La malattia del trapianto contro l’ospite è una complicazione grave che può verificarsi dopo aver ricevuto cellule staminali o midollo osseo donato da un’altra persona, quando le cellule immunitarie del donatore attaccano per errore i tessuti e gli organi del ricevente.

Comprendere la Malattia del Trapianto contro l’Ospite

La malattia del trapianto contro l’ospite, comunemente abbreviata in GvHD (dall’inglese Graft versus Host Disease), si sviluppa quando qualcuno riceve un trapianto allogenico, che significa ricevere cellule staminali o midollo osseo da un’altra persona piuttosto che utilizzare le proprie cellule. Questo tipo di trapianto è spesso necessario per le persone con tumori del sangue come leucemia o linfoma, o altre condizioni che colpiscono il midollo osseo come l’anemia aplastica (una condizione in cui il midollo osseo non riesce a produrre abbastanza cellule del sangue).^[1]

Il termine “trapianto contro ospite” descrive esattamente ciò che accade in questa condizione. Il trapianto si riferisce alle cellule staminali o al midollo osseo donato, mentre l’ospite è la persona che riceve il trapianto. Nella GvHD, le cellule immunitarie del donatore vedono il corpo del ricevente come estraneo e lanciano un attacco contro di esso. Questo accade perché le cellule immunitarie donate non riconoscono i tessuti del ricevente come appartenenti allo stesso corpo.^[2]

È importante capire che non tutti coloro che ricevono un trapianto allogenico svilupperanno la GvHD. Alcune persone non la sperimentano mai, mentre altre possono avere forme lievi, moderate o gravi della malattia. La gravità può variare da sintomi gestibili a complicazioni potenzialmente letali che richiedono cure mediche intensive.^[4]

Tipi di Malattia del Trapianto contro l’Ospite

I medici classificano la GvHD in due tipi principali in base a quando compaiono i sintomi e quali organi sono colpiti. Comprendere queste distinzioni aiuta i medici a fornire il trattamento giusto al momento giusto.^[1]

La malattia del trapianto contro l’ospite acuta si sviluppa tipicamente entro i primi 100 giorni dopo il trapianto, anche se a volte può comparire più tardi. Questa forma colpisce più comunemente la pelle, il sistema digestivo e il fegato. I sintomi cutanei spesso appaiono per primi, manifestandosi come un’eruzione che assomiglia a una scottatura solare. Questa eruzione di solito inizia sul collo, sulle spalle, sulle orecchie e sui palmi delle mani e sulle piante dei piedi prima di diffondersi potenzialmente ad altre parti del corpo. Quando la GvHD acuta colpisce il sistema digestivo, le persone sperimentano nausea, vomito e diarrea che può diventare abbastanza grave da richiedere il ricovero in ospedale. Il coinvolgimento del fegato causa ittero, dove la pelle e il bianco degli occhi diventano gialli.^[1]

La malattia del trapianto contro l’ospite cronica può comparire in qualsiasi momento dopo il trapianto, ma la maggior parte dei casi inizia entro i primi due anni. Questa forma può colpire quasi qualsiasi parte del corpo, tra cui pelle, bocca, occhi, fegato, polmoni, sistema digestivo, muscoli, articolazioni e aree genitali. La GvHD cronica può durare da pochi mesi a diversi anni, con una durata media compresa tra uno e tre anni. Alcune persone sperimentano un miglioramento nel tempo, mentre altre possono convivere con i sintomi per periodi più lunghi.^[1]

Gli esperti medici hanno affinato queste classificazioni oltre la semplice tempistica. Ora riconoscono che le caratteristiche sia della GvHD acuta che cronica possono talvolta verificarsi insieme, creando quella che viene chiamata sindrome da sovrapposizione. Questo può accadere in qualsiasi momento dopo il trapianto e richiede un’attenta valutazione da parte del team medico.^[2]

Epidemiologia

L’incidenza della GvHD varia ampiamente a seconda di diversi fattori legati sia al donatore che al ricevente. Capire quanto sia comune questa condizione aiuta i pazienti e le famiglie a sapere cosa aspettarsi dopo un trapianto allogenico.^[7]

La GvHD acuta colpisce tra il 10% e l’80% delle persone che ricevono trapianti di cellule staminali allogeniche. Questo ampio intervallo esiste perché il rischio dipende fortemente da quanto strettamente i tessuti del donatore corrispondono a quelli del ricevente. Quando il donatore è un parente stretto con tipi di tessuto molto simili, il rischio è inferiore, tipicamente intorno al 35%-45%. Tuttavia, quando il donatore non è imparentato con il ricevente, il rischio aumenta significativamente a circa il 60%-80%.^[7]

La GvHD cronica si sviluppa in circa il 30%-70% delle persone che sopravvivono oltre 100 giorni dopo il trapianto. Questa forma della malattia inizia tipicamente intorno a quattro-sei mesi dopo il trapianto, anche se può comparire prima o dopo. L’ampia variazione in questi numeri riflette differenze nelle procedure di trapianto, nella corrispondenza dei donatori e nelle misure preventive utilizzate nei diversi centri medici.^[10]

Il rischio di sviluppare la GvHD non è distribuito uniformemente tra tutti i riceventi di trapianto. I pazienti più anziani affrontano rischi maggiori rispetto a quelli più giovani. Anche il tipo di trattamento di condizionamento utilizzato prima del trapianto è importante: le persone che ricevono irradiazione corporea totale come parte della loro preparazione hanno una maggiore probabilità di sviluppare la GvHD rispetto a coloro che ricevono solo chemioterapia.^[3]

Cause

La causa sottostante della GvHD è legata a come il sistema immunitario riconosce ciò che appartiene al corpo e ciò che non appartiene. Comprendere questo processo aiuta a spiegare perché questa complicazione si verifica dopo trapianti allogenici ma non quando le persone ricevono indietro le proprie cellule.^[1]

Ogni cellula del corpo porta sulla sua superficie proteine speciali chiamate antigeni leucocitari umani, o HLA. Queste proteine agiscono come etichette di identificazione che il sistema immunitario utilizza per distinguere le cellule del corpo dagli invasori stranieri come batteri e virus. Ereditiamo il nostro schema HLA dai nostri genitori e, ad eccezione dei gemelli identici, lo schema HLA di ogni persona è unico.^[3]

Prima di un trapianto, i medici eseguono test di tipizzazione tissutale per confrontare gli schemi HLA tra potenziali donatori e il ricevente. L’obiettivo è trovare la corrispondenza più stretta possibile. Tuttavia, anche con la migliore corrispondenza disponibile, ci sono spesso piccole differenze tra l’HLA del donatore e quello del ricevente. Queste differenze creano le basi per lo sviluppo della GvHD.^[3]

Dopo il trapianto, le cellule staminali donate viaggiano verso il midollo osseo e iniziano a produrre nuove cellule del sangue. Tra queste nuove cellule del sangue ci sono i linfociti T, o cellule T, che sono cellule immunitarie specializzate del donatore. Queste cellule T del donatore portano lo schema HLA del donatore e sono programmate per riconoscere le cellule con schemi HLA diversi come minacce straniere. Quando queste cellule T del donatore incontrano le cellule del ricevente, che hanno uno schema HLA diverso, possono identificarle come nemiche e iniziare ad attaccarle. Questo attacco da parte delle cellule immunitarie del donatore contro i tessuti del ricevente è ciò che causa i sintomi della GvHD.^[2]

La gravità della GvHD spesso correla con quante differenze esistono tra l’HLA del donatore e quello del ricevente. Maggiori incompatibilità generalmente portano a una malattia più grave, anche se questo non è sempre prevedibile. Il processo di trapianto stesso contribuisce anche al rischio di GvHD. La chemioterapia ad alte dosi e talvolta le radiazioni utilizzate per preparare il corpo al trapianto danneggiano i tessuti e causano infiammazione, che può peggiorare l’attacco immunitario.^[2]

Fattori di Rischio

Diversi fattori possono aumentare la probabilità di sviluppare la GvHD dopo un trapianto allogenico. Conoscere questi fattori di rischio aiuta i team medici a prendere misure preventive appropriate e aiuta i pazienti a comprendere il loro rischio individuale.^[3]

Il grado di corrispondenza HLA tra donatore e ricevente si distingue come uno dei fattori di rischio più importanti. Quando il donatore è una persona non imparentata, il rischio di GvHD aumenta sostanzialmente rispetto ad avere un donatore correlato, anche se la corrispondenza HLA appare simile nei test. Anche piccole incompatibilità nell’HLA possono aumentare significativamente il rischio. I centri trapianti lavorano duramente per trovare la migliore corrispondenza possibile, ma a volte una corrispondenza perfetta non è disponibile e i medici devono valutare i rischi della GvHD rispetto alla necessità del trapianto.^[3]

Il numero di cellule T nelle cellule staminali o nel midollo osseo donato influisce sul rischio di GvHD. Numeri più elevati di cellule T del donatore aumentano la probabilità che si sviluppi la GvHD perché ci sono più cellule immunitarie disponibili per attaccare i tessuti del ricevente. Tuttavia, questo presenta un dilemma perché le cellule T aiutano anche a combattere le cellule tumorali e proteggono dalle infezioni. Rimuovere completamente le cellule T dal trapianto riduce il rischio di GvHD ma può aumentare le possibilità che il cancro ritorni o che si verifichino infezioni gravi.^[3]

Le combinazioni di genere tra donatore e ricevente possono influenzare il rischio. I riceventi maschi che ricevono cellule staminali o midollo osseo da donatrici femmine affrontano un rischio aumentato, specialmente se la donatrice è stata incinta in passato. Durante la gravidanza, le donne sviluppano anticorpi contro le cellule del bambino, che portano i geni del padre. Questi anticorpi possono contribuire a una reazione immunitaria più forte nel ricevente del trapianto.^[3]

Anche la precedente esposizione a certi virus influisce sul rischio. Il citomegalovirus, o CMV, è un virus comune che molte persone portano senza sintomi. Se il ricevente non è mai stato esposto al CMV ma riceve cellule da un donatore che ha il CMV, questa incompatibilità può aumentare il rischio di sviluppare la GvHD.^[3]

Anche il tipo di trattamento di condizionamento utilizzato prima del trapianto è importante. Le persone che ricevono irradiazione corporea totale come parte della loro preparazione al trapianto generalmente hanno tassi più elevati di GvHD rispetto a coloro che ricevono solo chemioterapia. Le radiazioni causano più danni ai tessuti e infiammazione, che possono peggiorare l’attacco immunitario.^[3]

Sintomi

I sintomi della GvHD variano notevolmente a seconda della forma che si sviluppa e di quali organi sono colpiti. Riconoscere questi sintomi precocemente è cruciale perché un trattamento tempestivo può prevenire complicazioni e migliorare i risultati.^[1]

Sintomi della GvHD Acuta

Il coinvolgimento della pelle è solitamente il primo segno di GvHD acuta. Le persone notano un’eruzione che assomiglia e si sente simile a una scottatura solare. La pelle può apparire rossa, prudere e talvolta diventare dolorosa. Questa eruzione tipicamente inizia in aree specifiche—il collo, le spalle, le orecchie, i palmi delle mani e le piante dei piedi—prima di diffondersi potenzialmente per coprire aree più grandi del corpo. Nei casi più gravi, la pelle può formare vesciche e staccarsi.^[1]

Quando la GvHD acuta colpisce il sistema digestivo, i sintomi possono essere piuttosto scomodi e talvolta pericolosi. Le persone sperimentano nausea che rende difficile mangiare, vomito frequente e diarrea che può diventare grave. Crampi e dolore addominale spesso accompagnano questi sintomi. La diarrea può portare a disidratazione e perdita di peso e, nei casi gravi, può comparire sangue nelle feci.^[1]

Il coinvolgimento del fegato nella GvHD acuta causa ittero, dove la pelle e il bianco degli occhi assumono un colore giallo. Questo accade perché l’attacco immunitario danneggia la capacità del fegato di elaborare la bilirubina, un pigmento giallo che normalmente viene rimosso dal corpo. Gli esami del sangue mostrano enzimi epatici elevati, indicando che le cellule del fegato sono danneggiate. Le persone possono anche notare che la loro urina diventa di colore più scuro.^[4]

Sintomi della GvHD Cronica

La GvHD cronica crea un modello diverso di sintomi perché può colpire praticamente qualsiasi sistema di organi nel corpo. I sintomi spesso si sviluppano gradualmente e possono persistere per periodi prolungati.^[1]

I cambiamenti della pelle nella GvHD cronica differiscono da quelli nella malattia acuta. Piuttosto che apparire come una semplice eruzione, la pelle può diventare tesa, spessa e dura. Questo irrigidimento può limitare il movimento, in particolare quando colpisce le aree intorno alle articolazioni. La pelle può anche diventare molto secca, sviluppare chiazze sollevate e scolorite, o perdere la sua normale consistenza. Può verificarsi perdita di capelli sia sulla testa che sul corpo.^[1]

I sintomi oculari sono comuni nella GvHD cronica. Le persone descrivono i loro occhi come secchi, sabbiosi o come se ci fosse sabbia in loro. Gli occhi possono bruciare, diventare sensibili alla luce o produrre lacrime eccessive mentre il corpo cerca di compensare la secchezza. La vista può diventare sfocata o instabile. Questi sintomi si verificano perché l’attacco immunitario danneggia le ghiandole che producono le lacrime e la superficie dell’occhio stesso.^[1]

I problemi alla bocca si sviluppano frequentemente con la GvHD cronica. La grave secchezza rende difficile mangiare, deglutire e parlare. Possono apparire macchie bianche all’interno della bocca e possono formarsi dolorose ulcere della bocca. La lingua può apparire liscia e rossa. Può svilupparsi una malattia gengivale e le persone spesso trovano che i cibi piccanti o acidi causino un disagio significativo.^[1]

Il coinvolgimento polmonare causa mancanza di respiro e una tosse secca e persistente che non scompare. Le persone possono scoprire che attività che potevano fare facilmente prima ora le lasciano senza fiato. Questo accade perché l’attacco immunitario causa cicatrici e restringimento delle piccole vie aeree nei polmoni, una condizione chiamata bronchiolite obliterante.^[1]

I sintomi muscolari e articolari includono debolezza, crampi, dolore e rigidità. Le articolazioni possono perdere il loro normale range di movimento, rendendo più difficili le attività quotidiane come raggiungere sopra la testa o piegarsi. Alcune persone sviluppano tensione nei muscoli che limita il movimento.^[1]

I sintomi digestivi possono continuare nella GvHD cronica, tra cui diarrea persistente, nausea, perdita di appetito e perdita di peso. Il fegato può rimanere colpito, continuando a mostrare livelli di enzimi anomali e ittero. Alcune persone sviluppano difficoltà a deglutire o una sensazione che il cibo si blocchi nella gola o nel petto.^[1]

I sintomi genitali si verificano sia negli uomini che nelle donne. Le donne sperimentano secchezza vaginale, prurito e dolore durante i rapporti sessuali. Gli uomini possono avere prurito del pene o dello scroto e sperimentare anche dolore durante i rapporti. Questi sintomi influenzano significativamente la qualità della vita e le relazioni ma spesso non vengono segnalati a causa dell’imbarazzo.^[1]

I sintomi generali che possono accompagnare entrambe le forme di GvHD includono affaticamento opprimente che non migliora con il riposo, febbri inspiegabili e una maggiore suscettibilità alle infezioni perché il sistema immunitario è soppresso sia dalla malattia che dal suo trattamento.^[4]

Prevenzione

Prevenire la GvHD o ridurne la gravità inizia prima del trapianto e continua per mesi o addirittura anni dopo. Molteplici strategie lavorano insieme per ridurre il rischio mantenendo gli effetti benefici del trapianto.^[11]

Il passo preventivo più importante avviene durante la selezione del donatore. I centri trapianti eseguono test di tipizzazione tissutale estensivi sui potenziali donatori per trovare la corrispondenza HLA più stretta possibile. Migliori corrispondenze riducono significativamente il rischio di GvHD. Quando sono disponibili più potenziali donatori, i medici considerano non solo la corrispondenza HLA ma anche altri fattori come l’età del donatore, il genere e lo stato del CMV per selezionare il donatore che presenta il rischio complessivo più basso.^[3]

Dopo il trapianto, tutti i riceventi di trapianti allogenici assumono farmaci progettati per sopprimere il sistema immunitario e prevenire lo sviluppo della GvHD. Il trattamento preventivo più comune combina due farmaci: ciclosporina e metotrexato. La ciclosporina viene tipicamente somministrata per circa sei mesi dopo il trapianto, con esami del sangue eseguiti regolarmente per garantire che il livello rimanga abbastanza alto da essere efficace. Il metotrexato viene somministrato nelle prime settimane dopo il trapianto. Questa combinazione è diventata l’approccio standard perché riduce efficacemente il rischio di GvHD.^[11]

Alcuni centri trapianti utilizzano il tacrolimus invece della ciclosporina, in particolare quando il donatore non è imparentato con il ricevente. Il tacrolimus funziona in modo simile alla ciclosporina ma può fornire un migliore controllo della GvHD in determinate situazioni. Altri farmaci che possono essere aggiunti ai regimi preventivi includono micofenolato, sirolimus e prednisone, anche se l’aggiunta di più farmaci immunosoppressivi deve essere bilanciata contro l’aumento del rischio di infezione.^[4]

Alcune procedure di trapianto comportano la rimozione delle cellule T dalle cellule staminali o dal midollo osseo donato prima del trapianto. Questo processo, chiamato deplezione delle cellule T, riduce significativamente il rischio di GvHD. Tuttavia, aumenta anche le probabilità che il cancro ritorni e aumenta il rischio di infezione, quindi non viene utilizzato in tutti i casi. Un altro approccio utilizza un farmaco chiamato globulina antitimocita, o ATG, somministrato prima del trapianto per ridurre il numero di cellule T attive. Mentre l’ATG diminuisce il rischio di GvHD grave, non migliora la sopravvivenza complessiva a causa dell’aumento delle infezioni.^[11]

Un approccio preventivo più recente chiamato fotoferesi extracorporea, o ECP, comporta la raccolta dei globuli bianchi dal sangue, il loro trattamento con un farmaco fotosensibile e luce ultravioletta, quindi la loro restituzione al corpo. Questo processo modifica le cellule in modi che riducono la loro capacità di causare GvHD. Alcuni centri utilizzano l’ECP come parte del regime di condizionamento prima del trapianto con risultati promettenti.^[11]

Prevenire le infezioni è cruciale per le persone a rischio di GvHD perché i farmaci immunosoppressivi utilizzati per prevenire e trattare la GvHD rendono il corpo più vulnerabile a batteri, virus e funghi. I medici prescrivono antibiotici, farmaci antivirali e antimicotici per prevenire infezioni comuni. Le persone devono seguire rigorose pratiche igieniche, evitare le folle, stare lontano dalle persone malate e talvolta indossare mascherine nei luoghi pubblici.^[4]

Fisiopatologia

Capire cosa accade all’interno del corpo durante la GvHD aiuta a spiegare perché si sviluppano i sintomi e perché il trattamento adotta approcci specifici. Il processo comporta interazioni complesse tra le cellule immunitarie donate e i tessuti del ricevente.^[2]

Lo sviluppo della GvHD segue diverse fasi che si costruiscono l’una sull’altra. In primo luogo, la chemioterapia ad alte dosi e le radiazioni somministrate prima del trapianto danneggiano i tessuti in tutto il corpo. Questo danno fa sì che le cellule rilascino segnali di pericolo e sostanze chimiche infiammatorie. L’infiammazione attira le cellule immunitarie nelle aree danneggiate e rende le cellule del ricevente più visibili al sistema immunitario del donatore.^[2]

Successivamente, le cellule T del donatore che arrivano con le cellule staminali trapiantate si attivano quando riconoscono l’HLA del ricevente come diverso dal proprio. Queste cellule T si moltiplicano rapidamente e viaggiano in tutto il corpo cercando cellule con lo schema HLA “estraneo”. Cellule speciali chiamate cellule presentanti l’antigene aiutano ad attivare le cellule T del donatore mostrando loro pezzi delle proteine del ricevente.^[2]

Una volta attivate, le cellule T del donatore lanciano un attacco diretto sui tessuti del ricevente. Lo fanno in diversi modi. Alcune cellule T uccidono direttamente le cellule bersaglio rilasciando sostanze chimiche tossiche. Altre rilasciano molecole di segnalazione chiamate citochine che reclutano più cellule immunitarie per unirsi all’attacco e amplificare l’infiammazione. Queste citochine includono sostanze come il fattore di necrosi tumorale e gli interferoni, che causano danni ai tessuti e molti dei sintomi che le persone sperimentano.^[2]

Organi diversi rispondono all’attacco immunitario in modi caratteristici. Nella pelle, l’attacco colpisce le cellule negli strati esterni, causando l’eruzione, le vesciche e lo sfaldamento visti nella GvHD. Nel sistema digestivo, le cellule immunitarie attaccano il rivestimento dell’intestino, danneggiando le cellule che assorbono i nutrienti e mantengono la barriera intestinale. Questo spiega la diarrea, i crampi e la perdita di peso. Nel fegato, l’attacco si concentra sui dotti biliari, piccoli tubi che trasportano la bile fuori dal fegato. Il danno a questi dotti causa l’accumulo di bile, portando a ittero e test epatici anomali.^[2]

La GvHD cronica coinvolge processi aggiuntivi oltre all’attacco immunitario iniziale. Nel tempo, l’infiammazione continua innesca la fibrosi, dove il tessuto normale viene sostituito da tessuto cicatriziale. Questa cicatrizzazione causa molti dei problemi a lungo termine nella GvHD cronica, come l’irrigidimento della pelle, la cicatrizzazione polmonare e il movimento articolare limitato. Il processo di cicatrizzazione coinvolge cellule chiamate fibroblasti che producono collagene in eccesso, la proteina che compone il tessuto cicatriziale. Una volta stabilita, questa fibrosi può essere difficile da invertire anche se l’attacco immunitario è controllato.^[2]

L’attacco immunitario nella GvHD cronica danneggia anche le ghiandole in tutto il corpo, in particolare quelle che producono umidità. Questo spiega perché occhi secchi, bocca secca e pelle secca sono sintomi così comuni. Le ghiandole vengono infiltrate da cellule immunitarie e alla fine smettono di funzionare correttamente, in modo simile a ciò che accade nelle malattie autoimmuni come la sindrome di Sjögren.^[2]

È interessante notare che un certo grado di reazione immunitaria contro le cellule del ricevente può essere benefico. Le stesse cellule T del donatore che causano la GvHD attaccano anche eventuali cellule tumorali rimanenti nel corpo, un effetto chiamato trapianto contro tumore o trapianto contro leucemia. Questa reazione immunitaria benefica è uno dei motivi per cui i trapianti allogenici possono curare tumori che altrimenti sarebbero incurabili. La sfida nella medicina dei trapianti è trovare l’equilibrio tra consentire una reazione immunitaria sufficiente per uccidere le cellule tumorali pur prevenendo lo sviluppo di una GvHD dannosa. Questo è il motivo per cui i medici descrivono la GvHD come avente sia svantaggi che potenziali benefici.^[3]