Il linfoma oculare è un cancro raro che colpisce l’occhio e richiede una diagnosi specializzata e un trattamento spesso basato sulla collaborazione tra oculisti e oncologi per ottenere i migliori risultati possibili per i pazienti.

Come affrontare il cancro dell’occhio: obiettivi e approcci terapeutici

Quando una persona riceve una diagnosi di linfoma oculare, comprendere le opzioni di trattamento diventa essenziale per pianificare il percorso da seguire. Gli obiettivi principali del trattamento di questo cancro dell’occhio si concentrano sul controllo della malattia, sulla conservazione della maggiore quantità possibile di vista e sulla prevenzione della diffusione del cancro ad altre parti del corpo, in particolare al cervello e al midollo spinale. Le decisioni terapeutiche dipendono in gran parte da quali parti dell’occhio sono colpite, se uno o entrambi gli occhi presentano la malattia e se il cancro ha già raggiunto il sistema nervoso centrale—il cervello e il midollo spinale.^[1]

Le società mediche hanno stabilito trattamenti standard che si sono dimostrati efficaci nel tempo, ma i ricercatori continuano a esplorare nuove terapie attraverso studi clinici—studi di ricerca attentamente controllati che testano nuovi farmaci e metodi di trattamento promettenti. Poiché il linfoma oculare è una condizione rara, il trattamento richiede spesso un approccio di squadra che coinvolge oculisti, specialisti oncologici che si concentrano sui tumori del sangue, specialisti di tumori cerebrali e oncologi radioterapisti che lavorano insieme.^[3]

Il percorso di trattamento per i pazienti con linfoma oculare può essere complesso perché questo cancro si comporta in modo diverso a seconda di dove si sviluppa nell’occhio. Alcune forme crescono lentamente e rispondono bene al trattamento, mentre altre sono più aggressive e richiedono una terapia intensiva. Comprendere queste differenze aiuta i medici a personalizzare i piani di trattamento per la situazione individuale di ciascun paziente.^[8]

Opzioni di trattamento standard per il linfoma oculare

I trattamenti consolidati per il linfoma oculare variano significativamente a seconda che il cancro colpisca le strutture interne dell’occhio (linfoma vitroretinico) o gli strati esterni (linfoma uveale). Per il linfoma vitroretinico primario, che colpisce la retina, il fluido gelatinoso all’interno dell’occhio chiamato corpo vitreo e il nervo ottico, i medici utilizzano tipicamente una combinazione di terapie locali e sistemiche. Questo tipo di linfoma è più comunemente un linfoma diffuso a grandi cellule B, che è un cancro a crescita rapida che richiede un trattamento tempestivo e aggressivo.^[2]

La radioterapia rappresenta un trattamento standard per il linfoma oculare e utilizza raggi ad alta energia per distruggere le cellule cancerose. L’approccio più comune prevede radiazioni esterne emesse da una macchina all’esterno del corpo, con una tecnica chiamata radiochirurgia stereotassica che fornisce un targeting preciso delle aree colpite. Le radiazioni sono tipicamente dirette a entrambi gli occhi e al sistema nervoso centrale per eliminare le cellule cancerose che potrebbero essersi diffuse oltre la malattia visibile. Questo approccio preventivo mira a ridurre il rischio che il linfoma si sviluppi nel cervello, anche se questa strategia rimane sotto continua valutazione da parte dei ricercatori.^[7]

La chemioterapia rappresenta un altro pilastro del trattamento standard, utilizzando farmaci potenti per uccidere le cellule cancerose in tutto il corpo o in luoghi specifici. Uno dei farmaci chemioterapici più importanti per il linfoma oculare è il metotrexato, che può essere somministrato in diversi modi. Quando somministrato attraverso una vena, il metotrexato per via endovenosa ad alte dosi viaggia attraverso il flusso sanguigno e può raggiungere sia gli occhi che il cervello. Questo approccio sistemico aiuta a trattare la malattia bilaterale (che colpisce entrambi gli occhi) e può contribuire a prevenire o ritardare il coinvolgimento del sistema nervoso centrale, anche se gli esperti dibattono ancora sulla sua efficacia per questo scopo preventivo.^[11]

Un approccio particolarmente innovativo prevede l’iniezione del metotrexato direttamente nell’umor vitreo dell’occhio, chiamato metotrexato intravitreale. Questa terapia locale fornisce il farmaco esattamente dove è necessario, consentendo alte concentrazioni nell’occhio riducendo al minimo gli effetti collaterali nel resto del corpo. I medici somministrano tipicamente queste iniezioni più volte nell’arco di diverse settimane o mesi, seguendo protocolli che sono stati perfezionati attraverso anni di esperienza clinica. Un altro farmaco che può essere somministrato direttamente nell’occhio è la citarabina, che funziona in modo simile al metotrexato nel distruggere le cellule cancerose.^[7]

Altri farmaci chemioterapici utilizzati per il linfoma oculare includono tiotepa, clorambucile, vincristina, ciclofosfamide, etoposide, lenalidomide e temozolomide. A volte i medici combinano diversi farmaci insieme, come il regime CHOP che include ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisolone. La scelta di quali farmaci utilizzare dipende da fattori come l’estensione della malattia, l’età del paziente e la salute generale, e quanto bene il cancro risponde al trattamento iniziale.^[7]

Per alcuni tipi di linfoma oculare, in particolare quelli che colpiscono la congiuntiva (la copertura trasparente sulla parte bianca dell’occhio), i medici possono prescrivere la chemioterapia sotto forma di colliri. Questa forma di chemioterapia topica consente ai pazienti di applicare il farmaco direttamente sull’area interessata a casa. Farmaci come la mitomicina C e il fluorouracile possono essere somministrati in questo modo, rendendo il trattamento più conveniente per i pazienti con linfoma limitato alle strutture superficiali dell’occhio.^[7]

I farmaci di immunoterapia funzionano rafforzando la capacità naturale del sistema immunitario di riconoscere e attaccare le cellule cancerose. Per il linfoma della congiuntiva, i medici a volte prescrivono l’interferone alfa-2b sotto forma di colliri. Questo farmaco aiuta la risposta immunitaria del corpo a combattere le cellule cancerose presenti sulla superficie dell’occhio. L’immunoterapia rappresenta un approccio diverso rispetto alla chemioterapia, concentrandosi sul rafforzamento delle difese naturali del corpo piuttosto che sull’avvelenamento diretto delle cellule cancerose.^[7]

La durata del trattamento varia considerevolmente a seconda del tipo di linfoma oculare e di quanto bene risponde alla terapia. Alcuni pazienti potrebbero aver bisogno di un trattamento per diversi mesi, mentre altri richiedono un monitoraggio continuo e un trattamento periodico nel corso degli anni. Gli appuntamenti di follow-up regolari rimangono cruciali anche dopo la fine del trattamento, poiché il linfoma oculare può recidivare e richiede un intervento tempestivo se ritorna.^[11]

Come tutti i trattamenti oncologici, le terapie per il linfoma oculare possono causare effetti collaterali. Le radiazioni sull’occhio possono portare a secchezza oculare, cataratta o danni alla retina. Gli effetti collaterali della chemioterapia dipendono da come vengono somministrati i farmaci: la chemioterapia sistemica può causare nausea, perdita di capelli, aumento del rischio di infezione e affaticamento, mentre le iniezioni intravitreali possono causare cambiamenti temporanei della vista, arrossamento degli occhi o aumento della pressione oculare. I medici monitorano attentamente i pazienti durante tutto il trattamento per gestire questi effetti collaterali e adattare la terapia secondo necessità.^[9]

Trattamenti emergenti negli studi clinici

Poiché il linfoma oculare è raro e difficile da trattare, i ricercatori indagano attivamente nuovi approcci terapeutici attraverso studi clinici. Questi studi testano farmaci innovativi e combinazioni di trattamento che potrebbero rivelarsi più efficaci o causare meno effetti collaterali rispetto ai trattamenti standard attuali. Partecipare a uno studio clinico offre ai pazienti accesso a terapie all’avanguardia contribuendo al contempo alle conoscenze mediche che aiuteranno i pazienti futuri.^[11]

Un’area promettente di ricerca riguarda i farmaci di terapia mirata che attaccano specificamente molecole trovate su o all’interno delle cellule cancerose. Il rituximab è un anticorpo monoclonale che colpisce una proteina chiamata CD20, che appare sulla superficie dei linfomi a cellule B. Questo farmaco può essere somministrato per via endovenosa o iniettato direttamente nel vitreo dell’occhio. Quando il rituximab si attacca alla proteina CD20, contrassegna le cellule cancerose per la distruzione da parte del sistema immunitario. Gli studi clinici hanno mostrato risultati incoraggianti quando il rituximab è combinato con farmaci chemioterapici tradizionali come il metotrexato per il trattamento del linfoma oculare.^[7]

Una forma sofisticata di terapia mirata chiamata radioimmmunoterapia combina la precisione degli anticorpi monoclonali con il trattamento radiante. L’ittrio-90 ibritumomab tiuxetan, commercializzato come Zevalin, consiste in un anticorpo monoclonale legato a una sostanza radioattiva. Il componente anticorpale fornisce le radiazioni direttamente alle cellule del linfoma, risparmiando i tessuti sani da un’esposizione non necessaria. Questo trattamento viene somministrato attraverso una vena e può essere offerto per il linfoma che colpisce l’uvea o le strutture annessiali intorno all’occhio. Tuttavia, pochissimi pazienti con linfoma oculare ricevono questa terapia, e rimane sotto indagine negli studi clinici.^[7]

Per i pazienti il cui linfoma oculare ritorna dopo il trattamento iniziale o non risponde bene alle terapie standard, i ricercatori stanno indagando diversi farmaci alternativi. La pomalidomide rappresenta una di queste opzioni: questo farmaco appartiene a una classe di medicinali che influenzano il sistema immunitario e hanno effetti diretti sulle cellule cancerose. Gli studi che esaminano la pomalidomide per il linfoma oculare recidivante stanno valutando se può controllare la malattia quando altri trattamenti hanno fallito.^[11]

L’ibrutinib è un’altra terapia mirata in fase di studio per il linfoma oculare. Questo farmaco funziona bloccando un enzima specifico chiamato tirosin chinasi di Bruton, di cui i linfomi a cellule B hanno bisogno per sopravvivere e moltiplicarsi. Inibendo questo enzima, l’ibrutinib può rallentare o fermare la crescita delle cellule del linfoma. Gli studi clinici stanno esplorando se l’ibrutinib, utilizzato da solo o combinato con trattamenti oculari locali, può trattare efficacemente il linfoma vitroretinico primario, in particolare nei pazienti il cui cancro si è dimostrato resistente al metotrexato.^[11]

Per i pazienti con linfoma oculare aggressivo o recidivante, in particolare quando la malattia si è diffusa al sistema nervoso centrale, i ricercatori stanno studiando il trapianto di cellule staminali come opzione di trattamento. Questa procedura intensiva prevede la raccolta delle cellule staminali ematopoietiche del paziente prima di somministrare dosi molto elevate di chemioterapia per eliminare il linfoma. Le cellule staminali conservate vengono poi restituite al corpo del paziente per ricostruire il midollo osseo e il sistema immunitario. Sebbene il trapianto di cellule staminali comporti rischi significativi e richieda un tempo di recupero estensivo, offre la possibilità di un controllo della malattia a lungo termine per i pazienti con linfoma altrimenti difficile da trattare. Gli studi sono in corso per determinare quali pazienti beneficiano maggiormente di questo approccio e il momento ottimale per il trapianto.^[11]

I ricercatori hanno anche fatto importanti progressi nella comprensione delle caratteristiche molecolari del linfoma oculare, il che sta aiutando a sviluppare nuove tecniche diagnostiche e approcci terapeutici. Circa l’80 percento dei linfomi vitreoretinici primari presenta una specifica mutazione genetica chiamata MYD88 L265P. Rilevare questa mutazione attraverso test sul fluido oculare o campioni di tessuto può aiutare a confermare la diagnosi quando l’esame microscopico tradizionale si dimostra difficile. Questa comprensione molecolare apre anche possibilità per sviluppare terapie che colpiscono specificamente le cellule portatrici di questa mutazione.^[11]

Un’altra area di ricerca attiva riguarda l’uso dei livelli di alcune proteine del sistema immunitario nell’occhio per guidare il trattamento. L’interleuchina-10 (IL-10) è una sostanza che tende ad essere elevata nel fluido all’interno degli occhi colpiti da linfoma. Misurare i livelli di IL-10 nell’umor acqueo (il fluido nella parte anteriore dell’occhio) può aiutare i medici a monitorare l’attività della malattia e rilevare precocemente la recidiva, potenzialmente prima che si sviluppino sintomi visivi. Gli studi clinici stanno esplorando se adattare il trattamento in base ai livelli di IL-10 migliora i risultati per i pazienti con linfoma oculare.^[11]

Alcuni studi clinici stanno indagando se la rimozione chirurgica del vitreo contenente cellule del linfoma, una procedura chiamata vitrectomia, possa aiutare come parte del trattamento iniziale. La teoria alla base di questo approccio è che rimuovere la maggior quantità possibile di carico tumorale dall’occhio (chiamato debulking) potrebbe rendere più efficace la successiva chemioterapia o radioterapia. Mentre la vitrectomia viene eseguita di routine per ottenere tessuto per la diagnosi, il suo ruolo come intervento terapeutico rimane sotto studio. I risultati preliminari suggeriscono che potrebbe fornire qualche beneficio se combinata con altri trattamenti, ma sono necessarie ulteriori ricerche per stabilire linee guida chiare.^[11]

Gli studi che esaminano i tempi e la durata ottimali di vari trattamenti rappresentano un’altra importante area di indagine. Le domande affrontate includono per quanto tempo continuare le iniezioni di metotrexato intravitreale, se la terapia di mantenimento (trattamento continuo a bassa intensità) dopo la risposta iniziale previene la recidiva, e quale combinazione di trattamento oculare locale con terapia sistemica funziona meglio. Poiché il linfoma oculare è raro, sono essenziali grandi studi collaborativi che coinvolgono più centri medici per raccogliere abbastanza dati per rispondere definitivamente a queste domande.^[8]

Metodi di trattamento più comuni

• Radioterapia
  • Radioterapia esterna che utilizza la radiochirurgia stereotassica per colpire con precisione le aree colpite dell’occhio e del sistema nervoso centrale
  • Di solito diretta a entrambi gli occhi per eliminare le cellule cancerose che possono essere presenti anche quando solo un occhio mostra sintomi
  • Aiuta a prevenire la diffusione del cancro al cervello e al midollo spinale
• Chemioterapia
  • Metotrexato endovenoso ad alte dosi per trattare la malattia bilaterale e potenzialmente prevenire il coinvolgimento del sistema nervoso centrale
  • Metotrexato intravitreale iniettato direttamente nell’umor vitreo dell’occhio per il controllo locale della malattia
  • Citarabina intravitreale come terapia alternativa di iniezione diretta nell’occhio
  • Altri farmaci chemioterapici sistemici tra cui tiotepa, clorambucile, vincristina, ciclofosfamide, etoposide, lenalidomide e temozolomide
  • Regime di combinazione CHOP (ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina, prednisolone) per alcuni casi
  • Colliri di chemioterapia topica che utilizzano mitomicina C o fluorouracile per il linfoma congiuntivale
• Immunoterapia
  • Colliri di interferone alfa-2b per il linfoma della congiuntiva per migliorare la risposta del sistema immunitario
• Terapia mirata
  • Rituximab (anticorpo monoclonale che colpisce la proteina CD20) somministrato per via endovenosa o mediante iniezione intravitreale
  • Ittrio-90 ibritumomab tiuxetan (radioimmmunoterapia che combina anticorpo con radiazioni) per il linfoma uveale o annessiale
  • Pomalidomide in fase di studio per malattia recidivante o resistente
  • Ibrutinib che colpisce l’enzima tirosin chinasi di Bruton in studi clinici
• Trapianto di cellule staminali
  • Trapianto autologo di cellule staminali per malattia aggressiva o recidivante, in particolare con coinvolgimento del sistema nervoso centrale
  • Coinvolge chemioterapia ad alte dosi seguita dalla restituzione delle cellule staminali conservate del paziente
• Procedure chirurgiche
  • Vitrectomia per la diagnosi mediante ottenimento di campioni di tessuto per l’esame
  • Vitrectomia come potenziale procedura terapeutica di debulking in fase di studio negli studi clinici