La malattia di von Hippel-Lindau è una rara patologia genetica che causa la formazione di tumori e cisti in diverse parti del corpo nel corso della vita di una persona, richiedendo un attento monitoraggio e un approccio coordinato alle cure da parte di diversi specialisti medici.

Comprendere la Malattia di von Hippel-Lindau

La malattia di von Hippel-Lindau, spesso chiamata VHL, è una rara condizione genetica che aumenta significativamente la probabilità che una persona sviluppi alcuni tipi di tumori e cisti in varie parti del corpo. Queste formazioni possono essere cancrose (cioè capaci di diffondersi ad altre parti del corpo) oppure non cancrose (cioè che rimangono in un solo punto), ma entrambi i tipi possono causare seri problemi di salute a seconda di dove crescono e quanto diventano grandi. La condizione colpisce diversi sistemi di organi, il che significa che le persone con VHL devono essere monitorate regolarmente per tutta la vita per individuare nuovi tumori precocemente e trattarli prima che si sviluppino complicazioni.^[1]

La malattia prende il nome da due medici che ne descrissero per primi le caratteristiche più di un secolo fa. Eugen von Hippel, un oculista tedesco, e Arvid Lindau, un patologo svedese, osservarono indipendentemente delle configurazioni di tumori negli occhi e nei cervelli dei loro pazienti. Negli anni Sessanta, i ricercatori diedero ufficialmente alla condizione il nome di malattia di von Hippel-Lindau per onorare il loro lavoro pionieristico nell’identificazione di questo disturbo genetico.^[8]

Quanto È Comune la Malattia di von Hippel-Lindau?

La malattia di von Hippel-Lindau è considerata piuttosto rara nel mondo medico. Gli studi stimano che la condizione colpisca approssimativamente una persona ogni 36.000, anche se alcune ricerche suggeriscono che il numero potrebbe essere più vicino a una persona ogni 91.000 individui in tutto il mondo. Questa rarità significa che molti medici potrebbero incontrare solo una manciata di pazienti con VHL durante tutta la loro carriera, ed è per questo che i centri specializzati che si concentrano su questa condizione sono così importanti per i pazienti e le loro famiglie.^[2][4]

La malattia colpisce maschi e femmine in ugual misura, non mostrando preferenze per un sesso rispetto all’altro. Allo stesso modo, la VHL sembra verificarsi a tassi simili tra diversi gruppi etnici e regioni geografiche in tutto il mondo. Non ci sono popolazioni note che hanno maggiori o minori probabilità di sviluppare questa condizione in base a dove vivono o al loro background culturale.^[4]

Le ricerche mostrano che quando le persone con la mutazione genetica VHL raggiungono i 65 anni di età, circa il 97% di loro avrà sviluppato almeno uno dei tumori o delle condizioni associate alla malattia. La maggior parte delle persone con VHL inizia a manifestare sintomi durante la giovane età adulta, anche se la condizione può colpire individui a qualsiasi età. Molti pazienti ricevono la diagnosi intorno ai venticinque anni, anche se alcuni vengono identificati molto prima, in particolare se hanno una storia familiare nota della condizione.^[1][3]

Cosa Causa la Malattia di von Hippel-Lindau

La malattia di von Hippel-Lindau è causata da cambiamenti, chiamati mutazioni (alterazioni permanenti nelle istruzioni genetiche), in un gene specifico noto come gene VHL. Questo gene si trova sul cromosoma 3, che è una delle 23 coppie di cromosomi che contengono tutte le nostre informazioni genetiche. Il gene VHL è classificato come gene soppressore tumorale (un tipo di gene che normalmente aiuta a prevenire che le cellule crescano e si dividano troppo rapidamente), il che significa che il suo compito è mantenere le cellule sotto controllo e impedire che crescano in modo incontrollato.^[2]

Ogni persona nasce con due copie del gene VHL, una ereditata da ciascun genitore. Quando il gene VHL funziona normalmente, produce una proteina chiamata proteina VHL, che svolge importanti compiti di manutenzione all’interno delle cellule. Questa proteina aiuta a regolare il modo in cui le cellule rispondono ai livelli di ossigeno e come utilizzano i nutrienti. Gioca anche un ruolo nella decomposizione di altre proteine che promuovono la crescita cellulare, in particolare proteine chiamate fattori inducibili dall’ipossia (proteine che dicono alle cellule di comportarsi come se non avessero abbastanza ossigeno).^[12]

Quando qualcuno ha una mutazione nel gene VHL, il gene non può produrre affatto la proteina VHL, oppure produce una versione della proteina che non funziona correttamente. Senza una proteina VHL funzionante, le cellule non possono regolare adeguatamente la loro crescita e divisione. Le cellule si comportano come se fossero private di ossigeno, anche quando c’è abbondanza di ossigeno disponibile. Questo innesca l’accumulo di proteine che promuovono la crescita e che normalmente verrebbero decomposte, portando le cellule a crescere e dividersi in modo incontrollato. Nel tempo, questa crescita incontrollata porta alla formazione di tumori e cisti caratteristici della malattia VHL.^[2][4]

Come si Eredita la Malattia di von Hippel-Lindau

La malattia di von Hippel-Lindau segue quello che i genetisti chiamano un pattern di ereditarietà autosomica dominante (uno schema in cui è necessaria solo una copia alterata del gene per aumentare il rischio di malattia). Questo significa che una persona ha bisogno di ereditare solo una copia mutata del gene VHL per avere un rischio aumentato di sviluppare tumori. Se un genitore ha la VHL, ciascuno dei loro figli ha una probabilità del 50% di ereditare il gene mutato. La malattia può essere trasmessa sia dal lato materno che paterno della famiglia, poiché il gene VHL non si trova sui cromosomi sessuali.^[2][8]

Circa l’80% delle persone con VHL eredita il gene mutato da un genitore affetto. Tuttavia, in circa il 20% dei casi, la mutazione si verifica spontaneamente, il che significa che appare per la prima volta in quella persona senza essere ereditata da nessuno dei genitori. Questa è chiamata mutazione de novo (un nuovo cambiamento genetico che si verifica durante la formazione delle cellule uovo o spermatiche o molto presto nello sviluppo). Anche quando la mutazione è nuova e non ereditata, la persona che la possiede può comunque trasmetterla ai propri figli.^[2][4]

Il modo in cui la VHL causa i tumori è piuttosto unico tra le condizioni genetiche. Sebbene le persone con VHL nascano con una copia mutata del gene VHL in ogni cellula del loro corpo, questo da solo non è sufficiente per causare la formazione di tumori. Una seconda mutazione deve verificarsi nell’altra copia del gene VHL all’interno di una specifica cellula durante la vita della persona. Quando entrambe le copie del gene diventano non funzionali in una particolare cellula, quella cellula perde tutta la capacità di soppressione tumorale e può iniziare a crescere in un tumore. Questo è il motivo per cui le persone con VHL sviluppano tumori multipli nel corso della loro vita piuttosto che tutti in una volta, e perché i tumori possono apparire in organi diversi in momenti diversi.^[2][3]

Gruppi a Rischio Più Elevato

Il principale fattore di rischio per sviluppare la malattia di von Hippel-Lindau è avere una storia familiare della condizione. Se uno dei vostri genitori ha la VHL, avete una probabilità del 50% di ereditare la mutazione genetica che la causa. Le persone che hanno fratelli, genitori o figli con VHL dovrebbero considerare test genetici e consulenza per comprendere il proprio rischio e prendere decisioni informate riguardo allo screening e alla pianificazione familiare.^[2]

Poiché la VHL può verificarsi anche come mutazione spontanea, anche le persone senza alcuna storia familiare nota possono sviluppare la condizione. Questo è il motivo per cui i medici a volte eseguono test per la VHL quando incontrano determinati schemi di tumori, in particolare quando qualcuno sviluppa tumori insoliti in giovane età o sviluppa lo stesso tipo di tumore in più posizioni. Per esempio, se qualcuno sviluppa tumori renali in entrambi i reni prima dei 40 anni, o sviluppa tumori cerebrali insieme a tumori renali, i medici potrebbero sospettare la VHL anche senza una storia familiare.^[8]

Sintomi Comuni e Come Influenzano la Vita Quotidiana

I sintomi che qualcuno sperimenta con la malattia di von Hippel-Lindau dipendono interamente da dove si sviluppano i tumori nel loro corpo e quanto diventano grandi. Poiché la VHL può causare tumori in diversi organi, la gamma di possibili sintomi è piuttosto ampia. Alcune persone possono avere tumori che non causano alcun sintomo e vengono scoperti solo durante lo screening di routine, mentre altre possono sperimentare problemi significativi che influenzano le loro attività quotidiane.^[3]

Sintomi del Cervello e del Midollo Spinale

Uno dei tipi di tumore più comuni nella VHL è chiamato emangioblastoma (un tumore non canceroso costituito da vasi sanguigni di nuova formazione). Questi tumori si sviluppano più frequentemente nel cervelletto, che è la parte del cervello che controlla l’equilibrio e la coordinazione, così come nel midollo spinale. Tra il 44% e il 72% delle persone con VHL sviluppa emangioblastomi nel cervelletto, mentre dal 13% al 59% li sviluppa nel midollo spinale.^[3]

Quando gli emangioblastomi crescono nel cervello, possono causare mal di testa persistenti, nausea e vomito. Le persone possono sperimentare problemi con l’equilibrio e la deambulazione, una condizione che i medici chiamano atassia (perdita del pieno controllo dei movimenti corporei), oppure potrebbero sentirsi vertiginosi e instabili in piedi. Alcuni individui notano debolezza nelle braccia o nelle gambe. Gli emangioblastomi spinali tipicamente causano prima dolore alla schiena o al collo, che può essere accompagnato da intorpidimento, formicolio o debolezza negli arti. Se questi tumori crescono abbastanza grandi, possono comprimere il midollo spinale e causare problemi più seri con la sensibilità e il movimento.^[2][3]

Problemi agli Occhi

Gli occhi sono spesso tra i primi organi colpiti dalla VHL, con emangioblastomi retinici che si sviluppano nel 45%-60% delle persone con la condizione. Questi tumori crescono nella retina, che è il tessuto sensibile alla luce nella parte posteriore dell’occhio che ci permette di vedere. All’inizio, gli emangioblastomi retinici potrebbero non causare alcun sintomo, ed è per questo che gli esami oculistici regolari sono così importanti per le persone con VHL. Man mano che questi tumori crescono, possono causare problemi di vista che vanno dal vedere macchie o corpi mobili a una significativa perdita della vista o persino cecità se non trattati. Alcune persone sperimentano visione offuscata, mentre altre possono notare punti ciechi nel loro campo visivo.^[1][3]

Sintomi Legati ai Reni

I reni sono frequentemente colpiti dalla VHL, con cisti che si sviluppano nel 59%-63% dei pazienti. Più seriamente, tra il 24% e il 45% delle persone con VHL sviluppa il carcinoma a cellule renali chiare (il tipo più comune di cancro al rene). Infatti, il cancro al rene è la principale causa di morte nelle persone con la malattia di von Hippel-Lindau, il che rende il monitoraggio e il trattamento precoce dei tumori renali di importanza critica. Molti tumori renali non causano sintomi nelle loro fasi iniziali, ed è per questo che test di imaging regolari sono essenziali. Quando i sintomi appaiono, potrebbero includere sangue nelle urine, dolore al fianco o alla schiena, o un nodulo notevole nell’addome.^[1][3]

Tumori delle Ghiandole Surrenali

Tra il 10% e il 20% delle persone con VHL sviluppa tumori nelle ghiandole surrenali chiamati feocromocitomi (tumori che producono quantità eccessive di adrenalina e ormoni correlati). Questi tumori a volte possono non produrre alcun sintomo, ma in altri casi rilasciano grandi quantità di ormoni che causano pressione alta, mal di testa severo, battito cardiaco accelerato, sudorazione eccessiva ed episodi simili ad ansia o attacchi di panico. I feocromocitomi possono essere particolarmente pericolosi durante periodi di stress fisico, come interventi chirurgici, incidenti o gravidanza, perché possono causare improvvisi e severi picchi di pressione sanguigna.^[1][2]

Tumori e Cisti Pancreatiche

Le cisti pancreatiche sono estremamente comuni nella VHL, colpendo tra il 50% e il 91% dei pazienti. La maggior parte di queste cisti non causa alcun sintomo e non richiede trattamento. Tuttavia, tra il 5% e il 17% delle persone con VHL sviluppa tumori neuroendocrini pancreatici (tumori rari che iniziano nelle cellule produttrici di ormoni del pancreas), che possono potenzialmente causare problemi più seri. Fortunatamente, la maggior parte delle lesioni pancreatiche nella VHL rimane asintomatica e raramente causa problemi con la capacità del pancreas di produrre enzimi digestivi o regolare gli zuccheri nel sangue.^[1][3]

Problemi all’Orecchio

Tra il 10% e il 25% delle persone con VHL sviluppa tumori rari nell’orecchio interno chiamati tumori del sacco endolinfatico (crescite che possono influenzare l’udito e l’equilibrio). Questi tumori possono causare perdita dell’udito che varia da lieve a grave, ronzio nelle orecchie (chiamato tinnito), problemi di equilibrio e vertigini. Se questi tumori non vengono rilevati e trattati precocemente, possono causare sordità improvvisa e profonda.^[1][2]

Tumori del Sistema Riproduttivo

I maschi con VHL possono sviluppare tumori chiamati cistoadenoimi dell’epididimo (crescite nella piccola struttura tubulare vicino ai testicoli che immagazzina lo sperma), che si verificano nel 25%-60% degli uomini affetti. Questi tumori raramente causano problemi a meno che non si sviluppino su entrambi i lati, nel qual caso potrebbero influenzare la fertilità. Le femmine con VHL possono sviluppare tumori nel legamento largo vicino alle tube di Falloppio, colpendo circa il 10% delle donne con la condizione. Questi tumori, chiamati cistoadenoimi del legamento largo, vengono tipicamente trovati durante studi di imaging eseguiti per altri motivi.^[1][3]

Prevenire le Complicazioni Attraverso lo Screening

Sebbene attualmente non ci sia modo di prevenire lo sviluppo della malattia di von Hippel-Lindau stessa in qualcuno che porta la mutazione genetica, lo screening e il monitoraggio regolari possono individuare i tumori precocemente quando sono più facili da trattare e meno probabili di causare complicazioni. Questo approccio, chiamato sorveglianza (monitoraggio regolare per segni precoci di malattia), è la pietra angolare della gestione della VHL e può migliorare significativamente i risultati e la qualità della vita per le persone con la condizione.^[4]

I test genetici svolgono un ruolo cruciale nelle strategie di prevenzione per le famiglie colpite dalla VHL. Quando un membro della famiglia viene diagnosticato con la condizione, i test genetici possono identificare quali altri membri della famiglia portano la mutazione e quindi necessitano di screening regolari. Questo permette il rilevamento precoce e l’intervento, spesso prima che appaiano i sintomi. Le persone che risultano negative per la specifica mutazione VHL della famiglia possono essere risparmiate dall’ansia e dalle spese dello screening per tutta la vita, mentre coloro che risultano positivi possono iniziare appropriati protocolli di monitoraggio.^[13]

Per gli individui che si sa hanno la VHL o che portano la mutazione genetica, i programmi di screening completi dovrebbero iniziare nell’infanzia. Le raccomandazioni includono esami oculistici annuali a partire dalla prima infanzia, controlli sanitari generali annuali che includono il monitoraggio della pressione sanguigna e la misurazione di ormoni specifici nel sangue, e studi di imaging periodici del cervello, della colonna vertebrale e dell’addome. Il tempo specifico e la frequenza dei diversi test di screening dipendono dall’età della persona e dal fatto che abbia già sviluppato tumori.^[4]

Le attuali linee guida di sorveglianza raccomandano che i bambini di età compresa tra 0 e 4 anni ricevano ispezioni retiniche annuali ed esami pediatrici generali. Tra i 5 e i 14 anni, lo screening si espande per includere esami del sangue annuali per controllare gli ormoni che potrebbero indicare tumori surrenali, con imaging cerebrale e spinale aggiunto intorno ai 10 anni. Dai 15 anni in poi, le persone con VHL dovrebbero avere esami oculistici e valutazioni neurologiche annuali, imaging del cervello e della colonna vertebrale ogni due anni, e imaging regolare dell’addome per monitorare i reni, il pancreas e le ghiandole surrenali. Sono raccomandati anche test dell’udito ogni due anni a partire dall’età di 5 anni.^[4]

Come si Sviluppano i Tumori: Comprendere il Processo della Malattia

Il processo biologico che porta alla formazione di tumori nella malattia di von Hippel-Lindau coinvolge una complessa cascata di eventi a livello cellulare. Comprendere questo processo aiuta a spiegare perché la malattia causa tumori multipli nel tempo e perché si sviluppano in tipi specifici di tessuti.^[2]

Nelle cellule sane, la proteina VHL lavora come parte di un complesso proteico più grande che ha un compito specifico: marcare altre proteine per la distruzione quando non sono più necessarie. Una delle proteine più importanti che la VHL aiuta a controllare è chiamata HIF, o fattore inducibile dall’ipossia. HIF è un tipo di fattore di trascrizione (una proteina che controlla se altri geni vengono attivati o disattivati). Quando i livelli di ossigeno nei tessuti sono normali, la proteina VHL aiuta a etichettare l’HIF per la decomposizione e la rimozione dalla cellula. Questo previene l’accumulo di HIF e la creazione di problemi.^[4]

Quando il gene VHL è mutato, la proteina VHL non esiste o non funziona correttamente. Senza una proteina VHL funzionale, l’HIF si accumula all’interno delle cellule anche quando l’ossigeno è abbondante. Alti livelli di HIF ingannano la cellula facendole credere di essere privata di ossigeno. In risposta, l’HIF attiva geni che promuovono la formazione di nuovi vasi sanguigni (un processo chiamato angiogenesi), aumentano la divisione cellulare e alterano il modo in cui le cellule usano l’energia. Tutti questi cambiamenti aiutano le cellule a sopravvivere in condizioni di basso ossigeno, ma quando avvengono in modo inappropriato, possono portare alla formazione di tumori.^[12]

La ricerca ha dimostrato che una particolare forma di HIF, chiamata HIF-2α, svolge un ruolo particolarmente critico nel causare la crescita dei tumori nella malattia VHL, in particolare i tumori renali. Questa scoperta ha portato allo sviluppo di farmaci mirati che possono bloccare specificamente l’attività dell’HIF-2α, offrendo nuove opzioni di trattamento per le persone con VHL. I tumori che si sviluppano nella VHL tendono a essere altamente vascolarizzati, il che significa che contengono molti vasi sanguigni. Questa caratteristica riflette l’effetto dell’attività incontrollata dell’HIF che promuove la formazione di vasi sanguigni.^[12]

Gli emangioblastomi che sono caratteristici della VHL sono essenzialmente masse di vasi sanguigni di nuova formazione e anormali. Sebbene questi tumori siano non cancerosi e non si diffondano ad altre parti del corpo come fa il cancro, possono comunque causare problemi significativi. Man mano che crescono, possono premere sui tessuti circostanti, particolarmente in spazi confinati come il cervello e il midollo spinale. Possono anche perdere liquidi o sanguinare, creando pressione e danni aggiuntivi alle strutture vicine.^[1]

Nei reni, la perdita della funzione VHL porta a un particolare tipo di cancro chiamato carcinoma a cellule renali chiare. Questo cancro prende il nome dal modo in cui le cellule appaiono al microscopio: sembrano chiare piuttosto che rosa perché accumulano grassi e zuccheri. Questo è un risultato diretto dei cambiamenti metabolici causati dall’attività incontrollata dell’HIF. Senza la proteina VHL per tenere sotto controllo la crescita cellulare, le cellule renali possono trasformarsi in cancro e iniziare a diffondersi se non vengono individuate e trattate precocemente.^[1]