Malattia di von Hippel-Lindau

La malattia di von Hippel-Lindau è una rara patologia genetica che causa la formazione di tumori e cisti in diverse parti del corpo nel corso della vita di una persona, richiedendo un attento monitoraggio e un approccio coordinato alle cure da parte di diversi specialisti medici.

Indice dei contenuti

• Comprendere la Malattia di von Hippel-Lindau
• Quanto È Comune la Malattia di von Hippel-Lindau?
• Cosa Causa la Malattia di von Hippel-Lindau
• Come si Eredita la Malattia di von Hippel-Lindau
• Gruppi a Rischio Più Elevato
• Sintomi Comuni e Come Influenzano la Vita Quotidiana
• Prevenire le Complicazioni Attraverso lo Screening
• Come si Sviluppano i Tumori: Comprendere il Processo della Malattia
• Approcci di Trattamento Standard per la Malattia VHL
• Trattamenti Innovativi in Fase di Sperimentazione negli Studi Clinici
• Prognosi e Aspettativa di Vita
• Progressione Naturale senza Trattamento
• Possibili Complicazioni
• Impatto sulla Vita Quotidiana
• Supporto per i Familiari
• Chi Dovrebbe Sottoporsi alla Diagnostica
• Metodi Diagnostici Classici
• Diagnostica per la Qualificazione agli Studi Clinici
• Studi Clinici in Corso

Comprendere la Malattia di von Hippel-Lindau

La malattia di von Hippel-Lindau, spesso chiamata VHL, è una rara condizione genetica che aumenta significativamente la probabilità che una persona sviluppi alcuni tipi di tumori e cisti in varie parti del corpo. Queste formazioni possono essere cancrose (cioè capaci di diffondersi ad altre parti del corpo) oppure non cancrose (cioè che rimangono in un solo punto), ma entrambi i tipi possono causare seri problemi di salute a seconda di dove crescono e quanto diventano grandi. La condizione colpisce diversi sistemi di organi, il che significa che le persone con VHL devono essere monitorate regolarmente per tutta la vita per individuare nuovi tumori precocemente e trattarli prima che si sviluppino complicazioni.^[1]

La malattia prende il nome da due medici che ne descrissero per primi le caratteristiche più di un secolo fa. Eugen von Hippel, un oculista tedesco, e Arvid Lindau, un patologo svedese, osservarono indipendentemente delle configurazioni di tumori negli occhi e nei cervelli dei loro pazienti. Negli anni Sessanta, i ricercatori diedero ufficialmente alla condizione il nome di malattia di von Hippel-Lindau per onorare il loro lavoro pionieristico nell’identificazione di questo disturbo genetico.^[8]

Quanto È Comune la Malattia di von Hippel-Lindau?

La malattia di von Hippel-Lindau è considerata piuttosto rara nel mondo medico. Gli studi stimano che la condizione colpisca approssimativamente una persona ogni 36.000, anche se alcune ricerche suggeriscono che il numero potrebbe essere più vicino a una persona ogni 91.000 individui in tutto il mondo. Questa rarità significa che molti medici potrebbero incontrare solo una manciata di pazienti con VHL durante tutta la loro carriera, ed è per questo che i centri specializzati che si concentrano su questa condizione sono così importanti per i pazienti e le loro famiglie.^[2][4]

La malattia colpisce maschi e femmine in ugual misura, non mostrando preferenze per un sesso rispetto all’altro. Allo stesso modo, la VHL sembra verificarsi a tassi simili tra diversi gruppi etnici e regioni geografiche in tutto il mondo. Non ci sono popolazioni note che hanno maggiori o minori probabilità di sviluppare questa condizione in base a dove vivono o al loro background culturale.^[4]

Le ricerche mostrano che quando le persone con la mutazione genetica VHL raggiungono i 65 anni di età, circa il 97% di loro avrà sviluppato almeno uno dei tumori o delle condizioni associate alla malattia. La maggior parte delle persone con VHL inizia a manifestare sintomi durante la giovane età adulta, anche se la condizione può colpire individui a qualsiasi età. Molti pazienti ricevono la diagnosi intorno ai venticinque anni, anche se alcuni vengono identificati molto prima, in particolare se hanno una storia familiare nota della condizione.^[1][3]

Cosa Causa la Malattia di von Hippel-Lindau

La malattia di von Hippel-Lindau è causata da cambiamenti, chiamati mutazioni (alterazioni permanenti nelle istruzioni genetiche), in un gene specifico noto come gene VHL. Questo gene si trova sul cromosoma 3, che è una delle 23 coppie di cromosomi che contengono tutte le nostre informazioni genetiche. Il gene VHL è classificato come gene soppressore tumorale (un tipo di gene che normalmente aiuta a prevenire che le cellule crescano e si dividano troppo rapidamente), il che significa che il suo compito è mantenere le cellule sotto controllo e impedire che crescano in modo incontrollato.^[2]

Ogni persona nasce con due copie del gene VHL, una ereditata da ciascun genitore. Quando il gene VHL funziona normalmente, produce una proteina chiamata proteina VHL, che svolge importanti compiti di manutenzione all’interno delle cellule. Questa proteina aiuta a regolare il modo in cui le cellule rispondono ai livelli di ossigeno e come utilizzano i nutrienti. Gioca anche un ruolo nella decomposizione di altre proteine che promuovono la crescita cellulare, in particolare proteine chiamate fattori inducibili dall’ipossia (proteine che dicono alle cellule di comportarsi come se non avessero abbastanza ossigeno).^[12]

Quando qualcuno ha una mutazione nel gene VHL, il gene non può produrre affatto la proteina VHL, oppure produce una versione della proteina che non funziona correttamente. Senza una proteina VHL funzionante, le cellule non possono regolare adeguatamente la loro crescita e divisione. Le cellule si comportano come se fossero private di ossigeno, anche quando c’è abbondanza di ossigeno disponibile. Questo innesca l’accumulo di proteine che promuovono la crescita e che normalmente verrebbero decomposte, portando le cellule a crescere e dividersi in modo incontrollato. Nel tempo, questa crescita incontrollata porta alla formazione di tumori e cisti caratteristici della malattia VHL.^[2][4]

Come si Eredita la Malattia di von Hippel-Lindau

La malattia di von Hippel-Lindau segue quello che i genetisti chiamano un pattern di ereditarietà autosomica dominante (uno schema in cui è necessaria solo una copia alterata del gene per aumentare il rischio di malattia). Questo significa che una persona ha bisogno di ereditare solo una copia mutata del gene VHL per avere un rischio aumentato di sviluppare tumori. Se un genitore ha la VHL, ciascuno dei loro figli ha una probabilità del 50% di ereditare il gene mutato. La malattia può essere trasmessa sia dal lato materno che paterno della famiglia, poiché il gene VHL non si trova sui cromosomi sessuali.^[2][8]

Circa l’80% delle persone con VHL eredita il gene mutato da un genitore affetto. Tuttavia, in circa il 20% dei casi, la mutazione si verifica spontaneamente, il che significa che appare per la prima volta in quella persona senza essere ereditata da nessuno dei genitori. Questa è chiamata mutazione de novo (un nuovo cambiamento genetico che si verifica durante la formazione delle cellule uovo o spermatiche o molto presto nello sviluppo). Anche quando la mutazione è nuova e non ereditata, la persona che la possiede può comunque trasmetterla ai propri figli.^[2][4]

Il modo in cui la VHL causa i tumori è piuttosto unico tra le condizioni genetiche. Sebbene le persone con VHL nascano con una copia mutata del gene VHL in ogni cellula del loro corpo, questo da solo non è sufficiente per causare la formazione di tumori. Una seconda mutazione deve verificarsi nell’altra copia del gene VHL all’interno di una specifica cellula durante la vita della persona. Quando entrambe le copie del gene diventano non funzionali in una particolare cellula, quella cellula perde tutta la capacità di soppressione tumorale e può iniziare a crescere in un tumore. Questo è il motivo per cui le persone con VHL sviluppano tumori multipli nel corso della loro vita piuttosto che tutti in una volta, e perché i tumori possono apparire in organi diversi in momenti diversi.^[2][3]

Gruppi a Rischio Più Elevato

Il principale fattore di rischio per sviluppare la malattia di von Hippel-Lindau è avere una storia familiare della condizione. Se uno dei vostri genitori ha la VHL, avete una probabilità del 50% di ereditare la mutazione genetica che la causa. Le persone che hanno fratelli, genitori o figli con VHL dovrebbero considerare test genetici e consulenza per comprendere il proprio rischio e prendere decisioni informate riguardo allo screening e alla pianificazione familiare.^[2]

Poiché la VHL può verificarsi anche come mutazione spontanea, anche le persone senza alcuna storia familiare nota possono sviluppare la condizione. Questo è il motivo per cui i medici a volte eseguono test per la VHL quando incontrano determinati schemi di tumori, in particolare quando qualcuno sviluppa tumori insoliti in giovane età o sviluppa lo stesso tipo di tumore in più posizioni. Per esempio, se qualcuno sviluppa tumori renali in entrambi i reni prima dei 40 anni, o sviluppa tumori cerebrali insieme a tumori renali, i medici potrebbero sospettare la VHL anche senza una storia familiare.^[8]

Sintomi Comuni e Come Influenzano la Vita Quotidiana

I sintomi che qualcuno sperimenta con la malattia di von Hippel-Lindau dipendono interamente da dove si sviluppano i tumori nel loro corpo e quanto diventano grandi. Poiché la VHL può causare tumori in diversi organi, la gamma di possibili sintomi è piuttosto ampia. Alcune persone possono avere tumori che non causano alcun sintomo e vengono scoperti solo durante lo screening di routine, mentre altre possono sperimentare problemi significativi che influenzano le loro attività quotidiane.^[3]

Sintomi del Cervello e del Midollo Spinale

Uno dei tipi di tumore più comuni nella VHL è chiamato emangioblastoma (un tumore non canceroso costituito da vasi sanguigni di nuova formazione). Questi tumori si sviluppano più frequentemente nel cervelletto, che è la parte del cervello che controlla l’equilibrio e la coordinazione, così come nel midollo spinale. Tra il 44% e il 72% delle persone con VHL sviluppa emangioblastomi nel cervelletto, mentre dal 13% al 59% li sviluppa nel midollo spinale.^[3]

Quando gli emangioblastomi crescono nel cervello, possono causare mal di testa persistenti, nausea e vomito. Le persone possono sperimentare problemi con l’equilibrio e la deambulazione, una condizione che i medici chiamano atassia (perdita del pieno controllo dei movimenti corporei), oppure potrebbero sentirsi vertiginosi e instabili in piedi. Alcuni individui notano debolezza nelle braccia o nelle gambe. Gli emangioblastomi spinali tipicamente causano prima dolore alla schiena o al collo, che può essere accompagnato da intorpidimento, formicolio o debolezza negli arti. Se questi tumori crescono abbastanza grandi, possono comprimere il midollo spinale e causare problemi più seri con la sensibilità e il movimento.^[2][3]

Problemi agli Occhi

Gli occhi sono spesso tra i primi organi colpiti dalla VHL, con emangioblastomi retinici che si sviluppano nel 45%-60% delle persone con la condizione. Questi tumori crescono nella retina, che è il tessuto sensibile alla luce nella parte posteriore dell’occhio che ci permette di vedere. All’inizio, gli emangioblastomi retinici potrebbero non causare alcun sintomo, ed è per questo che gli esami oculistici regolari sono così importanti per le persone con VHL. Man mano che questi tumori crescono, possono causare problemi di vista che vanno dal vedere macchie o corpi mobili a una significativa perdita della vista o persino cecità se non trattati. Alcune persone sperimentano visione offuscata, mentre altre possono notare punti ciechi nel loro campo visivo.^[1][3]

Sintomi Legati ai Reni

I reni sono frequentemente colpiti dalla VHL, con cisti che si sviluppano nel 59%-63% dei pazienti. Più seriamente, tra il 24% e il 45% delle persone con VHL sviluppa il carcinoma a cellule renali chiare (il tipo più comune di cancro al rene). Infatti, il cancro al rene è la principale causa di morte nelle persone con la malattia di von Hippel-Lindau, il che rende il monitoraggio e il trattamento precoce dei tumori renali di importanza critica. Molti tumori renali non causano sintomi nelle loro fasi iniziali, ed è per questo che test di imaging regolari sono essenziali. Quando i sintomi appaiono, potrebbero includere sangue nelle urine, dolore al fianco o alla schiena, o un nodulo notevole nell’addome.^[1][3]

Tumori delle Ghiandole Surrenali

Tra il 10% e il 20% delle persone con VHL sviluppa tumori nelle ghiandole surrenali chiamati feocromocitomi (tumori che producono quantità eccessive di adrenalina e ormoni correlati). Questi tumori a volte possono non produrre alcun sintomo, ma in altri casi rilasciano grandi quantità di ormoni che causano pressione alta, mal di testa severo, battito cardiaco accelerato, sudorazione eccessiva ed episodi simili ad ansia o attacchi di panico. I feocromocitomi possono essere particolarmente pericolosi durante periodi di stress fisico, come interventi chirurgici, incidenti o gravidanza, perché possono causare improvvisi e severi picchi di pressione sanguigna.^[1][2]

Tumori e Cisti Pancreatiche

Le cisti pancreatiche sono estremamente comuni nella VHL, colpendo tra il 50% e il 91% dei pazienti. La maggior parte di queste cisti non causa alcun sintomo e non richiede trattamento. Tuttavia, tra il 5% e il 17% delle persone con VHL sviluppa tumori neuroendocrini pancreatici (tumori rari che iniziano nelle cellule produttrici di ormoni del pancreas), che possono potenzialmente causare problemi più seri. Fortunatamente, la maggior parte delle lesioni pancreatiche nella VHL rimane asintomatica e raramente causa problemi con la capacità del pancreas di produrre enzimi digestivi o regolare gli zuccheri nel sangue.^[1][3]

Problemi all’Orecchio

Tra il 10% e il 25% delle persone con VHL sviluppa tumori rari nell’orecchio interno chiamati tumori del sacco endolinfatico (crescite che possono influenzare l’udito e l’equilibrio). Questi tumori possono causare perdita dell’udito che varia da lieve a grave, ronzio nelle orecchie (chiamato tinnito), problemi di equilibrio e vertigini. Se questi tumori non vengono rilevati e trattati precocemente, possono causare sordità improvvisa e profonda.^[1][2]

Tumori del Sistema Riproduttivo

I maschi con VHL possono sviluppare tumori chiamati cistoadenoimi dell’epididimo (crescite nella piccola struttura tubulare vicino ai testicoli che immagazzina lo sperma), che si verificano nel 25%-60% degli uomini affetti. Questi tumori raramente causano problemi a meno che non si sviluppino su entrambi i lati, nel qual caso potrebbero influenzare la fertilità. Le femmine con VHL possono sviluppare tumori nel legamento largo vicino alle tube di Falloppio, colpendo circa il 10% delle donne con la condizione. Questi tumori, chiamati cistoadenoimi del legamento largo, vengono tipicamente trovati durante studi di imaging eseguiti per altri motivi.^[1][3]

Prevenire le Complicazioni Attraverso lo Screening

Sebbene attualmente non ci sia modo di prevenire lo sviluppo della malattia di von Hippel-Lindau stessa in qualcuno che porta la mutazione genetica, lo screening e il monitoraggio regolari possono individuare i tumori precocemente quando sono più facili da trattare e meno probabili di causare complicazioni. Questo approccio, chiamato sorveglianza (monitoraggio regolare per segni precoci di malattia), è la pietra angolare della gestione della VHL e può migliorare significativamente i risultati e la qualità della vita per le persone con la condizione.^[4]

I test genetici svolgono un ruolo cruciale nelle strategie di prevenzione per le famiglie colpite dalla VHL. Quando un membro della famiglia viene diagnosticato con la condizione, i test genetici possono identificare quali altri membri della famiglia portano la mutazione e quindi necessitano di screening regolari. Questo permette il rilevamento precoce e l’intervento, spesso prima che appaiano i sintomi. Le persone che risultano negative per la specifica mutazione VHL della famiglia possono essere risparmiate dall’ansia e dalle spese dello screening per tutta la vita, mentre coloro che risultano positivi possono iniziare appropriati protocolli di monitoraggio.^[13]

Per gli individui che si sa hanno la VHL o che portano la mutazione genetica, i programmi di screening completi dovrebbero iniziare nell’infanzia. Le raccomandazioni includono esami oculistici annuali a partire dalla prima infanzia, controlli sanitari generali annuali che includono il monitoraggio della pressione sanguigna e la misurazione di ormoni specifici nel sangue, e studi di imaging periodici del cervello, della colonna vertebrale e dell’addome. Il tempo specifico e la frequenza dei diversi test di screening dipendono dall’età della persona e dal fatto che abbia già sviluppato tumori.^[4]

Le attuali linee guida di sorveglianza raccomandano che i bambini di età compresa tra 0 e 4 anni ricevano ispezioni retiniche annuali ed esami pediatrici generali. Tra i 5 e i 14 anni, lo screening si espande per includere esami del sangue annuali per controllare gli ormoni che potrebbero indicare tumori surrenali, con imaging cerebrale e spinale aggiunto intorno ai 10 anni. Dai 15 anni in poi, le persone con VHL dovrebbero avere esami oculistici e valutazioni neurologiche annuali, imaging del cervello e della colonna vertebrale ogni due anni, e imaging regolare dell’addome per monitorare i reni, il pancreas e le ghiandole surrenali. Sono raccomandati anche test dell’udito ogni due anni a partire dall’età di 5 anni.^[4]

Come si Sviluppano i Tumori: Comprendere il Processo della Malattia

Il processo biologico che porta alla formazione di tumori nella malattia di von Hippel-Lindau coinvolge una complessa cascata di eventi a livello cellulare. Comprendere questo processo aiuta a spiegare perché la malattia causa tumori multipli nel tempo e perché si sviluppano in tipi specifici di tessuti.^[2]

Nelle cellule sane, la proteina VHL lavora come parte di un complesso proteico più grande che ha un compito specifico: marcare altre proteine per la distruzione quando non sono più necessarie. Una delle proteine più importanti che la VHL aiuta a controllare è chiamata HIF, o fattore inducibile dall’ipossia. HIF è un tipo di fattore di trascrizione (una proteina che controlla se altri geni vengono attivati o disattivati). Quando i livelli di ossigeno nei tessuti sono normali, la proteina VHL aiuta a etichettare l’HIF per la decomposizione e la rimozione dalla cellula. Questo previene l’accumulo di HIF e la creazione di problemi.^[4]

Quando il gene VHL è mutato, la proteina VHL non esiste o non funziona correttamente. Senza una proteina VHL funzionale, l’HIF si accumula all’interno delle cellule anche quando l’ossigeno è abbondante. Alti livelli di HIF ingannano la cellula facendole credere di essere privata di ossigeno. In risposta, l’HIF attiva geni che promuovono la formazione di nuovi vasi sanguigni (un processo chiamato angiogenesi), aumentano la divisione cellulare e alterano il modo in cui le cellule usano l’energia. Tutti questi cambiamenti aiutano le cellule a sopravvivere in condizioni di basso ossigeno, ma quando avvengono in modo inappropriato, possono portare alla formazione di tumori.^[12]

La ricerca ha dimostrato che una particolare forma di HIF, chiamata HIF-2α, svolge un ruolo particolarmente critico nel causare la crescita dei tumori nella malattia VHL, in particolare i tumori renali. Questa scoperta ha portato allo sviluppo di farmaci mirati che possono bloccare specificamente l’attività dell’HIF-2α, offrendo nuove opzioni di trattamento per le persone con VHL. I tumori che si sviluppano nella VHL tendono a essere altamente vascolarizzati, il che significa che contengono molti vasi sanguigni. Questa caratteristica riflette l’effetto dell’attività incontrollata dell’HIF che promuove la formazione di vasi sanguigni.^[12]

Gli emangioblastomi che sono caratteristici della VHL sono essenzialmente masse di vasi sanguigni di nuova formazione e anormali. Sebbene questi tumori siano non cancerosi e non si diffondano ad altre parti del corpo come fa il cancro, possono comunque causare problemi significativi. Man mano che crescono, possono premere sui tessuti circostanti, particolarmente in spazi confinati come il cervello e il midollo spinale. Possono anche perdere liquidi o sanguinare, creando pressione e danni aggiuntivi alle strutture vicine.^[1]

Nei reni, la perdita della funzione VHL porta a un particolare tipo di cancro chiamato carcinoma a cellule renali chiare. Questo cancro prende il nome dal modo in cui le cellule appaiono al microscopio: sembrano chiare piuttosto che rosa perché accumulano grassi e zuccheri. Questo è un risultato diretto dei cambiamenti metabolici causati dall’attività incontrollata dell’HIF. Senza la proteina VHL per tenere sotto controllo la crescita cellulare, le cellule renali possono trasformarsi in cancro e iniziare a diffondersi se non vengono individuate e trattate precocemente.^[1]

Approcci di Trattamento Standard per la Malattia VHL

Gestire la malattia di von Hippel-Lindau significa affrontare una sfida complessa: i tumori possono comparire in diversi organi in momenti diversi nel corso della vita di una persona. L’obiettivo principale del trattamento è prevenire che queste crescite causino gravi problemi di salute, preservando il più possibile la funzione degli organi. Poiché il cancro renale è la principale causa di morte nelle persone con VHL, proteggere la salute dei reni diventa particolarmente importante.^[1]

I piani di trattamento devono essere altamente individualizzati perché ogni persona con VHL sperimenta la malattia in modo diverso. Alcuni potrebbero sviluppare tumori retinici all’inizio della vita, mentre altri potrebbero notare per primi problemi ai reni o alle ghiandole surrenali. Il momento e la posizione dei tumori determinano quale tipo di trattamento è necessario e quando. È importante sottolineare che le decisioni terapeutiche dipendono anche dalle dimensioni del tumore e dalla velocità di crescita, non solo dalla loro presenza. Un tumore piccolo a crescita lenta potrebbe richiedere solo il monitoraggio, mentre uno più grande o a crescita più rapida potrebbe richiedere un’azione immediata.^[13]

L’assistenza sanitaria per la VHL richiede un approccio di squadra. I pazienti tipicamente lavorano con specialisti in urologia, neurochirurgia, oftalmologia, genetica e altri settori. Questo coordinamento garantisce che tutti i potenziali siti tumorali vengano monitorati e che i trattamenti non interferiscano tra loro. La sorveglianza regolare per tutta la vita è essenziale perché nuovi tumori possono svilupparsi in qualsiasi momento.^[4]

La chirurgia è stata tradizionalmente il pilastro del trattamento della VHL. Quando i tumori crescono abbastanza da minacciare la funzione degli organi o rischiano di diffondersi, la rimozione chirurgica diventa necessaria. La sfida è che le persone con VHL spesso richiedono interventi chirurgici multipli nel corso della loro vita, e ogni operazione comporta rischi e richiede tempo di recupero. L’obiettivo è sempre quello di rimuovere i tumori preservando il più possibile il tessuto sano.^[1]

Per i tumori nel cervello e nel midollo spinale, la chirurgia viene tipicamente eseguita quando iniziano a causare sintomi come mal di testa, problemi di equilibrio o debolezza. I neurochirurghi mirano a rimuovere l’intero tumore senza danneggiare le strutture vicine. Il momento dell’intervento è cruciale: operare troppo presto potrebbe non essere necessario, ma aspettare troppo a lungo può portare a danni nervosi irreversibili.^[1]

I tumori oculari richiedono un trattamento specializzato per preservare la vista. Le opzioni di trattamento includono la terapia laser, la crioterapia (congelamento) o, in alcuni casi, la rimozione chirurgica. La scelta dipende dalle dimensioni e dalla posizione del tumore. Il rilevamento precoce attraverso esami oculistici regolari è vitale perché trattare tumori piccoli è molto più facile e di maggior successo rispetto ad affrontare quelli più grandi che hanno già causato danni retinici.^[1]

I problemi renali nella VHL presentano una sfida particolarmente complessa. L’approccio tradizionale è stato quello di monitorare attentamente i tumori renali e rimuoverli chirurgicamente quando raggiungono circa 3 centimetri di dimensione. Questo tempismo bilancia il rischio di diffusione del cancro con la necessità di preservare la funzione renale, poiché interventi chirurgici ripetuti possono danneggiare il tessuto renale sano.^[1]

Le moderne tecniche chirurgiche renali cercano di salvare il più possibile il tessuto sano. Invece di rimuovere l’intero rene, i chirurghi spesso eseguono una nefrectomia parziale, asportando solo il tumore e un piccolo margine di tessuto circostante. Gli approcci alternativi includono la crioablazione, che utilizza il freddo estremo per distruggere le cellule tumorali, o l’ablazione a radiofrequenza, che utilizza il calore. Queste tecniche meno invasive possono essere particolarmente utili per le persone con tumori renali multipli che necessitano di trattamenti ripetuti.^[13]

I tumori delle ghiandole surrenali richiedono tipicamente la rimozione chirurgica, ma i medici prescrivono prima farmaci chiamati alfa-bloccanti per controllare la pressione sanguigna e proteggere il cuore prima dell’intervento. Quando possibile, i chirurghi rimuovono solo il tumore, lasciando il tessuto surrenale sano per continuare a produrre gli ormoni necessari.^[1]

I tumori pancreatici nella VHL si presentano in due forme: cisti e tumori neuroendocrini. Le cisti sono solitamente innocue e non richiedono trattamento. I tumori neuroendocrini potrebbero aver bisogno di essere rimossi se crescono o causano sintomi. La decisione di operare dipende dalle dimensioni del tumore, dalla velocità di crescita e dalla presenza di segni di diffusione.^[1]

Trattamenti Innovativi in Fase di Sperimentazione negli Studi Clinici

La ricerca sulla VHL ha portato a comprendere come funziona la malattia a livello molecolare, e questa conoscenza ha aperto le porte a nuovi approcci terapeutici. Gli scienziati hanno scoperto che quando il gene VHL è mutato, causa un accumulo di proteine chiamate fattori inducibili dall’ipossia o HIF. Queste proteine normalmente aiutano le cellule a rispondere a bassi livelli di ossigeno, ma quando si accumulano in modo inappropriato, innescano una crescita incontrollata dei vasi sanguigni e la formazione di tumori. Questa scoperta ha indirizzato i ricercatori verso lo sviluppo di farmaci in grado di bloccare l’attività degli HIF.^[12]

Il progresso più significativo nel trattamento della VHL è arrivato con lo sviluppo del belzutifan, commercializzato come Welireg. Questo farmaco funziona legandosi direttamente a una specifica proteina HIF chiamata HIF-2α, impedendole di promuovere la crescita tumorale. Per anni, gli scienziati credevano che fosse impossibile creare farmaci in grado di bloccare fattori di trascrizione come HIF-2α, ma i ricercatori dell’Università del Texas Southwestern hanno dimostrato il contrario. Hanno sviluppato un composto in grado di inserirsi in una tasca della proteina HIF-2α e bloccarne l’attività. Questo composto alla fine è diventato il belzutifan.^[12]

Nell’agosto 2021, la Food and Drug Administration statunitense ha approvato il belzutifan per il trattamento di adulti con VHL che hanno cancro renale, emangioblastomi del cervello o del midollo spinale, o tumori neuroendocrini pancreatici che non richiedono un intervento chirurgico immediato. L’approvazione si è basata sui risultati degli studi clinici di Fase 2 condotti da ricercatori del National Cancer Institute e di altri centri. Questi studi hanno mostrato risultati notevoli: dopo 18 mesi di trattamento, quasi la metà dei partecipanti ha sperimentato una riduzione dei tumori renali di almeno il 30%. È importante notare che la maggior parte di coloro che hanno risposto ha continuato ad avere tumori in riduzione dopo un anno di trattamento.^[12]

Ciò che rende il belzutifan particolarmente promettente è che non colpisce solo i tumori renali. Negli studi clinici, i ricercatori hanno anche osservato una riduzione dei tumori cerebrali, pancreatici e persino oculari. Questo effetto multi-organo è cruciale per i pazienti con VHL che tipicamente hanno tumori in più posizioni. Il farmaco viene assunto come pillola giornaliera, rendendolo molto meno gravoso rispetto agli interventi chirurgici ripetuti. Per molti pazienti, il belzutifan ha significato evitare del tutto le operazioni o almeno ritardarle significativamente.^[12]

Gli effetti collaterali del belzutifan sono generalmente gestibili, anche se richiedono monitoraggio. L’effetto collaterale più comune è l’anemia, una diminuzione dei globuli rossi che può causare affaticamento. Questo accade perché bloccare HIF-2α influenza la normale risposta del corpo ai livelli di ossigeno, che include la produzione di globuli rossi. Altri effetti collaterali possono includere affaticamento, mal di testa e vertigini. I pazienti che assumono belzutifan hanno bisogno di esami del sangue regolari per monitorare i loro conteggi ematici e altri valori di laboratorio.^[13]

Le esperienze dei pazienti con il belzutifan sono state trasformative. Un paziente, Justin, aveva subito più di una dozzina di interventi chirurgici all’inizio dei suoi 30 anni, seguendo le orme di suo padre che aveva anche lui la VHL. Quando sono comparsi nuovi tumori, i suoi medici al NIH Clinical Center lo hanno incoraggiato a partecipare a uno studio clinico che testava il belzutifan. Dopo aver iniziato il farmaco, i suoi tumori hanno smesso di crescere e non ha più avuto bisogno di interventi chirurgici. La stabilità fornita dal farmaco gli ha permesso di viaggiare all’estero, qualcosa che non poteva fare durante i suoi anni di operazioni e recuperi ripetuti. Ha persino incontrato sua moglie durante questo periodo.^[15]

Un altro farmaco che ha mostrato promesse nel trattamento della VHL è il pazopanib, che è stato originariamente sviluppato per il cancro renale avanzato. Sebbene non specificamente approvato per la VHL, è stato utilizzato in alcuni casi, in particolare per i tumori renali. Il pazopanib funziona in modo diverso dal belzutifan: blocca diverse proteine diverse coinvolte nella crescita dei vasi sanguigni e nella divisione delle cellule tumorali, incluse le proteine che sono attivate da HIF.^[13]

I ricercatori continuano a studiare il belzutifan in studi clinici in corso per comprendere meglio i suoi effetti a lungo termine e l’uso ottimale. Alcuni studi stanno esaminando se il farmaco può prevenire la formazione di nuovi tumori, non solo ridurre quelli esistenti. Altri stanno valutando la combinazione del belzutifan con la chirurgia per vedere se questo approccio potrebbe essere migliore di entrambi i trattamenti da soli.^[12]

Metodi di Trattamento Più Comuni

• Rimozione chirurgica dei tumori
  • Neurochirurgia per emangioblastomi del cervello e del midollo spinale per prevenire danni nervosi e alleviare sintomi come mal di testa o debolezza
  • Nefrectomia parziale per rimuovere i tumori renali preservando il più possibile il tessuto renale sano
  • Surrenalectomia (preferibilmente parziale) per rimuovere i feocromocitomi mantenendo la produzione ormonale
  • Chirurgia oculare, terapia laser o crioterapia per emangioblastomi retinici per preservare la vista
  • Rimozione di tumori neuroendocrini pancreatici quando crescono o causano sintomi
• Terapia farmacologica mirata
  • Belzutifan (Welireg), un inibitore di HIF-2α assunto quotidianamente come pillola per ridurre il cancro renale, gli emangioblastomi cerebrali/spinali e i tumori neuroendocrini pancreatici nei pazienti con VHL che non necessitano di intervento chirurgico immediato
  • Pazopanib per il cancro renale avanzato, bloccando molteplici proteine coinvolte nella crescita tumorale e nella formazione di vasi sanguigni
• Distruzione tumorale minimamente invasiva
  • Crioablazione utilizzando il freddo estremo per congelare e distruggere i tumori renali senza rimuovere tessuto
  • Ablazione a radiofrequenza utilizzando energia termica per eliminare i tumori renali, particolarmente utile per i pazienti che necessitano di trattamenti multipli
• Sorveglianza e monitoraggio
  • Esami oculistici annuali a partire dalla prima infanzia per rilevare tumori retinici prima della perdita della vista
  • Imaging con risonanza magnetica di cervello e colonna vertebrale ogni due anni a partire dai 15 anni per trovare emangioblastomi
  • Imaging addominale (TC o risonanza magnetica) per monitorare reni, pancreas e ghiandole surrenali per cisti e tumori
  • Esami del sangue per verificare gli ormoni prodotti dai feocromocitomi
  • Test dell’udito ogni due anni per rilevare precocemente i tumori dell’orecchio interno

Prognosi e Aspettativa di Vita

Quando qualcuno riceve una diagnosi di malattia di von Hippel-Lindau, una delle prime domande che naturalmente viene in mente riguarda il futuro. Le prospettive per le persone con VHL sono migliorate significativamente negli ultimi decenni, grazie a una migliore comprensione della condizione e ai progressi negli approcci di monitoraggio e trattamento. La ricerca indica che all’età di 65 anni, circa il 97% delle persone che portano la mutazione genetica associata alla VHL svilupperà tumori o altre manifestazioni della malattia.^[1]

La prognosi varia considerevolmente da persona a persona, dipendendo in gran parte da quali organi sono colpiti e da quanto precocemente vengono rilevati i problemi. Il carcinoma renale a cellule chiare, un tipo di cancro del rene, rimane la principale causa di mortalità nelle persone con malattia di VHL.^[13] Questo particolare tumore colpisce circa il 25-60% degli individui con la condizione e si sviluppa in circa il 70% delle persone con VHL durante la loro vita.^[1][13]

L’aspettativa di vita è migliorata drasticamente con i moderni programmi di sorveglianza che individuano i tumori precocemente, prima che causino complicazioni gravi. Quando i tumori vengono identificati a dimensioni più piccole, il trattamento tende a essere più semplice e i risultati sono generalmente migliori. La chiave per un esito favorevole risiede nel monitoraggio costante e permanente combinato con un intervento tempestivo quando necessario. Molte persone con VHL ora vivono vite complete, anche se devono rimanere vigili sulla loro salute per tutti gli anni.

Progressione Naturale senza Trattamento

Comprendere come si sviluppa la malattia di von Hippel-Lindau quando non viene monitorata o trattata aiuta a spiegare perché l’attenzione medica regolare sia così importante. La VHL è causata da una mutazione nel gene VHL, che normalmente aiuta a controllare come le cellule crescono e si dividono. Quando questo gene non funziona correttamente, le cellule possono moltiplicarsi senza i normali controlli, portando alla formazione di tumori sia cancerosi che non cancerosi.^[2]

Senza intervento, i tumori associati alla VHL continueranno a crescere nel tempo. Gli emangioblastomi, che sono tumori non cancerosi costituiti da vasi sanguigni di nuova formazione, si sviluppano comunemente nel cervello, nel midollo spinale e nella retina. Sebbene queste crescite non si diffondano ad altre parti del corpo come fa il cancro, possono diventare abbastanza grandi da premere sui tessuti circostanti e causare problemi seri. Un emangioblastoma nel cervello potrebbe portare a mal di testa persistenti, vomito o difficoltà con l’equilibrio e la coordinazione. Nella retina, questi tumori possono gradualmente danneggiare la vista e alla fine causare cecità se rimangono non trattati.^[2]

Le manifestazioni renali iniziano con cisti—sacche piene di liquido che si formano all’interno del tessuto renale. Nel tempo, alcune persone sviluppano il carcinoma renale a cellule chiare, la forma più comune di cancro del rene nella VHL. Senza rimozione chirurgica, i tumori renali possono crescere e potenzialmente diffondersi ad altre parti del corpo. Similmente, i feocromocitomi, tumori che si sviluppano nelle ghiandole surrenali, possono iniziare come crescite benigne ma diventare pericolosi. Questi tumori producono un eccesso di adrenalina, che può causare pressione sanguigna pericolosamente alta, specialmente durante situazioni stressanti come interventi chirurgici o gravidanza.^[2]

Il pancreas può sviluppare sia cisti che tumori neuroendocrini, sebbene questi spesso causino meno sintomi rispetto ai tumori in altre posizioni. I tumori del sacco endolinfatico nell’orecchio interno possono portare a perdita progressiva dell’udito, iniziando con ronzio nelle orecchie e problemi di equilibrio prima di progredire verso una compromissione uditiva più grave o addirittura la sordità completa. Il decorso naturale della VHL comporta la comparsa di nuovi tumori nel corso della vita di una persona, con ogni tipo di tumore che porta la propria serie di potenziali complicazioni.^[1]

Possibili Complicazioni

Le persone che vivono con la malattia di von Hippel-Lindau affrontano la possibilità di varie complicazioni derivanti dai tumori e dalle cisti che caratterizzano questa condizione. Queste complicazioni possono essere sia immediate che a lungo termine, colpendo contemporaneamente più sistemi corporei. La presenza di tumori in posizioni critiche spesso determina la gravità e il tipo di complicazioni che possono svilupparsi.

La perdita della vista rappresenta una delle complicazioni più preoccupanti. Gli emangioblastomi retinici, che colpiscono fino al 60% delle persone con VHL, possono causare danni progressivi al tessuto sensibile alla luce nella parte posteriore dell’occhio. Se non trattati, questi tumori possono portare a distacco della retina, sanguinamento all’interno dell’occhio o cecità completa.^[1]

Le complicazioni neurologiche sorgono quando gli emangioblastomi si sviluppano nel cervello o nel midollo spinale. I tumori cerebrali possono causare mal di testa, vertigini, problemi di equilibrio e camminata, o perdita di coordinazione muscolare chiamata atassia. Gli emangioblastomi spinali si presentano tipicamente inizialmente con dolore, ma man mano che crescono, possono comprimere il midollo spinale, portando a debolezza, intorpidimento o persino paralisi degli arti.^[2]

Le complicazioni renali presentano forse la maggiore minaccia alla sopravvivenza a lungo termine. Lo sviluppo di multiple cisti e tumori renali può compromettere la funzione renale nel tempo. Quando entrambi i reni sono gravemente colpiti e richiedono la rimozione, i pazienti affrontano la necessità di dialisi o trapianto di rene. La diffusione del cancro del rene ad altri organi, se si verifica, diventa molto più difficile da trattare e peggiora significativamente la prognosi.^[13]

Le emergenze cardiovascolari possono derivare dai feocromocitomi. Questi tumori rilasciano ormoni che causano episodi di pressione sanguigna estremamente alta, battito cardiaco accelerato, attacchi di panico e sudorazione eccessiva. Durante periodi di stress fisico—come sottoporsi a chirurgia, essere coinvolti in un incidente o durante la gravidanza—le persone con feocromocitomi non diagnosticati o non trattati affrontano un rischio aumentato di infarto, ictus o altri eventi cardiovascolari pericolosi per la vita.^[2]

La perdita dell’udito dai tumori del sacco endolinfatico può progredire da lieve a profonda. Questi tumori rari, che si sviluppano nell’orecchio interno in circa il 10-25% delle persone con VHL, possono iniziare con ronzio nelle orecchie o problemi di equilibrio. Senza trattamento, possono causare sordità improvvisa e completa, influenzando drammaticamente la qualità della vita e le capacità di comunicazione.^[1]

Impatto sulla Vita Quotidiana

Vivere con la malattia di von Hippel-Lindau crea una realtà complessa che tocca quasi ogni aspetto dell’esistenza quotidiana. La condizione richiede vigilanza costante e richiede agli individui di bilanciare il mantenimento della normalità con la gestione di un percorso medico imprevedibile. Limitazioni fisiche, sfide emotive e considerazioni pratiche si intrecciano per plasmare l’esperienza quotidiana delle persone con VHL.

Le richieste fisiche della gestione della VHL si estendono ben oltre il trattamento dei sintomi. Scansioni di sorveglianza regolari, appuntamenti medici e procedure consumano tempo ed energia significativi. Le persone con VHL richiedono tipicamente studi di imaging annuali o biennali del cervello, della colonna vertebrale e dell’addome, insieme a esami oculari annuali e altri test specializzati. Dall’infanzia all’età adulta, questi appuntamenti diventano una responsabilità ricorrente che deve essere programmata attorno al lavoro, alla scuola e agli impegni familiari.^[4]

I sintomi dei tumori possono limitare direttamente le attività fisiche. Qualcuno con un emangioblastoma cerebellare potrebbe lottare con l’equilibrio e la coordinazione, rendendo attività come sport, danza o anche camminare su superfici irregolari difficili. Problemi di vista da tumori retinici possono limitare le capacità di guida o rendere difficile la lettura. Tumori spinali che causano dolore o debolezza possono interferire con il lavoro fisico, l’esercizio e le attività domestiche di routine.

Gli interventi chirurgici, pur essendo necessari, portano il proprio impatto sul funzionamento quotidiano. Il recupero da chirurgia cerebrale o spinale richiede settimane o mesi di attività ridotta e riabilitazione. Chirurgie multiple nel corso della vita—come è comune con la VHL—significano periodi ripetuti di recupero e adattamento. Alcuni individui richiedono più di una dozzina di operazioni prima dei trent’anni, interrompendo significativamente l’istruzione, l’avanzamento di carriera e gli obiettivi personali.^[15]

Gli effetti emotivi e psicologici sono profondi. L’ansia riguardo ai prossimi risultati delle scansioni o alla possibilità di sviluppare nuovi tumori crea stress continuo. La consapevolezza che la VHL è una condizione permanente senza cura può sembrare gravosa. La depressione non è rara, particolarmente dopo diagnosi difficili o quando si affronta un altro intervento. I giovani adulti con VHL possono lottare con il sentirsi diversi dai loro coetanei o preoccuparsi per il loro futuro e la capacità di avere figli che non erediteranno la condizione.

Le relazioni sociali richiedono di essere gestite con cura e apertura. Spiegare la VHL ad amici, partner romantici o datori di lavoro può essere difficile, specialmente poiché la condizione è rara e spesso fraintesa. Il supporto da famiglia e amici diventa cruciale, tuttavia alcune persone faticano a chiedere aiuto o si sentono isolate nella loro esperienza.

Supporto per i Familiari

Quando un membro della famiglia ha la malattia di von Hippel-Lindau, l’intera famiglia diventa parte del percorso. Comprendere il ruolo che i parenti possono svolgere—particolarmente riguardo agli studi clinici e alle opportunità di ricerca—aiuta le famiglie a fornire supporto significativo contribuendo potenzialmente a progressi medici che beneficiano tutti coloro che sono colpiti dalla VHL.

Gli studi clinici rappresentano una frontiera importante nel trattamento e nella gestione della VHL. Questi studi di ricerca testano nuovi approcci per trattare i vari tumori associati alla VHL o esplorano modi migliori per monitorare la condizione. Le famiglie dovrebbero comprendere che gli studi clinici seguono rigorosi protocolli di sicurezza e sono progettati per determinare se i nuovi trattamenti funzionano meglio delle opzioni esistenti o per rispondere a domande scientifiche importanti sulla malattia.

Un esempio rivoluzionario coinvolge il belzutifan, che è stato testato in studi clinici presso i National Institutes of Health. Questo farmaco, ora approvato dalle autorità regolatorie in diversi paesi, funziona prendendo di mira una proteina specifica coinvolta nella crescita tumorale nella VHL. I pazienti che hanno partecipato a questi studi hanno sperimentato riduzione dei tumori e, per alcuni, la capacità di evitare o ritardare la chirurgia. Le storie dei partecipanti agli studi descrivono miglioramenti drammatici nella qualità della vita, con alcune persone che viaggiano internazionalmente o perseguono obiettivi di vita che avevano precedentemente messo da parte a causa della loro condizione.^[12][15]

Le famiglie possono assistere i loro cari in diversi modi pratici quando si tratta di studi clinici. Prima di tutto, possono aiutare a ricercare gli studi disponibili visitando registri di studi clinici o contattando centri di trattamento VHL specializzati. I membri della famiglia potrebbero rivedere le informazioni sugli studi con il paziente, aiutando a comprendere i criteri di eleggibilità, i potenziali benefici e rischi, e cosa comporterebbe la partecipazione in termini di impegno di tempo e viaggio.

Il supporto emotivo durante la partecipazione agli studi è inestimabile. Gli studi clinici possono sembrare incerti—non c’è garanzia che un trattamento funzionerà, e alcuni studi includono un gruppo di confronto che riceve cure standard piuttosto che il trattamento sperimentale. Avere membri della famiglia che comprendono lo scopo dello studio e possono fornire incoraggiamento durante i momenti difficili rende l’esperienza meno isolante.

Oltre agli studi clinici, le famiglie svolgono un ruolo cruciale nella gestione quotidiana della malattia. Aiutare a tracciare i sintomi, ricordare i programmi degli appuntamenti e organizzare le cartelle cliniche assicura che nulla sfugga. Poiché la VHL richiede monitoraggio su più sistemi di organi, coordinare le cure tra vari specialisti può diventare complesso. I membri della famiglia spesso servono come sostenitori aggiuntivi, ponendo domande durante gli appuntamenti e assicurando che il loro caro riceva cure coordinate e complete.

L’educazione è empowering per le famiglie. Imparare sulla VHL, comprendere i modelli di ereditarietà genetica e rimanere informati sui nuovi sviluppi della ricerca aiuta i membri della famiglia a fornire un supporto migliore. Molte famiglie beneficiano dalla consulenza genetica, che può spiegare come viene ereditata la VHL e discutere le opzioni di test per i parenti che potrebbero essere a rischio. Circa l’80% dei casi di VHL sono ereditati da un genitore, mentre il 20% risulta da nuove mutazioni.^[4]

Chi Dovrebbe Sottoporsi alla Diagnostica

La malattia di von Hippel-Lindau colpisce circa una persona su 36.000. Poiché questa condizione causa lo sviluppo di tumori in diversi organi nel corso della vita di una persona, l’identificazione precoce e il monitoraggio continuo sono essenziali per preservare la salute e la qualità della vita. Comprendere chi necessita di test diagnostici e quando richiederli può fare un’enorme differenza sui risultati a lungo termine.^[1][2]

Il primo gruppo che dovrebbe considerare fortemente i test diagnostici include le persone con una storia familiare di VHL. Poiché questa condizione segue un modello autosomico dominante—il che significa che basta una sola copia mutata del gene VHL da uno dei due genitori per trasmettere il rischio—i figli di una persona con VHL hanno una probabilità del 50% di ereditare la condizione. Per questi familiari, i test possono fornire chiarezza sul proprio rischio e aiutarli a prendere decisioni informate sul proprio percorso di cura.^[2][3]

Tuttavia, non tutti coloro che hanno la VHL la ereditano dai genitori. La ricerca mostra che circa il 20% dei casi deriva da una mutazione “de novo”, ovvero un cambiamento spontaneo che si verifica durante la formazione delle cellule riproduttive o molto precocemente nello sviluppo. Questo significa che il cambiamento genetico è apparso per la prima volta in quell’individuo, senza alcuna storia familiare precedente. Per questo motivo, la diagnostica diventa importante anche quando qualcuno sviluppa certi tipi di tumori caratteristici della VHL, anche senza parenti noti affetti dalla condizione.^[2][8]

Le persone dovrebbero considerare di sottoporsi alla diagnostica se sviluppano tipi specifici di tumori che suggeriscono fortemente la VHL. Per esempio, se qualcuno tra i venti e i trent’anni riceve una diagnosi di carcinoma renale a cellule chiare, cisti renali multiple, o un raro tumore chiamato emangioblastoma nel cervello, nel midollo spinale o nell’occhio, questi potrebbero essere segnali d’allarme. Allo stesso modo, tumori sulle ghiandole surrenali chiamati feocromocitomi, o tumori insoliti nell’orecchio interno, nel pancreas o negli organi riproduttivi, possono spingere i medici a raccomandare test per la VHL.^[1][13]

Metodi Diagnostici Classici

La diagnosi della malattia di von Hippel-Lindau prevede due approcci principali: i test genetici per identificare mutazioni nel gene VHL, e i criteri clinici basati sui tipi specifici e sui pattern di tumori che una persona sviluppa. Entrambi i metodi svolgono ruoli importanti nel confermare la diagnosi e nell’aiutare i medici a distinguere la VHL da altre condizioni che potrebbero causare sintomi simili.^[3][13]

Test Genetici

I test genetici sono diventati lo standard di riferimento per diagnosticare la VHL perché possono identificare in modo definitivo se qualcuno è portatore di una mutazione nel gene VHL. Questo gene, localizzato sul braccio corto del cromosoma 3, agisce come un gene oncosoppressore. Quando funziona correttamente, aiuta a controllare la crescita cellulare e impedisce alle cellule di dividersi troppo rapidamente. Ma quando il gene è mutato, non può svolgere questa funzione protettiva, portando a una crescita cellulare incontrollata e alla formazione di tumori.^[2][3]

Il test genetico richiede tipicamente un semplice prelievo di sangue. Gli specialisti di laboratorio analizzano il DNA per cercare più di 1.500 diverse mutazioni note che possono colpire il gene VHL. Questo test molecolare può identificare una mutazione in circa il 90-100% delle persone che soddisfano i criteri diagnostici clinici per la VHL. Quando viene trovata una mutazione specifica in un familiare con VHL confermata, altri parenti possono essere testati per quella stessa mutazione per determinare il loro rischio.^[3][13]

Criteri Diagnostici Clinici

Prima che i test genetici diventassero ampiamente disponibili, e ancora oggi quando i test genetici non sono conclusivi, i medici si affidano ai criteri clinici per diagnosticare la VHL. Questo comporta l’esame dei tipi specifici di tumori che una persona ha sviluppato e della sua storia medica. Una diagnosi può essere stabilita in base ai riscontri clinici quando qualcuno ha certi tumori caratteristici senza necessitare di conferma genetica.^[3][13]

Per esempio, se qualcuno ha emangioblastomi multipli in diverse sedi—come sia il cervello che la retina, o il midollo spinale e l’occhio—questo pattern suggerisce fortemente la VHL anche prima dei test genetici. Allo stesso modo, un singolo emangioblastoma combinato con altri tumori associati alla VHL come il cancro al rene o un feocromocitoma può soddisfare i criteri diagnostici.^[3]

Esami di Imaging

Una volta sospettata o confermata la VHL, vari test di imaging aiutano a identificare dove si sono sviluppati i tumori e quanto sono grandi. Questi esami non diagnosticano la VHL in sé, ma sono strumenti essenziali per trovare e monitorare i tumori che la condizione causa.^[4][13]

La Risonanza Magnetica, o RMN, è particolarmente utile per rilevare emangioblastomi nel cervello, nel midollo spinale e nell’orecchio interno. Questo tipo di scansione utilizza potenti magneti e onde radio per creare immagini dettagliate dei tessuti molli. Poiché non utilizza radiazioni, la RMN è sicura per un uso ripetuto durante tutta la vita di sorveglianza di una persona. Per le persone con VHL, le risonanze magnetiche cerebrali e spinali sono solitamente raccomandate a partire dai 10-15 anni di età e poi ripetute ogni uno o due anni.^[4]

Per rilevare problemi nell’addome, inclusi tumori renali, cisti pancreatiche e tumori delle ghiandole surrenali, i medici utilizzano RMN o scansioni con Tomografia Computerizzata (TC). Le scansioni TC utilizzano raggi X e elaborazione computerizzata per creare immagini trasversali del corpo. Entrambe le tecniche possono rivelare cisti renali, identificare tumori solidi e monitorare i cambiamenti nel tempo. L’imaging addominale inizia tipicamente nell’adolescenza e continua per tutta la vita, solitamente eseguito ogni uno o due anni.^[4][13]

Gli esami oculistici con imaging specializzato sono fondamentali per rilevare precocemente gli emangioblastomi retinici, prima che causino perdita della vista. Questi tumori possono svilupparsi nell’infanzia, rendendo importanti gli esami oculistici completi annuali a partire dall’età di un anno per i bambini che si sa essere portatori di una mutazione VHL.^[4][13]

Test Specialistici

Alcuni aspetti della VHL richiedono test specializzati oltre all’imaging standard. I feocromocitomi, per esempio, spesso producono quantità eccessive di ormoni chiamati catecolamine che possono causare picchi pericolosi nella pressione sanguigna. Per rilevare precocemente questi tumori, i medici misurano i livelli ematici di sostanze chiamate metanefrina e normetanefrina, che sono prodotti di degradazione di questi ormoni. Esami del sangue annuali per controllare questi livelli sono raccomandati a partire dai cinque anni di età per i bambini con VHL, e per tutta l’età adulta.^[4][13]

Anche i test dell’udito svolgono un ruolo importante nella sorveglianza perché i tumori del sacco endolinfatico nell’orecchio interno possono causare perdita dell’udito, ronzio nelle orecchie o problemi di equilibrio. Esami uditivi regolari, tipicamente a partire dai cinque anni e continuando ogni uno o due anni, aiutano a rilevare questi tumori prima che i sintomi diventino gravi.^[1][4]

Diagnostica per la Qualificazione agli Studi Clinici

Gli studi clinici che testano nuovi trattamenti per la VHL richiedono che i partecipanti soddisfino criteri diagnostici specifici per garantire che la ricerca produca risultati affidabili. Comprendere questi requisiti di qualificazione aiuta a spiegare sia come i ricercatori verificano che qualcuno abbia effettivamente la VHL, sia quali caratteristiche rendono una persona idonea a partecipare a studi di potenziali nuove terapie.^[12][15]

Conferma della Diagnosi di VHL per l’Ingresso negli Studi

Prima che qualcuno possa iscriversi a uno studio clinico sulla VHL, i ricercatori devono confermare la diagnosi utilizzando test genetici o criteri clinici stabiliti. La maggior parte degli studi richiede documentazione di una variante patogena—una mutazione confermata che causa la malattia—nel gene VHL, identificata attraverso test genetici molecolari. Questa conferma genetica fornisce la prova più definitiva che qualcuno ha la condizione e aiuta a garantire che tutti i partecipanti allo studio condividano la stessa causa genetica sottostante per i loro tumori.^[13]

Nei casi in cui i test genetici non hanno identificato una mutazione ma le caratteristiche cliniche indicano fortemente la VHL, alcuni studi possono accettare partecipanti che soddisfano i criteri diagnostici clinici. Questo significa tipicamente avere combinazioni specifiche di tumori associati alla VHL che è altamente improbabile si verifichino per caso.^[3][13]

Documentazione e Caratterizzazione dei Tumori

Gli studi clinici richiedono spesso documentazione dettagliata di quali tumori ha una persona, dove sono localizzati e quanto sono grandi. Questa valutazione di base utilizza molte delle stesse tecniche di imaging impiegate nella sorveglianza routinaria della VHL. Scansioni RMN del cervello e della colonna vertebrale, scansioni TC o RMN dell’addome ed esami oculistici specializzati creano un quadro completo del carico tumorale all’inizio dello studio.^[12]

Per gli studi che testano farmaci che mirano a ridurre i tumori, i ricercatori necessitano di misurazioni precise delle dimensioni del tumore prima che inizi il trattamento. Queste misurazioni stabiliscono un punto di partenza che permette loro di monitorare se i tumori stanno crescendo, rimanendo delle stesse dimensioni o riducendosi durante lo studio.^[12]

Studi clinici recenti, come quelli che hanno portato all’approvazione del belzutifan, richiedevano che i partecipanti avessero tumori misurabili in organi specifici. I partecipanti dovevano avere tumori abbastanza grandi da misurare in modo affidabile sulle scansioni, ma non così grandi o sintomatici che aspettare di vedere se il farmaco sperimentale funzionava sarebbe stato pericoloso.^[12][15]

Monitoraggio dell’Attività della Malattia

Oltre alla diagnosi iniziale e alla documentazione dei tumori, gli studi clinici possono richiedere test che mostrano quanto è attiva la malattia VHL di qualcuno. Esami del sangue che misurano sostanze prodotte da certi tumori, come i livelli di metanefrina associati ai feocromocitomi, aiutano i ricercatori a capire se questi tumori che producono ormoni sono presenti e come si stanno comportando. Cambiamenti in questi marcatori ematici durante lo studio possono indicare se un trattamento sperimentale sta influenzando la funzione tumorale.^[4]

Valutazione della Risposta Durante gli Studi

Una volta iscritti a uno studio clinico, i partecipanti vengono sottoposti a imaging e test regolari per valutare come stanno rispondendo al trattamento. Questo comporta tipicamente la ripetizione degli stessi tipi di scansioni utilizzate per la diagnosi a intervalli programmati—spesso ogni pochi mesi. I radiologi misurano attentamente i tumori su ogni scansione per determinare se si stanno riducendo, crescendo o rimanendo stabili.^[12]

Lo studio innovativo che ha testato il belzutifan in persone con cancro al rene associato alla VHL ha scoperto che dopo 18 mesi di trattamento, quasi la metà dei partecipanti ha sperimentato una riduzione del tumore di almeno il 30%. Il farmaco ha anche ridotto i tumori in altri organi inclusi cervello, pancreas e occhi. Questa evidenza oggettiva di risposta tumorale, documentata attraverso imaging e misurazione attenti, ha portato all’approvazione del farmaco da parte delle autorità regolatorie.^[12][15]

Studi Clinici in Corso per la Malattia di von Hippel-Lindau

Attualmente sono in corso 2 studi clinici che stanno valutando nuovi approcci terapeutici per i pazienti affetti da malattia di von Hippel-Lindau, concentrandosi in particolare sui tumori renali e cerebrali associati alla malattia.

Studio sul Belzutifan per il Trattamento del Cancro Renale

Località: Danimarca, Francia

Questo studio clinico si concentra sul carcinoma renale a cellule chiare associato alla malattia di von Hippel-Lindau. Lo studio sta testando il Belzutifan (noto anche con il nome in codice MK-6482 o PT2977), che viene assunto per via orale sotto forma di compressa rivestita con film.

Il Belzutifan agisce inibendo la proteina HIF-2α, che svolge un ruolo importante nella crescita e nella sopravvivenza dei tumori. Si tratta di una terapia oncologica mirata che si concentra su specifici bersagli molecolari associati alla progressione del cancro.

Lo scopo dello studio è valutare l’efficacia del Belzutifan nel trattamento del cancro renale associato alla malattia di von Hippel-Lindau. Lo studio valuterà diversi aspetti, tra cui la durata della risposta al trattamento, la rapidità con cui il trattamento inizia a funzionare, il tempo fino a un eventuale intervento chirurgico necessario e il comportamento del farmaco nell’organismo.

Criteri di inclusione principali:

• Età pari o superiore a 18 anni
• Diagnosi confermata di malattia di von Hippel-Lindau
• Presenza di almeno un tumore renale misurabile e nessun tumore renale superiore a 3,0 cm che richieda un intervento chirurgico immediato
• Stato funzionale ECOG di 0-1, che indica buone condizioni generali
• Adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo
• Capacità di deglutire farmaci orali
• Per le donne in età fertile: uso di metodi contraccettivi efficaci e test di gravidanza negativo

Criteri di esclusione:

• Pazienti che non hanno un carcinoma renale associato alla malattia di von Hippel-Lindau
• Gravidanza o allattamento

Lo studio si concluderà il 30 dicembre 2026.

Studio sul Trattamento con Propranololo per gli Emangioblastomi Cerebrali

Località: Francia

Questo studio clinico si concentra specificamente sugli emangioblastomi, tumori benigni dei vasi sanguigni che si sviluppano nel cervello e nel midollo spinale dei pazienti con malattia di von Hippel-Lindau. Lo studio sta testando il propranololo, un farmaco comunemente utilizzato per trattare l’ipertensione arteriosa, per valutare se possa aiutare a controllare la crescita di questi tumori.

Il propranololo è un beta-bloccante che agisce bloccando alcune sostanze chimiche naturali nel corpo (come l’epinefrina) che influenzano il cuore e i vasi sanguigni. I ricercatori stanno studiando se possa contribuire a controllare la crescita di questi tumori specifici grazie alle sue potenziali proprietà anti-angiogeniche.

I partecipanti saranno divisi in due gruppi: un gruppo riceverà compresse di propranololo e l’altro riceverà un placebo. Il trattamento durerà 24 mesi, durante i quali i pazienti assumeranno il farmaco per via orale ogni giorno. La dose giornaliera massima di propranololo sarà di 120 mg.

Durante lo studio, i pazienti avranno controlli regolari ogni 6 mesi, che includeranno risonanze magnetiche per monitorare i tumori. I medici misureranno le dimensioni dei tumori, la velocità di crescita e altri cambiamenti nel cervello. Verranno inoltre raccolti campioni di sangue per misurare alcune proteine correlate alla crescita tumorale, in particolare i livelli di VEGF (fattore di crescita dell’endotelio vascolare).

Criteri di inclusione principali:

• Età minima di 18 anni
• Diagnosi confermata di malattia di von Hippel-Lindau
• Presenza di almeno un emangioblastoma del sistema nervoso centrale
• Gli emangioblastomi non devono richiedere un intervento chirurgico immediato entro i prossimi 3 mesi
• Copertura assicurativa sanitaria attiva
• Capacità di fornire consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Storia di gravi reazioni allergiche al propranololo o a farmaci simili (beta-bloccanti)
• Frequenza cardiaca inferiore a 60 battiti al minuto a riposo
• Pressione arteriosa bassa (pressione sistolica inferiore a 100 mmHg)
• Asma grave o altri problemi respiratori cronici
• Storia di insufficienza cardiaca o problemi cardiaci significativi
• Gravidanza o allattamento
• Uso corrente di altri farmaci beta-bloccanti
• Gravi problemi renali o epatici
• Diabete non controllato
• Storia di depressione o altre condizioni significative di salute mentale
• Intervento chirurgico importante negli ultimi 3 mesi
• Dipendenza nota da droghe o alcol

Al termine dei 24 mesi, verrà condotta una valutazione finale completa che includerà una risonanza magnetica, esami del sangue e una valutazione delle condizioni fisiche e della qualità della vita.