La malattia di von Hippel-Lindau è una condizione genetica rara che causa la crescita di tumori multipli e cisti nel corso della vita di una persona, colpendo organi come i reni, il cervello, la colonna vertebrale, gli occhi e il pancreas. Il percorso con questa malattia richiede un monitoraggio attento, interventi chirurgici quando necessario e, sempre più spesso, farmaci innovativi in grado di controllare la crescita tumorale. Sebbene convivere con la VHL richieda una vigilanza per tutta la vita e cure mediche coordinate, i progressi nel trattamento stanno portando nuove speranze ai pazienti e alle loro famiglie.

Cosa Significano le Opzioni di Trattamento per le Persone con VHL

Gestire la malattia di von Hippel-Lindau significa affrontare una sfida complessa: i tumori possono comparire in diversi organi in momenti diversi nel corso della vita di una persona. L’obiettivo principale del trattamento è prevenire che queste crescite causino gravi problemi di salute, preservando il più possibile la funzione degli organi. Poiché il cancro renale è la principale causa di morte nelle persone con VHL, proteggere la salute dei reni diventa particolarmente importante.^[1]

I piani di trattamento devono essere altamente individualizzati perché ogni persona con VHL sperimenta la malattia in modo diverso. Alcuni potrebbero sviluppare tumori retinici all’inizio della vita, mentre altri potrebbero notare per primi problemi ai reni o alle ghiandole surrenali. Il momento e la posizione dei tumori determinano quale tipo di trattamento è necessario e quando. È importante sottolineare che le decisioni terapeutiche dipendono anche dalle dimensioni del tumore e dalla velocità di crescita, non solo dalla loro presenza. Un tumore piccolo a crescita lenta potrebbe richiedere solo il monitoraggio, mentre uno più grande o a crescita più rapida potrebbe richiedere un’azione immediata.^[13]

L’assistenza sanitaria per la VHL richiede un approccio di squadra. I pazienti tipicamente lavorano con specialisti in urologia, neurochirurgia, oftalmologia, genetica e altri settori. Questo coordinamento garantisce che tutti i potenziali siti tumorali vengano monitorati e che i trattamenti non interferiscano tra loro. La sorveglianza regolare per tutta la vita è essenziale perché nuovi tumori possono svilupparsi in qualsiasi momento.^[4]

Approcci di Trattamento Standard per la Malattia VHL

La chirurgia è stata tradizionalmente il pilastro del trattamento della VHL. Quando i tumori crescono abbastanza da minacciare la funzione degli organi o rischiano di diffondersi, la rimozione chirurgica diventa necessaria. La sfida è che le persone con VHL spesso richiedono interventi chirurgici multipli nel corso della loro vita, e ogni operazione comporta rischi e richiede tempo di recupero. L’obiettivo è sempre quello di rimuovere i tumori preservando il più possibile il tessuto sano.^[1]

Per i tumori nel cervello e nel midollo spinale, chiamati emangioblastomi, la chirurgia viene tipicamente eseguita quando iniziano a causare sintomi come mal di testa, problemi di equilibrio o debolezza. Questi tumori non cancerosi crescono dai vasi sanguigni e possono premere sul tessuto cerebrale o spinale circostante. I neurochirurghi mirano a rimuovere l’intero tumore senza danneggiare le strutture vicine. Il momento dell’intervento è cruciale: operare troppo presto potrebbe non essere necessario, ma aspettare troppo a lungo può portare a danni nervosi irreversibili.^[1]

I tumori oculari, specificamente gli emangioblastomi retinici, richiedono un trattamento specializzato per preservare la vista. Queste crescite possono apparire sul tessuto sensibile alla luce nella parte posteriore dell’occhio e possono portare alla perdita della vista se non trattate. Le opzioni di trattamento includono la terapia laser, la crioterapia (congelamento) o, in alcuni casi, la rimozione chirurgica. La scelta dipende dalle dimensioni e dalla posizione del tumore. Il rilevamento precoce attraverso esami oculistici regolari è vitale perché trattare tumori piccoli è molto più facile e di maggior successo rispetto ad affrontare quelli più grandi che hanno già causato danni retinici.^[1]

I problemi renali nella VHL presentano una sfida particolarmente complessa. Le persone con questa condizione spesso sviluppano sia cisti (sacche piene di liquido) sia carcinoma renale a cellule chiare, un tipo di cancro del rene. Tra il 25% e il 60% delle persone con VHL svilupperà questo cancro, rendendolo una delle principali cause di morte in questa popolazione. L’approccio tradizionale è stato quello di monitorare attentamente i tumori renali e rimuoverli chirurgicamente quando raggiungono circa 3 centimetri di dimensione. Questo tempismo bilancia il rischio di diffusione del cancro con la necessità di preservare la funzione renale, poiché interventi chirurgici ripetuti possono danneggiare il tessuto renale sano.^[1]

Le moderne tecniche chirurgiche renali cercano di salvare il più possibile il tessuto sano. Invece di rimuovere l’intero rene (nefrectomia), i chirurghi spesso eseguono una nefrectomia parziale, asportando solo il tumore e un piccolo margine di tessuto circostante. Gli approcci alternativi includono la crioablazione, che utilizza il freddo estremo per distruggere le cellule tumorali, o l’ablazione a radiofrequenza, che utilizza il calore. Queste tecniche meno invasive possono essere particolarmente utili per le persone con tumori renali multipli che necessitano di trattamenti ripetuti.^[13]

I tumori delle ghiandole surrenali, chiamati feocromocitomi, colpiscono dal 10% al 20% delle persone con VHL. Questi tumori possono produrre quantità eccessive di ormoni simili all’adrenalina, causando pericolosi picchi di pressione sanguigna, attacchi di panico, sudorazione e battito cardiaco rapido. Sono particolarmente rischiosi durante un intervento chirurgico, la gravidanza o altre situazioni stressanti. Il trattamento comporta tipicamente la rimozione chirurgica, ma i medici prescrivono prima farmaci chiamati alfa-bloccanti per controllare la pressione sanguigna e proteggere il cuore prima dell’intervento. Quando possibile, i chirurghi rimuovono solo il tumore, lasciando il tessuto surrenale sano per continuare a produrre gli ormoni necessari.^[1]

I tumori pancreatici nella VHL si presentano in due forme: cisti e tumori neuroendocrini. Le cisti sono solitamente innocue e non richiedono trattamento. I tumori neuroendocrini, che colpiscono dal 9% al 17% delle persone con VHL, potrebbero aver bisogno di essere rimossi se crescono o causano sintomi. La decisione di operare dipende dalle dimensioni del tumore, dalla velocità di crescita e dalla presenza di segni di diffusione. A differenza di altri tumori VHL, le cisti pancreatiche raramente causano problemi e vengono spesso solo monitorate.^[1]

Gli effetti collaterali della chirurgia variano a seconda della posizione e dell’entità dell’operazione. Gli interventi chirurgici al cervello e alla colonna vertebrale possono influenzare la coordinazione, il movimento o la sensibilità, anche se questi rischi devono essere soppesati rispetto al pericolo di lasciare i tumori non trattati. Gli interventi chirurgici ai reni possono gradualmente ridurre la funzione renale, specialmente quando sono necessarie operazioni multiple nel tempo. In alcuni casi, le persone potrebbero alla fine aver bisogno di dialisi o trapianto di rene. La chirurgia oculare comporta rischi tra cui sanguinamento, infezione e, in rari casi, perdita della vista nell’occhio trattato.^[13]

Trattamenti Innovativi in Fase di Sperimentazione negli Studi Clinici

La ricerca sulla VHL ha portato a comprendere come funziona la malattia a livello molecolare, e questa conoscenza ha aperto le porte a nuovi approcci terapeutici. Gli scienziati hanno scoperto che quando il gene VHL è mutato, causa un accumulo di proteine chiamate fattori inducibili dall’ipossia o HIF. Queste proteine normalmente aiutano le cellule a rispondere a bassi livelli di ossigeno, ma quando si accumulano in modo inappropriato, innescano una crescita incontrollata dei vasi sanguigni e la formazione di tumori. Questa scoperta ha indirizzato i ricercatori verso lo sviluppo di farmaci in grado di bloccare l’attività degli HIF.^[12]

Il progresso più significativo nel trattamento della VHL è arrivato con lo sviluppo del belzutifan, commercializzato come Welireg. Questo farmaco funziona legandosi direttamente a una specifica proteina HIF chiamata HIF-2α, impedendole di promuovere la crescita tumorale. Per anni, gli scienziati credevano che fosse impossibile creare farmaci in grado di bloccare fattori di trascrizione come HIF-2α, ma i ricercatori dell’Università del Texas Southwestern hanno dimostrato il contrario. Hanno sviluppato un composto in grado di inserirsi in una tasca della proteina HIF-2α e bloccarne l’attività. Questo composto alla fine è diventato il belzutifan.^[12]

Nell’agosto 2021, la Food and Drug Administration statunitense ha approvato il belzutifan per il trattamento di adulti con VHL che hanno cancro renale, emangioblastomi del cervello o del midollo spinale, o tumori neuroendocrini pancreatici che non richiedono un intervento chirurgico immediato. L’approvazione si è basata sui risultati degli studi clinici di Fase 2 condotti da ricercatori del National Cancer Institute e di altri centri. Questi studi hanno mostrato risultati notevoli: dopo 18 mesi di trattamento, quasi la metà dei partecipanti ha sperimentato una riduzione dei tumori renali di almeno il 30%. È importante notare che la maggior parte di coloro che hanno risposto ha continuato ad avere tumori in riduzione dopo un anno di trattamento.^[12]

Ciò che rende il belzutifan particolarmente promettente è che non colpisce solo i tumori renali. Negli studi clinici, i ricercatori hanno anche osservato una riduzione dei tumori cerebrali, pancreatici e persino oculari. Questo effetto multi-organo è cruciale per i pazienti con VHL che tipicamente hanno tumori in più posizioni. Il farmaco viene assunto come pillola giornaliera, rendendolo molto meno gravoso rispetto agli interventi chirurgici ripetuti. Per molti pazienti, il belzutifan ha significato evitare del tutto le operazioni o almeno ritardarle significativamente.^[12]

Gli effetti collaterali del belzutifan sono generalmente gestibili, anche se richiedono monitoraggio. L’effetto collaterale più comune è l’anemia, una diminuzione dei globuli rossi che può causare affaticamento. Questo accade perché bloccare HIF-2α influenza la normale risposta del corpo ai livelli di ossigeno, che include la produzione di globuli rossi. Altri effetti collaterali possono includere affaticamento, mal di testa e vertigini. I pazienti che assumono belzutifan hanno bisogno di esami del sangue regolari per monitorare i loro conteggi ematici e altri valori di laboratorio. Nonostante questi effetti collaterali, molti pazienti li trovano preferibili ai rischi e al tempo di recupero associati alla chirurgia.^[13]

Le esperienze dei pazienti con il belzutifan sono state trasformative. Un paziente, Justin, aveva subito più di una dozzina di interventi chirurgici all’inizio dei suoi 30 anni, seguendo le orme di suo padre che aveva anche lui la VHL. Quando sono comparsi nuovi tumori, i suoi medici al NIH Clinical Center lo hanno incoraggiato a partecipare a uno studio clinico che testava il belzutifan. Dopo aver iniziato il farmaco, i suoi tumori hanno smesso di crescere e non ha più avuto bisogno di interventi chirurgici. La stabilità fornita dal farmaco gli ha permesso di viaggiare all’estero, qualcosa che non poteva fare durante i suoi anni di operazioni e recuperi ripetuti. Ha persino incontrato sua moglie durante questo periodo.^[15]

Un altro farmaco che ha mostrato promesse nel trattamento della VHL è il pazopanib, che è stato originariamente sviluppato per il cancro renale avanzato. Sebbene non specificamente approvato per la VHL, è stato utilizzato in alcuni casi, in particolare per i tumori renali. Il pazopanib funziona in modo diverso dal belzutifan: blocca diverse proteine diverse coinvolte nella crescita dei vasi sanguigni e nella divisione delle cellule tumorali, incluse le proteine che sono attivate da HIF. Questo meccanismo più ampio significa che può influenzare la crescita tumorale attraverso molteplici vie.^[13]

I ricercatori continuano a studiare il belzutifan in studi clinici in corso per comprendere meglio i suoi effetti a lungo termine e l’uso ottimale. Alcuni studi stanno esaminando se il farmaco può prevenire la formazione di nuovi tumori, non solo ridurre quelli esistenti. Altri stanno valutando la combinazione del belzutifan con la chirurgia per vedere se questo approccio potrebbe essere migliore di entrambi i trattamenti da soli. Gli scienziati stanno anche studiando se il belzutifan potrebbe essere efficace per altri tumori associati alla VHL, come quelli dell’orecchio interno.^[12]

Il meccanismo per cui la VHL causa specificamente il cancro renale è stato un focus della ricerca. Gli scienziati hanno scoperto che le cellule renali dipendono particolarmente dalla corretta funzione della proteina VHL. Quando il gene VHL è mutato, le cellule renali accumulano proteine HIF che guidano la formazione di nuovi vasi sanguigni e promuovono la crescita cellulare. Questi processi sono normalmente strettamente controllati, ma nella VHL diventano disregolati, portando al cancro. Comprendere questo meccanismo ha aiutato i ricercatori a identificare non solo HIF-2α come bersaglio, ma potenzialmente altre molecole nella stessa via che potrebbero essere bloccate da farmaci futuri.^[2]

Gli studi clinici per la VHL sono condotti presso centri specializzati con esperienza in questa malattia rara. Negli Stati Uniti, il National Cancer Institute è stato un leader nella ricerca sulla VHL, conducendo studi di storia naturale che seguono i pazienti per molti anni per comprendere come progredisce la malattia. Questi studi sono stati cruciali per determinare i momenti migliori per intervenire con il trattamento. La VHL Alliance mantiene un elenco di Clinical Care Centers dove i pazienti possono ricevere cure esperte e coordinate e potenzialmente partecipare a studi di ricerca.^[16]

L’idoneità per gli studi clinici richiede tipicamente una diagnosi confermata di VHL, sia attraverso test genetici che mostrano una mutazione del gene VHL sia attraverso criteri clinici (modelli specifici di tumori). Alcuni studi accettano pazienti con qualsiasi tumore associato alla VHL, mentre altri si concentrano su tipi di tumore specifici. Gli studi di Fase 1 si concentrano principalmente sulla sicurezza e sulla determinazione della dose corretta di un nuovo trattamento. Gli studi di Fase 2 testano se il trattamento funziona e continuano a monitorare la sicurezza. Gli studi di Fase 3 confrontano il nuovo trattamento con i trattamenti standard attuali per vedere quale è migliore.^[13]

Metodi di Trattamento Più Comuni

• Rimozione chirurgica dei tumori
  • Neurochirurgia per emangioblastomi del cervello e del midollo spinale per prevenire danni nervosi e alleviare sintomi come mal di testa o debolezza
  • Nefrectomia parziale per rimuovere i tumori renali preservando il più possibile il tessuto renale sano
  • Surrenalectomia (preferibilmente parziale) per rimuovere i feocromocitomi mantenendo la produzione ormonale
  • Chirurgia oculare, terapia laser o crioterapia per emangioblastomi retinici per preservare la vista
  • Rimozione di tumori neuroendocrini pancreatici quando crescono o causano sintomi
• Terapia farmacologica mirata
  • Belzutifan (Welireg), un inibitore di HIF-2α assunto quotidianamente come pillola per ridurre il cancro renale, gli emangioblastomi cerebrali/spinali e i tumori neuroendocrini pancreatici nei pazienti con VHL che non necessitano di intervento chirurgico immediato
  • Pazopanib per il cancro renale avanzato, bloccando molteplici proteine coinvolte nella crescita tumorale e nella formazione di vasi sanguigni
• Distruzione tumorale minimamente invasiva
  • Crioablazione utilizzando il freddo estremo per congelare e distruggere i tumori renali senza rimuovere tessuto
  • Ablazione a radiofrequenza utilizzando energia termica per eliminare i tumori renali, particolarmente utile per i pazienti che necessitano di trattamenti multipli
• Sorveglianza e monitoraggio
  • Esami oculistici annuali a partire dalla prima infanzia per rilevare tumori retinici prima della perdita della vista
  • Imaging con risonanza magnetica di cervello e colonna vertebrale ogni due anni a partire dai 15 anni per trovare emangioblastomi
  • Imaging addominale (TC o risonanza magnetica) per monitorare reni, pancreas e ghiandole surrenali per cisti e tumori
  • Esami del sangue per verificare gli ormoni prodotti dai feocromocitomi
  • Test dell’udito ogni due anni per rilevare precocemente i tumori dell’orecchio interno