La malattia di Glanzmann, chiamata anche tromboastenia di Glanzmann, è un raro disturbo emorragico ereditario che compromette la capacità dell’organismo di formare coaguli di sangue correttamente, causando lividi facili e episodi di sanguinamento prolungato per tutta la vita di una persona.

Epidemiologia

La tromboastenia di Glanzmann è considerata estremamente rara nella popolazione generale. Gli esperti medici stimano che circa una persona su un milione in tutto il mondo nasce con questa condizione. Questo la rende uno dei disturbi emorragici più rari attualmente conosciuti dalla medicina.^[1][2]

Tuttavia, la frequenza di questa malattia varia in modo significativo tra diverse popolazioni e comunità. In alcuni gruppi in cui i matrimoni tra parenti stretti sono più comuni, la prevalenza è notevolmente più alta. In queste comunità, il tasso può raggiungere circa una persona ogni 200.000. Questa maggiore frequenza si osserva in regioni specifiche tra cui alcuni paesi del Medio Oriente, le province canadesi di Terranova e Labrador, e la comunità Rom in Francia, in particolare tra il popolo francese Manouche.^[1][2]

Il disturbo colpisce maschi e femmine in modo uguale, poiché non è legato ai cromosomi sessuali. Gli studi mostrano che le femmine possono essere identificate leggermente più frequentemente dei maschi, probabilmente perché le donne sperimentano sintomi legati al sanguinamento mestruale che portano a una valutazione medica. La condizione viene diagnosticata più comunemente nell’infanzia e nei giovani adulti, anche se può essere identificata a qualsiasi età a seconda della gravità dei sintomi.^[2]

Alcune persone con sintomi molto lievi potrebbero non ricevere mai una diagnosi formale di tromboastenia di Glanzmann, il che significa che il numero effettivo di individui colpiti potrebbe essere più alto di quello attualmente riportato nella letteratura medica.^[2]

Cause

La tromboastenia di Glanzmann è causata principalmente da mutazioni genetiche ereditarie che influenzano il funzionamento delle piastrine del sangue. La malattia si verifica quando ci sono mutazioni in geni specifici chiamati ITGA2B o ITGB3. Questi geni contengono le istruzioni per produrre un complesso proteico noto come integrina alfa IIb/beta 3, che in precedenza era chiamato glicoproteina IIb/IIIa. Questa proteina è essenziale perché agisce come un recettore sulla superficie delle piastrine, permettendo loro di legarsi al fibrinogeno, una sostanza necessaria per formare coaguli di sangue.^[1][2]

Questi due geni si trovano vicini sul cromosoma 17. Sono state riportate più di 100 diverse mutazioni in questi geni, e ognuna di esse può portare alla tromboastenia di Glanzmann. Le mutazioni riducono la quantità di questa importante proteina o la fanno funzionare in modo improprio. Quando la proteina integrina alfa IIb/beta 3 è assente, ridotta o non funziona correttamente, le piastrine non possono aggregarsi o aderire insieme adeguatamente. Senza una corretta aggregazione piastrinica, i coaguli di sangue si formano molto più lentamente del normale, causando sanguinamento prolungato.^[2][4]

La malattia segue un modello di ereditarietà autosomica recessiva. Questo significa che una persona deve ereditare un gene mutato da entrambi i genitori per sviluppare la condizione. Ogni genitore porta una copia del gene mutato ma ha anche un gene normale, motivo per cui tipicamente non mostrano sintomi. Questi genitori sono chiamati portatori. Quando entrambi i genitori sono portatori, hanno una probabilità del 25 percento con ogni gravidanza di avere un figlio con tromboastenia di Glanzmann.^[1][5]

In casi estremamente rari, alcune persone sviluppano quella che viene chiamata tromboastenia di Glanzmann acquisita più tardi nella vita. Questa non è ereditaria ma si verifica quando il sistema immunitario del corpo produce erroneamente anticorpi che attaccano la proteina integrina alfa IIb/beta 3. Varie condizioni mediche e alcuni farmaci possono potenzialmente innescare questa risposta immunitaria. Nonostante questi rari casi acquisiti, gli esperti medici classificano ancora la tromboastenia di Glanzmann principalmente come un disturbo emorragico ereditario.^[1][2]

Fattori di Rischio

Il principale fattore di rischio per sviluppare la tromboastenia di Glanzmann è avere due genitori che entrambi portano il gene mutato. Questo rischio è significativamente più alto nelle comunità in cui i matrimoni tra parenti sono comuni, una pratica nota come consanguineità. In tali popolazioni, la probabilità che entrambi i genitori portino la stessa mutazione genetica aumenta sostanzialmente, aumentando le possibilità di avere un figlio con il disturbo.^[2]

Specifiche popolazioni etniche e geografiche hanno una maggiore prevalenza dello stato di portatore per la tromboastenia di Glanzmann. Queste includono persone dal Pakistan, alcuni paesi del Medio Oriente, le province canadesi di Terranova e Labrador, e membri della comunità Rom, in particolare in Francia. Gli individui provenienti da questi contesti possono essere a maggior rischio di essere portatori o di avere la malattia.^[1][2]

Avere una storia familiare della condizione, in particolare un fratello maggiore con tromboastenia di Glanzmann, è un altro importante fattore di rischio. Quando un bambino in una famiglia è stato diagnosticato con la malattia, c’è un rischio noto che anche i futuri figli possano ereditare la condizione se entrambi i genitori sono portatori.^[6]

Sintomi

Le persone con tromboastenia di Glanzmann sperimentano una serie di sintomi emorragici che possono variare significativamente in gravità da persona a persona, anche all’interno della stessa famiglia. La caratteristica distintiva di questa condizione è che il sanguinamento tende ad essere più prolungato del normale dopo un infortunio, oppure può verificarsi spontaneamente senza alcun evento scatenante chiaro.^[1][5]

Uno dei sintomi più comuni e evidenti è la facilità con cui si formano lividi. Le persone con questa condizione sviluppano lividi molto più facilmente degli altri, spesso da piccoli urti o colpi che tipicamente non causerebbero lividi. Questi lividi possono apparire come macchie o chiazze viola sulla pelle, note come porpora, o come punti più piccoli viola, marroni o rossi chiamati petecchie. I lividi estesi possono essere così prominenti da portare talvolta a sospetti di abuso, in particolare nei bambini.^[1][3]

Il sanguinamento dalle mucose è particolarmente caratteristico della tromboastenia di Glanzmann. Questo include epistassi frequenti e spesso prolungate, che i professionisti medici chiamano epistassi. Questi sanguinamenti dal naso possono essere difficili da fermare e potrebbero richiedere attenzione medica. Le persone con la condizione sperimentano comunemente anche sanguinamento gengivale, specialmente durante lo spazzolamento dei denti o le procedure dentali. Il sanguinamento in bocca e dalle gengive può essere sia fastidioso che imbarazzante per gli individui colpiti.^[1][3]

Per le donne e le ragazze con tromboastenia di Glanzmann, il sanguinamento mestruale abbondante, medicamente definito menorragia, è un problema significativo. Le mestruazioni possono essere insolitamente abbondanti e prolungate, causando notevole disagio e interruzione delle attività quotidiane. Questo eccessivo sanguinamento mestruale può anche portare nel tempo ad altre complicazioni come la carenza di ferro e l’anemia.^[1][3]

Alcuni individui sperimentano sanguinamento nel tratto gastrointestinale, che può verificarsi ovunque lungo il sistema digestivo. Questo tipo di sanguinamento si verifica tipicamente più tardi nella vita e colpisce circa un quarto degli individui con la condizione. Anche se meno comune, il sanguinamento dopo interventi chirurgici o lavori dentali può essere grave e potenzialmente pericoloso per la vita se non gestito correttamente. L’aumento del sanguinamento durante e dopo il parto è un’altra seria preoccupazione per le donne con questo disturbo.^[4][5]

È importante notare che il sanguinamento interno, come il sanguinamento all’interno del cranio (emorragia intracranica) o nelle articolazioni (emartrosi), è molto meno comune nella tromboastenia di Glanzmann rispetto ad altri disturbi emorragici come l’emofilia. La maggior parte del sanguinamento in questa condizione si verifica dalla pelle o dalle mucose piuttosto che in profondità nel corpo.^[1][3]

Molte persone con tromboastenia di Glanzmann sperimentano anche una fatica persistente. Questa stanchezza deriva dall’anemia cronica dovuta a frequenti episodi di sanguinamento e dal costante carico mentale di dover pianificare in anticipo e preoccuparsi di potenziali situazioni di sanguinamento. La combinazione di perdita fisica di sangue e stress psicologico impatta significativamente sulla qualità della vita di molti individui colpiti.^[18]

Prevenzione

Sebbene la tromboastenia di Glanzmann stessa non possa essere prevenuta perché è una condizione genetica ereditaria, diverse misure possono aiutare a ridurre la frequenza e la gravità degli episodi di sanguinamento. Queste strategie preventive si concentrano sull’evitare situazioni che potrebbero scatenare il sanguinamento e sul mantenimento della salute generale.

Una delle misure preventive più importanti è evitare i farmaci che possono interferire con la funzione piastrinica. Le persone con tromboastenia di Glanzmann dovrebbero evitare rigorosamente l’aspirina e altri farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) come l’ibuprofene. Questi comuni antidolorifici possono compromettere ulteriormente la funzione piastrinica e aumentare il rischio di sanguinamento. Gli operatori sanitari dovrebbero sempre essere informati sulla diagnosi in modo da poter prescrivere farmaci antidolorifici alternativi sicuri da usare.^[3][4]

Mantenere una buona igiene dentale è fondamentale per prevenire il sanguinamento dalle gengive. La spazzolatura regolare dei denti con uno spazzolino a setole morbide, l’uso delicato del filo interdentale e i controlli dentali di routine possono aiutare a minimizzare le malattie gengivali e ridurre la probabilità di sanguinamento gengivale. Le persone con questa condizione dovrebbero informare il proprio dentista sulla loro diagnosi prima di qualsiasi procedura dentale.^[3]

Per le donne con sanguinamento mestruale abbondante, può essere raccomandata la terapia ormonale come la pillola anticoncezionale. Questi farmaci possono aiutare a ridurre l’abbondanza e la durata dei periodi mestruali, prevenendo così un’eccessiva perdita di sangue e lo sviluppo di anemia.^[11]

La supplementazione di ferro e folati potrebbe essere necessaria per le persone che sperimentano frequenti episodi di sanguinamento. Questi integratori aiutano a prevenire o trattare l’anemia, che è una complicazione comune della perdita di sangue cronica. Mantenere riserve di ferro adeguate sostiene la capacità del corpo di produrre globuli rossi e aiuta a combattere la fatica associata all’anemia.^[4]

La vaccinazione contro l’epatite B è raccomandata per tutte le persone con tromboastenia di Glanzmann. Questa misura preventiva è importante perché gli individui con disturbi emorragici potrebbero richiedere multiple trasfusioni di prodotti del sangue durante la loro vita, il che comporta un rischio di infezioni trasmissibili per via ematica. Proteggersi contro l’epatite B attraverso la vaccinazione riduce questo rischio di malattia infettiva.^[4][7]

Le famiglie con una storia di tromboastenia di Glanzmann o stato di portatore noto possono beneficiare della consulenza genetica. Questo servizio può aiutare i futuri genitori a comprendere il loro rischio di avere un figlio con la condizione ed esplorare opzioni come i test genetici durante la gravidanza.^[5]

Fisiopatologia

Comprendere come la tromboastenia di Glanzmann influenza il corpo richiede la conoscenza del normale processo di coagulazione del sangue. Quando un vaso sanguigno è danneggiato, il corpo risponde formando un coagulo per fermare il sanguinamento. Le piastrine, che sono minuscoli frammenti cellulari che circolano nel sangue, svolgono un ruolo centrale in questo processo. Queste piastrine si precipitano al sito della lesione e si attaccano insieme per formare un tappo temporaneo che sigilla il vaso danneggiato.^[8]

La chiave per l’aggregazione piastrinica è un complesso proteico sulla superficie piastrinica chiamato integrina alfa IIb/beta 3. Questa proteina è composta da due parti: la subunità alfa IIb (codificata dal gene ITGA2B) e la subunità beta 3 (codificata dal gene ITGB3). Queste due parti si uniscono per formare un recettore che può riconoscere e legarsi al fibrinogeno, una proteina disciolta nel sangue. In circostanze normali, quando le piastrine sono attivate da segnali provenienti dal vaso sanguigno danneggiato, la proteina integrina alfa IIb/beta 3 cambia la sua forma in una forma attiva che può afferrare le molecole di fibrinogeno.^[2][4]

Il fibrinogeno agisce come un ponte tra le piastrine. Una molecola di fibrinogeno può legarsi al recettore dell’integrina alfa IIb/beta 3 su una piastrina e simultaneamente allo stesso recettore su un’altra piastrina. Questo collegamento incrociato permette a molte piastrine di aderire insieme, formando il tappo piastrinico essenziale per fermare la perdita di sangue. Inoltre, questo complesso proteico può anche legarsi ad altre sostanze come il fattore di von Willebrand, la fibronectina e la vitronectina, tutte sostanze che contribuiscono a una coagulazione efficace del sangue.^[3][4]

Nelle persone con tromboastenia di Glanzmann, le mutazioni genetiche causano un problema con la proteina integrina alfa IIb/beta 3. A seconda della mutazione specifica, il corpo può produrre poca o nessuna proteina, oppure può produrre una proteina che non funziona correttamente. La gravità della condizione è spesso classificata in tre tipi in base alla quantità e alla funzione della proteina integrina presente sulle piastrine.^[5]

La tromboastenia di Glanzmann di tipo I, che è la forma più comune, si verifica quando meno del 5 percento dei livelli normali di integrina alfa IIb/beta 3 è presente sulle piastrine. Il tipo II è caratterizzato dall’avere tra il 5 e il 20 percento dei livelli normali di proteina. Il tipo III, chiamato anche tipo variante, è insolito perché quantità adeguate di proteina sono presenti, ma semplicemente non funziona correttamente. Indipendentemente dal tipo, il risultato è lo stesso: le piastrine non possono legarsi efficacemente al fibrinogeno e quindi non possono aggregarsi correttamente.^[5][10]

Quando le piastrine non riescono ad aggregarsi, il tappo piastrinico iniziale che si forma nel sito della lesione è debole e instabile. Mentre il numero e l’aspetto delle piastrine al microscopio sono completamente normali nelle persone con tromboastenia di Glanzmann, la loro funzione è gravemente compromessa. Questo difetto funzionale significa che anche se ci sono molte piastrine che circolano nel sangue, non possono svolgere il loro compito di formare un coagulo solido. Di conseguenza, il sanguinamento continua molto più a lungo di quanto farebbe in qualcuno con piastrine normalmente funzionanti.^[2][4]

I test di laboratorio possono dimostrare questa anomalia funzionale. Quando le piastrine di una persona con tromboastenia di Glanzmann vengono testate con varie sostanze che normalmente innescano l’aggregazione piastrinica—come l’adenosina difosfato (ADP), la trombina, il collagene o l’epinefrina—le piastrine non riescono a raggrupparsi insieme. Tuttavia, rispondono normalmente a una sostanza chiamata ristocetina, che innesca un diverso tipo di risposta piastrinica. Questo modello specifico di risultati dei test aiuta i medici a distinguere la tromboastenia di Glanzmann da altri disturbi piastrinici.^[3][4]

È interessante notare che la quantità di proteina integrina alfa IIb/beta 3 presente sulle piastrine non sempre predice quanto gravemente una persona sanguinerà. Alcuni individui con livelli virtualmente non rilevabili della proteina sperimentano solo sintomi di sanguinamento lievi, mentre altri con il 10-15 percento dei livelli normali possono avere un sanguinamento grave. Questo suggerisce che altri fattori, che non sono ancora stati completamente identificati, svolgono anche ruoli importanti nel determinare la gravità del sanguinamento.^[3]

Comprendere il ruolo dell’integrina alfa IIb/beta 3 nella tromboastenia di Glanzmann ha avuto importanti implicazioni al di là di questa malattia rara. I ricercatori medici hanno utilizzato questa conoscenza per sviluppare una classe di farmaci chiamati inibitori dell’integrina alfa IIb/beta 3. Questi farmaci bloccano intenzionalmente questo recettore nelle persone che sono a rischio di formare coaguli di sangue pericolosi, come durante gli attacchi di cuore. Questo è un esempio di come studiare le malattie rare può portare a progressi nel trattamento di condizioni più comuni.^[3][4]