Il linfoma double hit è una forma aggressiva di tumore che si sviluppa dai globuli bianchi e presenta specifiche alterazioni genetiche che lo rendono più difficile da trattare. Questo sottotipo raro colpisce una piccola percentuale di persone con alcuni tipi di linfoma e richiede approcci specializzati per la diagnosi e il trattamento.

Comprendere il Linfoma Double Hit

Il linfoma double hit, noto anche come linfoma B ad alto grado (un termine che descrive un linfoma aggressivo e a crescita rapida), è un tipo di tumore che ha origine in cellule specializzate del sistema immunitario chiamate linfociti B o cellule B. Queste cellule fanno parte del sistema immunitario del corpo e normalmente aiutano a combattere le infezioni. Quando queste cellule diventano cancerose, possono crescere e diffondersi rapidamente in tutto il corpo^[1].

Il nome “double hit” deriva dalla presenza di due specifici problemi genetici all’interno delle cellule tumorali. Questi cambiamenti genetici comportano la rottura di pezzi di cromosomi che si combinano in modi anomali, un processo chiamato traslocazione (quando parti di geni si scambiano di posto all’interno dei cromosomi). Nel linfoma double hit, uno di questi cambiamenti coinvolge un gene chiamato MYC, e l’altro coinvolge il gene BCL2 o, meno comunemente, il gene BCL6^[3].

Questa condizione è considerata un tipo distinto di linfoma non-Hodgkin (una categoria di tumori che si sviluppano nel sistema linfatico). In riconoscimento delle sue caratteristiche uniche, l’Organizzazione Mondiale della Sanità ha ufficialmente designato il linfoma B ad alto grado con questi specifici riarrangiamenti genici come categoria autonoma di linfoma non-Hodgkin a cellule B nel 2016^[3].

Epidemiologia e Chi Ne È Colpito

Il linfoma double hit è relativamente raro rispetto ad altri tipi di linfoma. Colpisce approssimativamente il 5 per cento delle persone con diagnosi di linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), che è uno dei tipi più comuni di linfoma non-Hodgkin^[4]. Tra le persone con linfoma di Burkitt, un altro tipo di tumore a cellule B, la proporzione è più alta, con stime che vanno dal 32 al 78 per cento di persone che presentano i riarrangiamenti genici che li classificherebbero come affetti da linfoma B ad alto grado^[3].

La malattia colpisce principalmente gli adulti più anziani, anche se può verificarsi a qualsiasi età. La ricerca indica che è leggermente più comune nei maschi che nelle femmine^[4]. Poiché sono necessari test molecolari completi per identificare i riarrangiamenti genici specifici, la vera incidenza del linfoma double hit potrebbe diventare chiara solo quando tutti i pazienti vengono sottoposti ad analisi genetiche dettagliate delle loro cellule tumorali^[5].

Cause e Base Genetica

Lo sviluppo del linfoma double hit è radicato in specifici cambiamenti genetici che si verificano all’interno delle cellule B. Nelle cellule sane, il DNA è organizzato in strutture chiamate cromosomi. Quando pezzi di cromosomi si rompono e si riconnettono in modo errato, questo crea traslocazioni che possono disturbare la normale funzione cellulare^[4].

Nel linfoma double hit, il modello più comune coinvolge riarrangiamenti sia del gene MYC che del gene BCL2. Questi geni normalmente svolgono funzioni importanti nel controllo del comportamento cellulare. Il gene MYC promuove la moltiplicazione e la crescita cellulare, mentre BCL2 aiuta a regolare la morte cellulare, assicurando che le cellule muoiano quando dovrebbero. Quando entrambi i geni sono interrotti da traslocazioni, il risultato è una divisione cellulare eccessiva combinata con una ridotta morte cellulare. Questo squilibrio consente alle cellule tumorali di moltiplicarsi rapidamente e resistere ai meccanismi naturali del corpo per eliminare le cellule anomale^[4].

Meno comunemente, il secondo cambiamento genetico coinvolge il gene BCL6 invece di BCL2. Anche BCL6 svolge un ruolo nel controllo della morte e della sopravvivenza cellulare. Quando tutti e tre i geni—MYC, BCL2 e BCL6—sono coinvolti, il tumore è chiamato linfoma triple hit^[4].

Il gene MYC è particolarmente importante per comprendere questa malattia. Oltre al suo ruolo nella proliferazione cellulare, nella differenziazione e nella morte cellulare programmata, MYC regola anche altri processi cellulari, inclusa la produzione di piccole molecole chiamate microRNA e l’elaborazione delle informazioni genetiche. Questo rende MYC un potente motore del cancro quando diventa disregolato^[12].

Fattori di Rischio

I fattori di rischio specifici per lo sviluppo del linfoma double hit non sono ben stabiliti nella letteratura medica disponibile. A differenza di altri tumori per i quali sono stati identificati chiari fattori legati allo stile di vita o all’ambiente, il linfoma double hit sembra derivare principalmente da cambiamenti genetici spontanei che si verificano nelle cellule B. Le traslocazioni che definiscono questa malattia avvengono a livello cellulare e attualmente non sono collegate a comportamenti o esposizioni specifiche che potrebbero essere modificati per ridurre il rischio.

Sintomi e Presentazione Clinica

Poiché il linfoma double hit condivide molte caratteristiche con il linfoma diffuso a grandi cellule B, i sintomi sono spesso simili. Molte persone sperimentano quelli che i medici chiamano sintomi B, un gruppo di sintomi comuni a molte forme di linfoma. Questi includono febbre che si verifica senza una causa ovvia, sudorazioni notturne abbondanti che possono richiedere il cambio di biancheria da letto, e perdita di peso improvvisa e inspiegabile^[4].

Altri segni e sintomi comuni includono linfonodi ingrossati, che possono apparire come noduli indolori nel collo, nelle ascelle o nell’inguine. Molte persone sperimentano affaticamento persistente che non migliora con il riposo. Possono verificarsi difficoltà respiratorie se il tumore colpisce i linfonodi nel torace. Anche la perdita di appetito è frequentemente segnalata^[4].

Questi linfomi ad alto grado tipicamente non si rivelano durante un esame fisico di routine. Invece, tendono ad annunciare la loro presenza improvvisamente con i sintomi descritti sopra. La malattia spesso progredisce rapidamente, e le persone possono presentarsi con una malattia in stadio avanzato, il che significa che il tumore si è diffuso in più aree del corpo. È anche comune il coinvolgimento di aree al di fuori dei linfonodi, chiamato coinvolgimento extranodal^[9][12].

Prevenzione

In base all’attuale comprensione medica, non esistono strategie di prevenzione note per il linfoma double hit. Poiché la malattia deriva da specifici cambiamenti genetici che si verificano all’interno delle cellule, e questi cambiamenti non sono collegati a fattori di stile di vita identificabili o esposizioni ambientali, non ci sono screening, vaccinazioni, integratori o modifiche dello stile di vita raccomandati che abbiano dimostrato di prevenirne lo sviluppo.

Fisiopatologia: Come La Malattia Colpisce Il Corpo

Il linfoma double hit disturba i normali processi del corpo attraverso molteplici meccanismi che derivano dai riarrangiamenti genetici alla sua base. Comprendere come questi cambiamenti influenzano il comportamento cellulare aiuta a spiegare perché questa forma di linfoma è così aggressiva e difficile da trattare.

In circostanze normali, le cellule B sono attentamente regolate per garantire che si moltiplichino quando necessario e muoiano quando diventano vecchie o danneggiate. Il gene MYC agisce come un acceleratore per la crescita e la divisione cellulare. Quando funziona normalmente, aiuta le cellule B a moltiplicarsi in modo appropriato in risposta alle infezioni. I geni BCL2 e BCL6, d’altra parte, aiutano a controllare i percorsi della morte cellulare, assicurando che le cellule muoiano al momento giusto attraverso un processo chiamato apoptosi^[4].

Quando si verificano traslocazioni che coinvolgono questi geni, i loro normali meccanismi regolatori vengono interrotti. Il gene MYC può diventare iperattivo, guidando una costante moltiplicazione cellulare. Contemporaneamente, i cambiamenti in BCL2 o BCL6 impediscono alle cellule di morire quando dovrebbero. Questa combinazione crea un potente motore di crescita tumorale: cellule che si dividono rapidamente e si rifiutano di morire^[12].

L’effetto sinergico di avere sia la disregolazione di MYC che quella di BCL2 o BCL6 è ciò che rende il linfoma double hit particolarmente aggressivo. Questa combinazione non solo promuove una rapida crescita tumorale, ma aumenta anche la resistenza alla chemioterapia e ad altri trattamenti. Molti farmaci chemioterapici standard funzionano innescando la morte delle cellule tumorali, ma quando i percorsi di morte cellulare controllati da BCL2 o BCL6 sono interrotti, questi farmaci diventano meno efficaci^[5].

Le cellule tumorali nel linfoma double hit mostrano tipicamente alti tassi di divisione, che possono essere misurati osservando un marcatore chiamato Ki67. Nel linfoma double hit, i livelli di Ki67 sono spesso molto alti, a volte superiori al 90 per cento, indicando che la stragrande maggioranza delle cellule tumorali si sta attivamente dividendo in un dato momento^[9].

Mentre queste cellule tumorali in rapida divisione si accumulano, formano tumori nei linfonodi e possono diffondersi in tutto il sistema linfatico. La malattia coinvolge frequentemente il midollo osseo, dove vengono prodotte le cellule del sangue, e può colpire anche altri organi. Questo coinvolgimento diffuso contribuisce a molti dei sintomi che le persone sperimentano, dai linfonodi ingrossati all’affaticamento causato dalla produzione disturbata di cellule del sangue^[9].

Ricerche recenti hanno iniziato a scoprire ulteriori livelli di complessità nel modo in cui questi cambiamenti genetici influenzano le cellule. MYC non controlla solo se le cellule si dividono o muoiono, ma influenza anche molti altri processi cellulari. Regola la produzione di microRNA, piccole molecole che aiutano a controllare l’espressione genica in tutta la cellula. Influisce sul modo in cui l’RNA messaggero viene elaborato e preparato per produrre proteine. Tutte queste funzioni significano che quando MYC diventa disregolato attraverso le traslocazioni, gli effetti si diffondono attraverso molteplici sistemi cellulari^[12].

Gli scienziati hanno anche appreso che il linfoma double hit può coinvolgere più delle sole traslocazioni primarie. Ulteriori cambiamenti genetici, incluse alterazioni nel numero di copie di certi geni (chiamate alterazioni del numero di copie) e mutazioni in altri percorsi cellulari, possono contribuire al comportamento della malattia. Questo suggerisce che mentre le traslocazioni di MYC e BCL2 o BCL6 definiscono la malattia, potrebbero far parte di un panorama genetico più complesso che influenza quanto aggressivo sia il tumore e come risponde al trattamento^[5].

La crescita rapida e il coinvolgimento diffuso caratteristici del linfoma double hit significano che le persone spesso si presentano con una malattia avanzata. Il tumore può essere classificato come stadio IV, il che significa che si è diffuso in più siti in tutto il corpo, inclusi il midollo osseo o organi al di fuori del sistema linfatico. Questa presentazione avanzata alla diagnosi contribuisce alle sfide nel trattare efficacemente la malattia^[9].