La malattia di Krabbe è una condizione ereditaria rara che danneggia progressivamente il sistema nervoso, manifestandosi tipicamente nei neonati ma talvolta colpendo anche bambini più grandi e adulti. Questo disturbo genetico distrugge il rivestimento protettivo delle cellule nervose, causando gravi problemi neurologici che peggiorano nel tempo. Comprendere questa condizione aiuta le famiglie a navigare il difficile percorso e a prendere decisioni informate sulla cura.

Epidemiologia

La malattia di Krabbe è una condizione rara, ma la sua frequenza varia considerevolmente a seconda di dove si vive nel mondo. Comprendere quanto sia comune aiuta i ricercatori e i sistemi sanitari a prepararsi per prendersi cura degli individui colpiti e delle loro famiglie.^[1]

In Europa, i ricercatori stimano che la malattia di Krabbe si verifichi in circa 1 ogni 100.000 nati vivi. Negli Stati Uniti, il tasso appare ancora più basso, con approssimativamente 1 ogni 250.000 nati vivi colpiti da questa condizione. Questi numeri suggeriscono che mentre la malattia è rara ovunque, alcune popolazioni sono a rischio più elevato rispetto ad altre.^[4]

Tuttavia, in alcune comunità isolate, l’incidenza è drammaticamente più alta. Nella comunità drusa in Israele, per esempio, la malattia di Krabbe colpisce circa 6 ogni 1.000 nati vivi. Questo tasso molto più elevato si verifica a causa dei matrimoni consanguinei, che sono matrimoni tra parenti stretti. Quando i genitori sono imparentati per sangue, aumentano le possibilità che entrambi portino la stessa mutazione genetica, rendendo più probabile che i loro figli sviluppino la malattia.^[4]

La malattia non colpisce un sesso più dell’altro. Si verifica ugualmente nei maschi e nelle femmine. La maggior parte dei casi—approssimativamente dall’85 al 90 percento—inizia nell’infanzia, con sintomi che compaiono prima che un bambino raggiunga il primo anno di età. Il restante 10-15 percento dei casi è a esordio tardivo, il che significa che i sintomi iniziano dopo i 12 mesi di età, talvolta non fino all’adolescenza o persino all’età adulta.^[3]

La forma infantile, che è il tipo più comune, è anche la più grave. I bambini con questa forma tipicamente mostrano sintomi tra i 3 e i 6 mesi di età. Senza trattamento, la maggior parte dei bambini con la forma infantile non sopravvive oltre i 2 o 3 anni di età. Le forme a esordio tardivo generalmente progrediscono più lentamente, permettendo agli individui colpiti di vivere più a lungo, sebbene affrontino ancora sfide significative.^[1]

Cause

La malattia di Krabbe ha una causa genetica chiara. La condizione si sviluppa quando una persona eredita copie difettose di un gene specifico da entrambi i genitori. Comprendere come funziona questa ereditarietà può aiutare le famiglie a capire perché la malattia si è verificata e cosa significa per i futuri figli.^[5]

La malattia è causata da mutazioni nel gene GALC, che si trova sul cromosoma 14. Questo gene fornisce le istruzioni per produrre un enzima chiamato galattosilceramidasi (noto anche come galattocerebrosidasi). Questo enzima svolge un ruolo critico nella scomposizione di certi tipi di grassi chiamati galattosilipidi, che sono componenti importanti della mielina—il rivestimento protettivo delle cellule nervose.^[5]

Quando il gene GALC è mutato, il corpo non può produrre abbastanza enzima galattosilceramidasi funzionale, o talvolta non ne produce affatto. Senza quantità adeguate di questo enzima, i galattosilipidi si accumulano nel corpo invece di essere scomposti correttamente. Una sostanza particolarmente dannosa che si accumula è chiamata psicosina, che si forma durante la produzione di mielina. La psicosina è tossica per le cellule che producono mielina, e il suo accumulo causa la morte di queste cellule.^[5]

Gli scienziati hanno identificato più di 200 diverse mutazioni nel gene GALC che possono causare la malattia di Krabbe. Queste mutazioni includono vari tipi di cambiamenti nel codice genetico: alcune comportano cambiamenti di singole lettere nella sequenza del DNA (mutazioni missenso e nonsenso), mentre altre comportano delezioni di ampie sezioni del gene o inserzioni di materiale genetico extra. Diverse mutazioni possono portare a diversi livelli di attività enzimatica, il che aiuta a spiegare perché alcune persone hanno una malattia più grave di altre.^[4]

Una particolare mutazione, chiamata delezione genica di 30 kilobasi, è particolarmente comune. Nel Nord Europa, questa delezione rappresenta dal 40 al 45 percento di tutte le mutazioni osservate nei bambini con la forma infantile della malattia di Krabbe. Nei pazienti messicani, rappresenta circa il 35 percento dei casi. Le persone con le forme giovanile e adulta hanno spesso una copia di questa delezione insieme a un’altra mutazione che riduce l’attività enzimatica ma non la elimina completamente.^[4]

La malattia di Krabbe segue un modello di ereditarietà autosomica recessiva. Ciò significa che una persona deve ereditare due copie difettose del gene GALC—una da ciascun genitore—per sviluppare la malattia. I genitori che portano una copia difettosa e una normale sono chiamati portatori. I portatori non hanno sintomi perché una copia funzionante del gene produce abbastanza enzima per mantenere la salute.^[6]

Quando entrambi i genitori sono portatori, con ogni gravidanza c’è una probabilità del 25 percento che il loro figlio erediti entrambi i geni difettosi e sviluppi la malattia di Krabbe. C’è una probabilità del 50 percento che il bambino erediti un gene difettoso e diventi un portatore come i genitori, e una probabilità del 25 percento che il bambino erediti due geni normali. Ogni genitore portatore ha una probabilità del 50 percento di trasmettere il proprio gene anomalo a ciascun figlio.^[6]

Fattori di rischio

Il principale fattore di rischio per la malattia di Krabbe è avere genitori che entrambi portano una mutazione nel gene GALC. Poiché i portatori tipicamente non hanno sintomi, molte coppie non sanno di essere a rischio fino a quando non hanno un figlio colpito o si sottopongono a test genetici per altre ragioni.^[6]

La storia familiare svolge un ruolo importante nella comprensione del rischio. Se una coppia ha già avuto un figlio con la malattia di Krabbe, sanno con certezza che entrambi i genitori sono portatori, il che significa che ogni gravidanza successiva comporta un rischio del 25 percento di produrre un altro figlio colpito. Le famiglie con una storia nota di malattia di Krabbe tra i parenti dovrebbero considerare la consulenza genetica prima di avere figli.^[6]

Alcune popolazioni affrontano un rischio più elevato a causa di tassi di portatori aumentati. L’esempio più drammatico è la comunità drusa in Israele, dove i matrimoni consanguinei sono comuni. Quando le coppie sono imparentate per sangue, anche lontanamente, è più probabile che portino le stesse mutazioni genetiche perché le hanno ereditate da antenati comuni. Questo aumenta significativamente la possibilità che entrambi i partner siano portatori dello stesso gene che causa la malattia.^[4]

L’origine geografica ed etnica può influenzare anche il rischio. Mentre la malattia di Krabbe si verifica in tutte le popolazioni, alcune mutazioni genetiche sono più comuni in specifici gruppi etnici. La delezione di 30 kilobasi, per esempio, è particolarmente prevalente nelle popolazioni del Nord Europa. Comprendere questi modelli aiuta i consulenti genetici a valutare il rischio più accuratamente per famiglie diverse.^[4]

È importante comprendere che la malattia di Krabbe non è causata da nulla che i genitori abbiano fatto o non abbiano fatto durante la gravidanza. Fattori ambientali, dieta, scelte di stile di vita ed esposizioni prenatali non causano questa condizione. Le mutazioni responsabili della malattia di Krabbe sono presenti nei geni dei genitori prima del concepimento, e la malattia si sviluppa semplicemente attraverso il processo naturale dell’ereditarietà genetica.^[5]

Sintomi

I sintomi della malattia di Krabbe variano significativamente a seconda di quando inizia la condizione. Prima compaiono i sintomi, tipicamente più grave e rapidamente progressiva diventa la malattia. Comprendere questi sintomi aiuta le famiglie a riconoscere la condizione e a cercare cure mediche appropriate.^[1]

Sintomi della malattia di Krabbe infantile

Nella forma infantile, i neonati di solito appaiono completamente sani e si sviluppano normalmente per i primi mesi di vita. Sorridono, gorghéggiano e raggiungono le tappe dello sviluppo proprio come gli altri bambini. Tuttavia, tra i 3 e i 6 mesi di età, iniziano a emergere cambiamenti preoccupanti. Questo periodo iniziale di sviluppo normale rende il successivo declino particolarmente straziante per le famiglie.^[1]

Il primo stadio della malattia di Krabbe infantile tipicamente comporta cambiamenti sottili che gradualmente diventano più evidenti. I neonati diventano sempre più irritabili e difficili da consolare. Possono piangere eccessivamente senza una ragione apparente, cosa che i genitori spesso inizialmente attribuiscono a coliche o reflusso. L’alimentazione diventa difficile, con i neonati che faticano a succhiare, deglutire o mostrano interesse ridotto nel mangiare. Questo porta a un aumento di peso scarso o insufficiente.^[1]

I genitori potrebbero notare che il loro bambino vomita più frequentemente del previsto. Si verificano febbri inspiegabili senza alcun segno di infezione come raffreddori o infezioni dell’orecchio. Si sviluppa debolezza muscolare, rendendo più difficile per i neonati tenere sollevata la testa o controllare i loro movimenti. Una caratteristica particolarmente evidente è che questi bambini diventano ipersensibili alla stimolazione—possono trasalire drammaticamente ai suoni normali, piangere intensamente quando vengono toccati o reagire fortemente alle luci brillanti.^[1]

Man mano che la malattia progredisce nel secondo stadio, i sintomi neurologici diventano più pronunciati e allarmanti. Si sviluppano problemi di vista, con i neonati che perdono la capacità di seguire gli oggetti o rispondere agli stimoli visivi. I loro occhi possono sviluppare atrofia ottica, che è il deterioramento del nervo ottico. Compaiono posture anomale, incluso un grave inarcamento all’indietro chiamato postura opistotonìca, dove il collo, il tronco e le gambe del bambino si inarcano all’indietro dalla testa ai piedi. Questo si verifica a causa di contrazioni muscolari spastiche.^[1]

Lo sviluppo del bambino non solo smette di progredire ma in realtà regredisce. Le abilità che avevano precedentemente padroneggiato—come sorridere, raggiungere oggetti o emettere suoni—scompaiono. Questa perdita di tappe dello sviluppo è particolarmente angosciante per le famiglie da testimoniare. Possono verificarsi episodi simili a crisi epilettiche, complicando ulteriormente il quadro clinico.^[1]

Nel terzo e ultimo stadio, si instaura una grave disabilità. Si sviluppano cecità e sordità complete man mano che il sistema nervoso si deteriora ulteriormente. Compare un’altra postura anomala chiamata postura decerebrata, dove le braccia e le gambe si estendono dritte, le dita dei piedi puntano verso il basso e la testa e il collo si inarcano all’indietro. La mobilità diventa estremamente limitata o impossibile. Alla fine, i bambini perdono la capacità di respirare efficacemente da soli.^[1]

Sintomi della malattia di Krabbe a esordio tardivo

Quando la malattia di Krabbe inizia dopo il primo anno di vita, i sintomi tipicamente progrediscono più lentamente e possono essere inizialmente meno gravi. La malattia di Krabbe tardo-infantile, che inizia tra i 13 e i 36 mesi di età, spesso comincia con irritabilità e cambiamenti della vista. I bambini possono sviluppare problemi con la deambulazione (un’andatura anomala), e le crisi epilettiche diventano una preoccupazione. Possono verificarsi episodi di arresto respiratorio, chiamati episodi apneici.^[1]

Nella forma giovanile, che inizia tra i 3 e i 16 anni, problemi di vista e difficoltà nella deambulazione sono spesso i primi sintomi notevoli. I bambini possono gradualmente perdere abilità che avevano precedentemente padroneggiato, sebbene questa regressione tipicamente avvenga più lentamente rispetto alla forma infantile. Possono svilupparsi problemi cognitivi, che influenzano le capacità di apprendimento e pensiero.^[4]

La forma adulta della malattia di Krabbe, che compare dopo i 16 anni, si presenta in modo ancora diverso. Gli adulti possono sperimentare sensazioni di bruciore o formicolio alle mani e ai piedi, chiamate parestesie. La perdita di destrezza manuale rende difficili i compiti motori fini. Si sviluppa debolezza muscolare progressiva, insieme a problemi sensoriali ed eventuale atrofia muscolare. Alcuni individui sviluppano anche problemi con la vista e la funzione cognitiva.^[3]

Indipendentemente da quando compaiono i sintomi, la malattia di Krabbe è progressiva, il che significa che peggiora continuamente nel tempo. Il tasso di progressione varia tra gli individui, ma la malattia avanza sempre anziché stabilizzarsi o migliorare. Questa natura progressiva rende cruciale la diagnosi e l’intervento precoci per le famiglie che sperano di massimizzare la qualità della vita.^[1]

Prevenzione

Poiché la malattia di Krabbe è una condizione genetica ereditaria, non può essere prevenuta attraverso cambiamenti nello stile di vita, dieta, integratori o vaccinazioni. Tuttavia, ci sono misure importanti che le famiglie e i sistemi sanitari possono intraprendere per identificare precocemente gli individui a rischio e aiutare le famiglie a prendere decisioni riproduttive informate.^[5]

Lo screening neonatale rappresenta la misura preventiva più significativa attualmente disponibile. Alcuni stati negli Stati Uniti hanno implementato programmi che testano tutti i neonati per la malattia di Krabbe poco dopo la nascita, prima che si sviluppino i sintomi. Questa identificazione precoce è cruciale perché la ricerca ha dimostrato che certi trattamenti funzionano meglio quando iniziati prima della comparsa dei sintomi. I neonati identificati attraverso lo screening neonatale che sono ad alto rischio di sviluppare la forma infantile possono essere candidati per un intervento precoce, migliorando potenzialmente i loro risultati.^[6]

Non tutti gli stati attualmente includono la malattia di Krabbe nei loro pannelli standard di screening neonatale. Le famiglie preoccupate per questa condizione, in particolare quelle con una storia familiare della malattia, dovrebbero chiedere al loro medico curante se lo screening è disponibile nel loro stato o se può essere organizzato uno screening supplementare. Gli sforzi di advocacy continuano a espandere i programmi di screening neonatale per includere più malattie rare come la malattia di Krabbe.^[6]

La consulenza genetica fornisce un altro importante servizio preventivo per le famiglie. Le coppie che stanno pianificando di avere figli e hanno una storia familiare di malattia di Krabbe dovrebbero incontrare un consulente genetico prima del concepimento. Il consulente può organizzare test di portatore per determinare se uno o entrambi i partner portano una mutazione del gene GALC. Se entrambi i partner sono portatori, il consulente può spiegare i rischi e discutere le opzioni disponibili.^[6]

Per le coppie che entrambi portano una mutazione GALC, esistono diverse opzioni riproduttive. Alcuni scelgono di procedere con il concepimento naturale accettando il rischio del 25 percento con ogni gravidanza. Altri esplorano tecnologie come la fecondazione in vitro con diagnosi genetica preimpianto, che permette di testare gli embrioni per la malattia prima di essere impiantati. Alcune coppie scelgono di utilizzare ovuli o sperma donati, adottare o decidere di non avere figli. Un consulente genetico aiuta le famiglie a comprendere queste opzioni senza giudizio, supportando qualsiasi decisione prendano.^[5]

Il test prenatale è disponibile per le famiglie che sono già in gravidanza e sanno di essere a rischio. Due procedure possono testare un feto in sviluppo per la malattia di Krabbe: il prelievo dei villi coriali (effettuato intorno alle 10-13 settimane di gravidanza) e l’amniocentesi (effettuata intorno alle 15-20 settimane). Questi test possono determinare definitivamente se il feto ha ereditato due copie difettose del gene GALC. Le famiglie possono quindi prendere decisioni informate sul proseguimento della gravidanza o prepararsi alla nascita di un bambino colpito.^[5]

Per le famiglie con una storia nota di malattia di Krabbe, lo screening dei membri della famiglia allargata può identificare altri portatori. Queste informazioni aiutano i parenti a prendere decisioni informate sulla propria pianificazione riproduttiva. Sebbene tale screening sia facoltativo e personale, molte famiglie trovano valore nel comprendere il proprio stato di portatore prima di avere figli.^[6]

Fisiopatologia

Comprendere cosa succede all’interno del corpo durante la malattia di Krabbe aiuta a spiegare perché si sviluppano i sintomi e perché la condizione è così difficile da trattare. La malattia coinvolge processi biochimici complessi che alla fine distruggono la capacità del sistema nervoso di funzionare correttamente.^[4]

Il problema fondamentale nella malattia di Krabbe è la carenza o l’assenza dell’enzima galattosilceramidasi. Questo enzima normalmente lavora all’interno di strutture cellulari chiamate lisosomi, che servono come centri di riciclaggio della cellula. I lisosomi scompongono varie sostanze di cui il corpo non ha più bisogno, permettendo ai loro componenti di essere riutilizzati. La galattosilceramidasi specificamente scompone certi grassi chiamati galattosilipidi, che sono importanti elementi costitutivi della mielina.^[4]

La mielina è il rivestimento protettivo che avvolge le cellule nervose come l’isolamento intorno ai fili elettrici. Questo rivestimento è essenziale per permettere ai segnali nervosi di viaggiare rapidamente ed efficientemente attraverso il sistema nervoso. La mielina permette ai messaggi di correre velocemente dal cervello ai muscoli, organi e recettori sensoriali in tutto il corpo. Senza mielina sana, i segnali nervosi rallentano drammaticamente o si fermano del tutto, causando tutti i problemi neurologici osservati nella malattia di Krabbe.^[1]

Quando la galattosilceramidasi è carente, si verificano due problemi principali. Primo, una sostanza grassa chiamata galattosilceramide si accumula perché non può essere scomposta correttamente. Questo accumulo causa la formazione di cellule anomale chiamate cellule globoidi nel cervello. Le cellule globoidi sono cellule grandi che tipicamente hanno nuclei multipli—appaiono diverse dalle normali cellule cerebrali quando esaminate al microscopio. La presenza di queste cellule distintive è così caratteristica della malattia di Krabbe che la condizione è anche chiamata leucodistrofia a cellule globoidi.^[1]

Il secondo e più dannoso problema riguarda l’accumulo tossico di psicosina. La psicosina si forma naturalmente durante la produzione di mielina come prodotto intermedio che dovrebbe essere rapidamente scomposto dalla galattosilceramidasi. Tuttavia, quando questo enzima è mancante o carente, la psicosina si accumula a livelli tossici. Questo accumulo tossico danneggia e uccide direttamente gli oligodendrociti, che sono le cellule specializzate responsabili della produzione e del mantenimento della mielina nel cervello e nel midollo spinale.^[5]

Man mano che gli oligodendrociti muoiono, la produzione di mielina si ferma e la mielina esistente si rompe—un processo chiamato demielinizzazione. La demielinizzazione colpisce sia il sistema nervoso centrale (il cervello e il midollo spinale) sia il sistema nervoso periferico (i nervi che si estendono in tutto il corpo verso muscoli e organi). Questo danno diffuso spiega perché la malattia di Krabbe colpisce tante funzioni diverse, dal movimento e dalla vista alla respirazione e alla deglutizione.^[8]

La distruzione della mielina ha effetti a cascata in tutto il sistema nervoso. Senza il loro rivestimento protettivo, le cellule nervose non possono trasmettere segnali efficacemente. Nel tempo, le cellule nervose stesse iniziano a degenerare e morire—un processo chiamato degenerazione assonale. Una volta che le cellule nervose sono perse, non possono essere sostituite, rendendo il danno neurologico permanente.^[3]

La malattia di Krabbe innesca anche intensa neuroinfiammazione, che è l’infiammazione all’interno del cervello e del sistema nervoso. Il sistema immunitario del corpo riconosce le cellule morenti e gli accumuli tossici come minacce e monta una risposta infiammatoria. Mentre l’infiammazione è normalmente protettiva, nella malattia di Krabbe in realtà peggiora il danno. Le cellule infiammatorie rilasciano sostanze chimiche che danneggiano il tessuto sano, accelerando la distruzione della mielina e delle cellule nervose.^[12]

La gravità e la velocità di questo processo patologico dipendono in gran parte da quanta attività enzimatica residua rimane. Nella forma infantile, l’attività enzimatica è tipicamente estremamente bassa o assente, portando a un rapido accumulo di sostanze tossiche e a un rapido deterioramento neurologico. Nelle forme a esordio tardivo, persiste un po’ di attività enzimatica residua, rallentando l’accumulo di tossine e permettendo una progressione più lenta della malattia. Questo spiega perché le persone con malattia di Krabbe a esordio tardivo hanno spesso sintomi più lievi e una sopravvivenza più lunga rispetto a quelle con la forma infantile.^[4]

Le mutazioni specifiche nel gene GALC determinano quanta produzione di enzima funzionale può produrre il corpo. Alcune mutazioni impediscono completamente la produzione di enzimi, mentre altre permettono la produzione di piccole quantità di enzima parzialmente funzionale. Le mutazioni che risultano in completa assenza di attività enzimatica tendono a causare la malattia più grave e rapidamente progressiva. Quelle che permettono una certa funzione enzimatica residua generalmente portano a esordio più tardivo e progressione più lenta, sebbene la malattia rimanga seria e limitante la vita.^[4]

Comprendere questi meccanismi della malattia è stato cruciale per sviluppare potenziali trattamenti. I ricercatori si sono concentrati su strategie per sostituire l’enzima mancante, ridurre l’accumulo tossico, attenuare l’infiammazione e proteggere le cellule sopravvissute dal danno. Sebbene non esista ancora una cura, comprendere la fisiopatologia guida gli scienziati verso approcci terapeutici più efficaci.^[12]