Il trattamento del linfoma di Burkitt si è evoluto in modo drammatico negli ultimi decenni, trasformando quella che un tempo era una malattia rapidamente fatale in una condizione in cui molti pazienti raggiungono la remissione a lungo termine attraverso chemioterapia intensiva combinata con terapie mirate.

Affrontare un tumore aggressivo: obiettivi e approcci terapeutici

Quando una persona riceve la diagnosi di linfoma di Burkitt, il percorso di cura inizia quasi immediatamente. Non si tratta di una malattia per cui i medici possono prendersi tempo per pianificare — le cellule tumorali si moltiplicano così rapidamente che i tumori possono effettivamente raddoppiare le loro dimensioni in pochi giorni. L’obiettivo principale del trattamento è eliminare le cellule tumorali il più rapidamente e completamente possibile, mirando a una remissione a lungo termine in cui i sintomi scompaiono e rimangono assenti per anni o addirittura in modo permanente.^[1][2]

Le decisioni terapeutiche dipendono fortemente da quanto il tumore si è diffuso nel corpo e dallo stato di salute generale del paziente. I bambini e i giovani adulti tipicamente rispondono meglio al trattamento rispetto agli adulti più anziani, e i loro corpi spesso tollerano le terapie aggressive in modo più efficace. I medici valutano se il linfoma è confinato a una sola area o si è diffuso al midollo osseo, al sistema nervoso centrale o ad altri organi. Considerano anche se il paziente ha un sistema immunitario indebolito da condizioni come l’HIV, che possono complicare le scelte terapeutiche.^[3]

Le società mediche e le organizzazioni oncologiche hanno stabilito protocolli di trattamento standard basati su decenni di ricerca ed esperienza clinica. Allo stesso tempo, i ricercatori continuano a indagare nuove terapie attraverso studi clinici, testando farmaci innovativi e combinazioni di trattamento che potrebbero funzionare ancora meglio degli approcci attuali. I pazienti hanno spesso l’opzione di partecipare a questi studi di ricerca, ottenendo accesso a trattamenti all’avanguardia mentre contribuiscono alle conoscenze mediche che aiuteranno i futuri pazienti.^[10]

Trattamento standard: la chemioterapia intensiva come fondamento

La pietra angolare del trattamento del linfoma di Burkitt è la chemioterapia, che utilizza farmaci potenti per uccidere le cellule tumorali in tutto il corpo. A differenza di altri tumori in cui il trattamento potrebbe essere più delicato o distribuito su molti mesi, il linfoma di Burkitt richiede chemioterapia intensiva ad alte dosi, somministrata frequentemente e in combinazioni specifiche. I regimi sono progettati per attaccare le cellule tumorali a rapida divisione prima che possano diffondersi ulteriormente.^[2][9]

Diversi regimi chemioterapici si sono dimostrati efficaci per il linfoma di Burkitt. Un approccio ampiamente utilizzato è chiamato CODOX-M/IVAC, noto anche come regime di Magrath. Questo trattamento alterna tra due diverse combinazioni di farmaci: CODOX-M include ciclofosfamide, vincristina, doxorubicina e metotrexato ad alte dosi, mentre IVAC utilizza ifosfamide, etoposide e citarabina. I farmaci lavorano insieme per attaccare le cellule tumorali in modi diversi — alcuni danneggiano il DNA all’interno delle cellule tumorali, altri impediscono alle cellule di dividersi, e alcuni interferiscono con i processi di cui le cellule hanno bisogno per crescere e moltiplicarsi.^[12]

Un altro regime comune è Hyper-CVAD, che sta per ciclofosfamide iperfrazionata, vincristina, doxorubicina (Adriamicina) e desametasone. Questo trattamento alterna anche con metotrexato ad alte dosi e citarabina. La parte “iperfrazionata” significa che i farmaci vengono somministrati più frequentemente in dosi più piccole piuttosto che tutti in una volta, il che può talvolta ridurre gli effetti collaterali mantenendo l’efficacia. Questo approccio è particolarmente comune negli Stati Uniti per il trattamento dei pazienti adulti.^[12]

Il regime EPOCH a dose aggiustata rappresenta un’altra opzione terapeutica. EPOCH sta per etoposide, prednisone, vincristina (Oncovin), ciclofosfamide e doxorubicina (idrossidaunorubicina). Le dosi vengono aggiustate in base a come risponde il corpo di ciascun paziente, permettendo ai medici di somministrare il trattamento più forte che il paziente può tollerare senza causare tossicità eccessiva.^[10]

Oltre ai farmaci chemioterapici tradizionali, molti pazienti ricevono rituximab, una terapia mirata che funziona diversamente dalla chemioterapia convenzionale. Il rituximab è un tipo di medicina chiamata anticorpo monoclonale che si attacca specificamente a una proteina chiamata CD20 presente sulla superficie delle cellule B, incluse le cellule B cancerose nel linfoma di Burkitt. Una volta che il rituximab si aggancia a queste cellule, le marca per la distruzione da parte del sistema immunitario. Le linee guida cliniche ora raccomandano frequentemente di combinare il rituximab con la chemioterapia, un approccio chiamato chemioimmunioterapia, perché gli studi hanno dimostrato che migliora i risultati per molti pazienti.^[14]

Il trattamento continua tipicamente per diversi mesi, con cicli che si ripetono ogni poche settimane. La durata esatta dipende da quale regime viene utilizzato e da quanto bene il tumore risponde. I pazienti a basso rischio potrebbero ricevere meno cicli rispetto ai pazienti ad alto rischio, il cui tumore si è diffuso più estesamente o presenta caratteristiche preoccupanti come il coinvolgimento del midollo osseo o la diffusione al sistema nervoso centrale.^[10]

Poiché il linfoma di Burkitt spesso si diffonde al cervello e al midollo spinale, o ha il potenziale per farlo, i medici somministrano farmaci chemioterapici speciali che possono attraversare la barriera emato-encefalica — uno strato protettivo che normalmente impedisce alle sostanze di entrare nel sistema nervoso centrale. Questi farmaci, tra cui metotrexato e citarabina, vengono somministrati o in dosi molto alte attraverso le vene o iniettati direttamente nel liquido spinale attraverso una procedura chiamata puntura lombare o rachicentesi. Questo trattamento profilattico aiuta a prevenire che il tumore si insedi nel sistema nervoso anche se non si è ancora diffuso lì.^[9][12]

Gli effetti collaterali della chemioterapia intensiva possono essere significativi e impegnativi. I pazienti comunemente sperimentano nausea e vomito gravi, sebbene i moderni farmaci antiemetici abbiano migliorato drasticamente la capacità dei medici di controllare questi sintomi. La perdita di capelli si verifica con la maggior parte dei regimi, anche se i capelli tipicamente ricrescono dopo la fine del trattamento. La chemioterapia distrugge temporaneamente le cellule del sangue sane insieme a quelle tumorali, portando a neutropenia (basso numero di globuli bianchi), che aumenta il rischio di infezioni; anemia (basso numero di globuli rossi), causando affaticamento e debolezza; e trombocitopenia (basso numero di piastrine), che può portare a sanguinamento ed ematomi.^[2][12]

Per gestire queste carenze di cellule del sangue, i pazienti hanno spesso bisogno di cure di supporto. I fattori di crescita come il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) o il fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi (GM-CSF) aiutano il midollo osseo a produrre globuli bianchi più rapidamente, accorciando il periodo in cui i pazienti sono vulnerabili alle infezioni. Le trasfusioni di sangue sostituiscono i globuli rossi quando l’anemia diventa grave, e le trasfusioni di piastrine prevengono sanguinamenti pericolosi quando il numero di piastrine scende troppo. Tutti i prodotti del sangue devono essere trattati per rimuovere i globuli bianchi ed esposti a radiazioni per prevenire complicazioni, specialmente nei pazienti che potrebbero alla fine necessitare di un trapianto di cellule staminali.^[12]

Una delle complicazioni più gravi durante i primi giorni di trattamento è la sindrome da lisi tumorale. Questa si verifica quando la chemioterapia uccide le cellule tumorali così rapidamente che si disgregano e rilasciano i loro contenuti nel sangue più velocemente di quanto il corpo possa elaborarli. I prodotti di degradazione — in particolare acido urico, potassio e fosfato — possono sopraffare i reni e causare squilibri pericolosi nella chimica del sangue. Per prevenire questo, i pazienti ricevono idratazione aggressiva con liquidi per via endovenosa prima che inizi la chemioterapia, farmaci per neutralizzare l’acido urico e un attento monitoraggio della funzione renale e della chimica del sangue più volte al giorno durante i primi giorni di trattamento.^[12]

La radioterapia, che utilizza raggi ad alta energia per uccidere le cellule tumorali in aree specifiche, è raramente necessaria per il linfoma di Burkitt poiché la chemioterapia di solito funziona così bene. Tuttavia, i medici potrebbero raccomandare la radioterapia in situazioni particolari — per esempio, se il tumore si è diffuso al cervello o al midollo spinale e non risponde adeguatamente alla sola chemioterapia, o occasionalmente per adulti con complicazioni specifiche. La radioterapia viene utilizzata molto meno comunemente rispetto al passato grazie ai regimi chemioterapici migliorati.^[2]

Anche la chirurgia gioca un ruolo limitato nel trattamento del linfoma di Burkitt. Occasionalmente, la chirurgia d’urgenza diventa necessaria se un tumore nell’addome ostruisce gli intestini o causa un altro problema immediatamente pericoloso per la vita. Più comunemente, la chirurgia si limita all’ottenimento di campioni bioptici per diagnosticare inizialmente la malattia. Una volta iniziato il trattamento, l’approccio principale si basa sulla capacità della chemioterapia di raggiungere le cellule tumorali ovunque possano nascondersi nel corpo.^[2]

Per i pazienti il cui linfoma ritorna dopo il trattamento iniziale o non risponde bene alla terapia standard, il trapianto di cellule staminali (chiamato anche trapianto di midollo osseo) diventa un’opzione importante. Questa procedura intensiva comporta la somministrazione di dosi estremamente alte di chemioterapia per eliminare tutte le cellule tumorali rimanenti, seguita dall’infusione di cellule staminali sane — sia dal paziente stesso, raccolte prima del trattamento ad alte dosi, sia da un donatore compatibile — per ricostruire il sistema emopoietico. Il trapianto offre una possibilità di cura quando il tumore si è dimostrato resistente agli approcci terapeutici convenzionali.^[2]

Trattamento negli studi clinici: esplorare nuovi orizzonti

Mentre la chemioterapia standard ha migliorato drasticamente i risultati per i pazienti con linfoma di Burkitt, i ricercatori continuano a cercare trattamenti migliori attraverso studi clinici. Questi studi di ricerca testano nuovi farmaci, nuove combinazioni di farmaci esistenti, o approcci completamente nuovi che potrebbero essere più efficaci o causare meno effetti collaterali rispetto ai trattamenti attuali. La partecipazione agli studi clinici è fortemente incoraggiata quando disponibile, specialmente perché nessun singolo regime chemioterapico è stato definitivamente dimostrato superiore a tutti gli altri per il linfoma di Burkitt.^[10][12]

Gli studi clinici procedono attraverso fasi distinte, ciascuna progettata per rispondere a domande specifiche su un nuovo trattamento. Gli studi di Fase I si concentrano principalmente sulla sicurezza, determinando quale dose di un nuovo farmaco può essere somministrata senza causare effetti collaterali inaccettabili. Questi studi coinvolgono piccoli numeri di pazienti e monitorano attentamente eventuali problemi. Gli studi di Fase II si espandono a gruppi più ampi ed esaminano se il trattamento funziona effettivamente contro il tumore — riduce i tumori? I pazienti vivono più a lungo senza che la loro malattia progredisca? Gli studi di Fase III sono gli studi più grandi, che confrontano direttamente il nuovo trattamento con l’attuale standard di cura per determinare se il nuovo approccio è veramente migliore.^[5]

Diversi farmaci e approcci innovativi sono attualmente in fase di studio per il linfoma di Burkitt, in particolare per i pazienti il cui tumore è tornato dopo il trattamento iniziale o non ha risposto bene alla terapia standard. Un’area di ricerca intensa coinvolge farmaci che prendono di mira il gene MYC, che è anormale in virtualmente tutti i casi di linfoma di Burkitt. Il gene MYC normalmente aiuta a controllare la crescita cellulare, ma quando diventa iperattivo a causa dei riarrangiamenti cromosomici caratteristici di questa malattia, guida la moltiplicazione incontrollata delle cellule tumorali. Gli scienziati stanno sviluppando farmaci che possono bloccare gli effetti del MYC o interferire con le vie molecolari che attiva.^[3]

Alisertib, noto anche con il suo codice di ricerca MLN8237, è uno di questi farmaci sperimentali studiati negli studi clinici. Questo farmaco funziona inibendo un enzima chiamato aurora chinasi A, che gioca un ruolo cruciale nella divisione cellulare. Quando le cellule tumorali cercano di dividersi, l’alisertib interferisce con il processo, causando la morte delle cellule invece della moltiplicazione. Gli studi iniziali hanno esplorato l’alisertib da solo e in combinazione con altri trattamenti per pazienti con linfoma di Burkitt recidivato o refrattario.^[10]

Lenalidomide, commercializzato come Revlimid, rappresenta un altro farmaco in fase di studio per il linfoma di Burkitt. Originariamente sviluppato per il trattamento del mieloma multiplo e di alcuni altri tumori del sangue, la lenalidomide funziona attraverso molteplici meccanismi — influenza il sistema immunitario, interferisce direttamente con la crescita delle cellule tumorali e interrompe l’apporto di sangue ai tumori. I ricercatori stanno testando se l’aggiunta di lenalidomide ai regimi chemioterapici standard o il suo utilizzo nella malattia recidivata possa migliorare i risultati.^[10]

Everolimus, chiamato anche Afinitor, appartiene a una classe di farmaci chiamati inibitori dell’mTOR. La proteina mTOR agisce come un interruttore principale all’interno delle cellule, controllando i processi relativi alla crescita, divisione e sopravvivenza. Le cellule tumorali hanno spesso una segnalazione mTOR iperattiva, aiutandole a crescere e resistere ai normali segnali di morte. Bloccando l’mTOR, l’everolimus può rallentare o fermare la crescita delle cellule tumorali. Gli studi clinici hanno esaminato l’everolimus in vari sottotipi di linfoma, inclusi alcuni studi in linfomi a cellule B aggressivi come il Burkitt.^[10]

Un’altra via di ricerca coinvolge farmaci che influenzano il modo in cui il DNA è impacchettato all’interno delle cellule. Normalmente, il DNA si avvolge strettamente attorno alle proteine, e certi enzimi controllano quanto strettamente o liberamente avviene questo impacchettamento, il che a sua volta influenza quali geni sono attivi. Vorinostat (Zolinza) e panobinostat (Farydak) sono inibitori dell’istone deacetilasi che modificano questo impacchettamento, potenzialmente riattivando geni che dicono alle cellule tumorali di smettere di crescere o di morire. Questi farmaci vengono esplorati sia da soli che in combinazione con altri trattamenti per il linfoma di Burkitt recidivato o refrattario.^[10]

Anche gli approcci immunoterapici oltre al rituximab sono in fase di studio. Brentuximab vedotin, commercializzato come Adcetris, è un coniugato anticorpo-farmaco che somministra chemioterapia direttamente alle cellule del linfoma che esprimono una proteina chiamata CD30. La parte anticorpale si attacca al CD30 sulla superficie cellulare, poi la cellula porta l’intero farmaco all’interno, dove il componente chemioterapico viene rilasciato per uccidere la cellula. Sebbene non tutte le cellule del linfoma di Burkitt esprimano CD30, alcune lo fanno, in particolare quelle associate all’infezione da virus di Epstein-Barr. Gli studi clinici stanno testando il brentuximab vedotin combinato con rituximab per pazienti i cui tumori esprimono CD30 o mostrano evidenza del virus di Epstein-Barr.^[10]

Molti di questi studi clinici vengono condotti presso importanti centri oncologici negli Stati Uniti, in Europa e in altre regioni del mondo. L’idoneità agli studi dipende da vari fattori tra cui lo stadio della malattia, se il paziente ha ricevuto trattamento precedente, lo stato di salute generale e caratteristiche specifiche del linfoma stesso. I pazienti interessati agli studi clinici dovrebbero discutere le opzioni con il loro oncologo, che può aiutare a identificare studi appropriati e spiegare i potenziali benefici e rischi della partecipazione.^[10]

I ricercatori stanno anche indagando modi per prevedere quali pazienti potrebbero beneficiare maggiormente di trattamenti specifici. Analizzando le caratteristiche genetiche e molecolari del linfoma di ciascun paziente, i medici sperano di poter eventualmente personalizzare il trattamento — scegliendo regimi che hanno maggiori probabilità di funzionare per quel particolare individuo evitando tossicità non necessaria. Questo approccio di medicina di precisione rappresenta il futuro del trattamento del cancro, sebbene rimanga molto lavoro da fare per portare queste strategie dal laboratorio alla pratica clinica di routine.^[5]

Metodi di trattamento più comuni

• Chemioterapia combinata intensiva
  • Regime CODOX-M/IVAC che alterna ciclofosfamide, vincristina, doxorubicina, metotrexato con ifosfamide, etoposide e citarabina
  • Regime Hyper-CVAD che utilizza ciclofosfamide iperfrazionata, vincristina, doxorubicina e desametasone alternando con metotrexato ad alte dosi e citarabina
  • Regime EPOCH a dose aggiustata con etoposide, prednisone, vincristina, ciclofosfamide e doxorubicina
  • Regime CALGB 9251 per popolazioni di pazienti specifiche
  • Cicli di trattamento ripetuti ogni poche settimane per diversi mesi
  • Metotrexato ad alte dosi e citarabina somministrati per prevenire o trattare il coinvolgimento del sistema nervoso centrale
• Immunoterapia mirata
  • Rituximab (anticorpo monoclonale anti-CD20) combinato con chemioterapia come approccio chemioimmunioterapico standard
  • Marca le cellule B per la distruzione da parte del sistema immunitario
  • Spesso raccomandato come parte dei regimi di trattamento di prima linea
• Misure di supporto
  • Idratazione endovenosa aggressiva e alcalinizzazione delle urine prima dell’inizio della chemioterapia
  • Allopurinolo o rasburicase per prevenire la sindrome da lisi tumorale gestendo i livelli di acido urico
  • Fattori di crescita (G-CSF o GM-CSF) per stimolare la produzione di globuli bianchi e ridurre la durata della neutropenia
  • Trasfusioni di sangue e piastrine per anemia e trombocitopenia
  • Antibiotici per via endovenosa per febbre neutropenica
  • Monitoraggio attento della funzione renale e della chimica del sangue durante i giorni iniziali di trattamento
• Trapianto di cellule staminali
  • Chemioterapia ad alte dosi seguita da infusione di cellule staminali sane
  • Utilizzato per malattia recidivata o refrattaria che non risponde al trattamento standard
  • Può utilizzare le cellule staminali del paziente stesso (autologo) o cellule staminali di un donatore (allogenico)
• Radioterapia
  • Raramente necessaria a causa dell’efficacia della chemioterapia
  • Talvolta utilizzata per il coinvolgimento del sistema nervoso centrale
  • Occasionalmente raccomandata per adulti con complicazioni specifiche
• Trattamenti sperimentali negli studi clinici
  • Alisertib (MLN8237) – inibitore dell’aurora chinasi A che interferisce con la divisione cellulare
  • Lenalidomide (Revlimid) – farmaco immunomodulante che influenza il sistema immunitario e la crescita delle cellule tumorali
  • Everolimus (Afinitor) – inibitore dell’mTOR che blocca la segnalazione della crescita cellulare
  • Vorinostat (Zolinza) e panobinostat (Farydak) – inibitori dell’istone deacetilasi che modificano l’espressione genica
  • Brentuximab vedotin (Adcetris) combinato con rituximab per linfomi CD30-positivi o EBV-positivi
  • Nuove combinazioni di farmaci esistenti testate in studi di Fase I, II e III
• Chirurgia
  • Ruolo limitato nel trattamento
  • Chirurgia d’urgenza occasionalmente necessaria per ostruzione intestinale o complicazioni potenzialmente letali
  • Procedure di biopsia per ottenere campioni di tessuto per la diagnosi