipo II è tradizionalmente divisa in due forme principali che differiscono per gravità e per quali organi sono maggiormente colpiti. La forma neuropatica, chiamata anche forma grave, si verifica in circa il 60 percento degli individui con la condizione. In questa forma, il sistema nervoso centrale viene significativamente coinvolto, con glicosaminoglicani che si accumulano nel cervello e causano danni progressivi. I bambini con la forma grave tipicamente si sviluppano normalmente fino a circa tre o quattro anni, quando iniziano a mostrare cambiamenti comportamentali, difficoltà di attenzione e ritardi nel linguaggio.
Man mano che la forma grave progredisce, i bambini sperimentano un declino cognitivo e scarse prestazioni a scuola. Tra i sei e gli otto anni, iniziano a perdere le competenze funzionali di base che avevano precedentemente acquisito, un processo chiamato regressione dello sviluppo. La funzione intellettuale continua a deteriorarsi e molti bambini sviluppano convulsioni. La forma grave progredisce rapidamente e gli individui tipicamente hanno un’aspettativa di vita di 10-20 anni. La combinazione di declino neurologico, malattie cardiache e complicazioni delle vie aeree alla fine si rivela fatale.
La forma non neuropatica, chiamata anche forma attenuata o più lieve, colpisce il restante 40 percento degli individui. In questa forma, il sistema nervoso centrale rimane minimamente colpito o completamente risparmiato. I bambini mantengono un’intelligenza normale e uno sviluppo cognitivo per tutta la vita. Tuttavia, questo non significa che la malattia sia priva di effetti gravi. L’accumulo di glicosaminoglicani in altri sistemi organici può essere ancora grave, causando problemi significativi al cuore, ossa, articolazioni, vie aeree e altri organi.
Gli individui con la forma non neuropatica tipicamente vivono più a lungo di quelli con la forma grave, spesso sopravvivendo fino ai vent’anni, trent’anni o persino sessant’anni. Alcuni possono sviluppare lievi sintomi neurologici in stadi avanzati della malattia, inclusa la degenerazione retinica. Nonostante la conservazione della funzione intellettuale, questi individui affrontano ancora considerevoli sfide di salute e un’aspettativa di vita ridotta rispetto alla popolazione generale, principalmente a causa di malattie cardiache e complicazioni respiratorie.
Come la Malattia Colpisce il Corpo
Il problema di fondo nella mucopolisaccaridosi tipo II coinvolge l’incapacità delle cellule di svolgere le normali funzioni di manutenzione. Ogni cellula del corpo contiene lisosomi, che agiscono come centri di riciclaggio che scompongono e riutilizzano varie molecole. L’enzima iduronato-2-solfatasi normalmente lavora all’interno di questi lisosomi per scomporre il dermatan solfato e l’eparan solfato, due tipi di glicosaminoglicani che vengono naturalmente prodotti mentre il corpo costruisce e mantiene i tessuti connettivi in tutto il corpo.
Quando l’enzima iduronato-2-solfatasi è assente o presente a livelli insufficienti, questi glicosaminoglicani non possono essere scomposti. Invece, si accumulano all’interno dei lisosomi, che diventano gonfi e distensi con materiale immagazzinato. Questo accumulo interrompe numerosi processi cellulari, inclusa l’adesione cellulare (come le cellule si attaccano insieme), l’endocitosi (come le cellule assorbono materiali dall’ambiente circostante) e il trasporto di materiali all’interno e tra le cellule. Man mano che sempre più materiale si accumula, le cellule malfunzionano e infine muoiono, causando danni progressivi ai tessuti e agli organi.
Gli effetti dell’accumulo di glicosaminoglicani variano a seconda del sistema organico coinvolto. Nelle ossa e nella cartilagine, l’accumulo interferisce con il normale sviluppo scheletrico e la crescita, portando alle caratteristiche anomalie scheletriche e bassa statura. Nelle vie aeree, il materiale accumulato ispessisce i tessuti e restringe i passaggi, causando difficoltà respiratorie. Nel cuore, i glicosaminoglicani si raccolgono nelle valvole cardiache e nel tessuto muscolare cardiaco, interrompendo la normale funzione cardiaca. Nel cervello, quando è presente la forma grave della malattia, l’accumulo danneggia i neuroni e altre cellule cerebrali, portando a un declino neurologico progressivo.
L’accumulo di glicosaminoglicani innesca anche risposte infiammatorie in vari tessuti. Questa infiammazione contribuisce al danno tissutale e alla cicatrizzazione, aggravando gli effetti diretti dell’accumulo di materiale. La combinazione di disfunzione cellulare, effetti meccanici dal materiale accumulato e infiammazione continua crea un ciclo progressivo di danno che colpisce simultaneamente più sistemi organici, spiegando perché la mucopolisaccaridosi tipo II causa problemi di salute così ampi e complessi.
La Mucopolisaccaridosi Tipo II Può Essere Prevenuta?
Attualmente, non esiste un modo per prevenire lo sviluppo della mucopolisaccaridosi tipo II in un bambino che ha ereditato il gene IDS alterato. Tuttavia, le famiglie possono prendere misure per identificare il loro rischio prima o durante la gravidanza. Le donne che hanno una storia familiare della condizione possono sottoporsi a test per identificare le portatrici per determinare se hanno una copia alterata del gene IDS. Questo esame del sangue cerca le alterazioni genetiche specifiche note per causare la condizione o misura l’attività dell’enzima iduronato-2-solfatasi.
Per le donne che sanno di essere portatrici, è disponibile il test prenatale durante la gravidanza per determinare se il bambino in sviluppo ha ereditato il gene alterato. Questo test può essere eseguito utilizzando due diverse procedure. Il prelievo dei villi coriali comporta il prelievo di un piccolo campione di tessuto placentare, tipicamente tra le 10 e le 13 settimane di gravidanza. L’amniocentesi comporta la raccolta di un campione del liquido che circonda il bambino, di solito eseguita tra le 15 e le 20 settimane di gravidanza. Entrambe le procedure possono identificare se il bambino ha l’alterazione genetica e, se il bambino è maschio, se svilupperà la mucopolisaccaridosi tipo II.
La consulenza genetica fornisce un supporto inestimabile per le famiglie che stanno considerando di avere figli quando c’è una storia familiare di mucopolisaccaridosi tipo II. I consulenti genetici aiutano le famiglie a comprendere i loro rischi, spiegano le opzioni di test e discutono le implicazioni dei risultati dei test. Queste informazioni consentono alle famiglie di prendere decisioni informate in linea con i loro valori e le loro circostanze. Alcune famiglie possono scegliere di perseguire tecnologie riproduttive come la fecondazione in vitro con test genetici degli embrioni, consentendo loro di selezionare embrioni senza il gene alterato per l’impianto.
I programmi di screening neonatale in alcune regioni ora includono test per la mucopolisaccaridosi tipo II. Questi programmi misurano l’attività dell’enzima iduronato-2-solfatasi nei campioni di sangue raccolti dai neonati poco dopo la nascita. Il rilevamento precoce attraverso lo screening neonatale consente di iniziare il trattamento prima che si verifichino danni significativi agli organi, migliorando potenzialmente i risultati a lungo termine. Tuttavia, lo screening neonatale per questa condizione non è ancora universalmente disponibile e rimane limitato a determinati stati o paesi.
