La linfoistiocitosi emofagocitica (HLH) è una condizione grave in cui il sistema immunitario diventa pericolosamente iperattivo, attaccando le cellule del corpo invece di proteggerlo. Questo raro disturbo, che può colpire persone di tutte le età ma si manifesta più spesso nei neonati e nei bambini, richiede immediata attenzione medica per prevenire complicazioni potenzialmente letali.

Comprendere la Linfoistiocitosi Emofagocitica

La linfoistiocitosi emofagocitica è una sindrome caratterizzata da un’attivazione patologica del sistema immunitario che causa un’infiammazione estrema in tutto il corpo. Se analizziamo il nome, “emofagocitica” si riferisce al fatto che vengono distrutte cellule del sangue, mentre “linfoistiocitosi” descrive un accumulo e un’eccessiva attività di alcuni globuli bianchi e cellule immunitarie. In termini semplici, l’HLH si verifica quando specifiche cellule immunitarie chiamate istiociti (cellule che normalmente inglobano e distruggono gli invasori dannosi) e linfociti (globuli bianchi che combattono le infezioni) diventano iperattive e attaccano il corpo anziché limitarsi a combattere i microrganismi.^[3]

Normalmente, il sistema immunitario difende il corpo da batteri, virus e altre minacce attraverso uno sforzo coordinato di cellule, proteine, organi e tessuti. Nell’HLH, un’infezione o un altro fattore scatenante può causare una produzione eccessiva di queste cellule di difesa. Invece di combattere efficacemente l’infezione, queste cellule perdono la capacità di funzionare correttamente e iniziano ad attaccare i propri tessuti e organi. Le cellule immunitarie rilasciano quantità eccessive di messaggeri chimici chiamati citochine, creando quella che viene spesso descritta come una “tempesta di citochine” che causa infiammazione diffusa e danni.^[1][8]

La malattia colpisce simultaneamente molteplici sistemi di organi. I globuli bianchi che dovrebbero proteggere finiscono invece per danneggiare organi critici tra cui fegato, milza, midollo osseo e cervello. Queste cellule con funzionamento anomalo attaccano e distruggono anche le cellule del sangue, portando a gravi riduzioni di globuli rossi, globuli bianchi e piastrine. Senza una diagnosi tempestiva e un trattamento aggressivo, questa cascata di disfunzione immunitaria può portare a insufficienza multiorgano e morte.^[2]

Epidemiologia: Quanto è Comune l’HLH?

La linfoistiocitosi emofagocitica è rara e il tasso esatto di comparsa rimane incerto perché la condizione viene frequentemente diagnosticata in modo errato o non viene riconosciuta. La malattia presenta sfide diagnostiche a causa della sua rarità e del fatto che i suoi sintomi possono assomigliare a molte altre condizioni. Uno studio basato sulla popolazione inglese del 2018 ha stimato l’incidenza di tutte le forme di HLH a circa 4,2 casi per milione di persone, sebbene i ricercatori ritengano che l’incidenza reale sia probabilmente più alta di quanto riportato.^[7]

L’HLH primaria o familiare, causata da mutazioni genetiche, si verifica in circa 1 bambino su 50.000 nel mondo all’anno. Questa forma rappresenta solo circa il 25% dei casi diagnosticati di HLH. I numeri sembrano essere leggermente in aumento, probabilmente perché i medici stanno diventando più bravi a rilevare il disturbo piuttosto che perché si verifichino effettivamente più casi.^[1][3]

Il restante 75% dei casi diagnosticati rappresenta l’HLH secondaria o acquisita, che si sviluppa come complicazione di altre condizioni mediche. Si ritiene che l’HLH secondaria sia significativamente sottodiagnosticata, in particolare negli adulti, perché i suoi segni e sintomi clinici assomigliano molto alla sepsi e ad altre gravi condizioni infiammatorie. Il vero carico di malattia potrebbe essere molto più alto di quanto suggeriscano le statistiche attuali.^[1][2]

Modelli di Età e Demografici

L’HLH può colpire chiunque a qualsiasi età, dai neonati agli anziani, ma mostra modelli distinti in base al tipo di malattia. L’HLH primaria si manifesta tipicamente nella prima infanzia, con circa il 70% dei bambini colpiti che sviluppano sintomi durante il primo anno di vita. L’età mediana di insorgenza per l’HLH familiare è tra i 3 e i 6 mesi. La maggior parte dei bambini con HLH primaria è asintomatica alla nascita e i sintomi si sviluppano raramente più tardi nell’età adulta, anche se ciò può occasionalmente verificarsi.^[7][11]

L’HLH secondaria si presenta più comunemente negli adulti, sebbene possa verificarsi anche nei bambini. Alcuni studi suggeriscono un’età media di insorgenza di 50 anni per l’HLH secondaria negli adulti. La malattia colpisce sia maschi che femmine e, sebbene l’HLH familiare sia una condizione autosomica recessiva, la storia familiare è spesso negativa nonostante la sua natura ereditaria.^[6][11]

Cause della Linfoistiocitosi Emofagocitica

Un sistema immunitario iperattivo o con funzionamento irregolare è alla base di tutte le forme di HLH. La malattia è classificata in due tipi principali in base alla causa sottostante: HLH primaria (familiare) e HLH secondaria (acquisita). Entrambe le forme portano a una produzione eccessiva di cellule del sistema immunitario che attaccano il corpo invece di proteggerlo, ma derivano da meccanismi diversi.^[1]

HLH Primaria o Familiare

L’HLH primaria deriva da mutazioni genetiche ereditate che compromettono l’interazione tra cellule natural killer, linfociti T citotossici e cellule presentanti l’antigene. Questi difetti genetici impediscono al sistema immunitario di regolarsi correttamente. I geni comunemente mutati nell’HLH primaria includono PRF1 (che produce la perforina-1), UNC13D, STX11, STXBP2, CD27, LYST, RAB27, SH2D1A e molti altri. Almeno 12 mutazioni genetiche sono attualmente associate all’HLH familiare.^[1][7][11]

Questi geni forniscono istruzioni alle cellule per creare proteine che aiutano il sistema immunitario a distruggere gli invasori stranieri. Quando questi geni sono mutati, le proteine non funzionano correttamente. I globuli bianchi non hanno le istruzioni corrette nel loro DNA per svolgere i loro compiti come dovrebbero, il che porta ai sintomi dell’HLH. L’HLH primaria è ereditata con modalità autosomica recessiva, il che significa che un bambino deve ricevere un gene difettoso da entrambi i genitori per sviluppare la condizione. Ogni fratello di un bambino con HLH familiare ha il 25% di probabilità di sviluppare la malattia, il 50% di probabilità di essere portatore del gene difettoso senza sintomi e il 25% di probabilità di non essere colpito e di non portare il difetto genetico.^[1][7]

L’HLH primaria si verifica talvolta in associazione con sindromi genetiche specifiche che influenzano la funzione immunitaria, come la sindrome di Chediak-Higashi, la sindrome di Griscelli tipo 2 e la sindrome di Hermansky-Pudlak tipo 2. Queste sindromi comportano anomalie più ampie nella regolazione immunitaria e in altri sistemi corporei.^[2]

HLH Secondaria o Acquisita

L’HLH secondaria si sviluppa quando una condizione medica sottostante innesca una risposta immunitaria inappropriata. Questa forma si verifica quando il sistema immunitario è disturbato da vari fattori, anche se non necessariamente a causa di una condizione ereditaria che colpisce la regolazione immunitaria. I fattori scatenanti più comuni per l’HLH secondaria includono infezioni, neoplasie maligne (tumori), malattie autoimmuni, alcuni farmaci e trapianti.^[1][2]

Le infezioni sono il principale fattore scatenante dell’HLH secondaria. Il virus di Epstein-Barr è l’infezione più comunemente associata, ma molti altri virus, batteri, funghi e parassiti possono innescare la sindrome. Negli adulti, l’HLH secondaria si verifica frequentemente come complicazione di neoplasie ematologiche (tumori del sangue) come linfomi e leucemie. Anche le condizioni autoimmuni, in particolare le malattie reumatologiche come il lupus eritematoso sistemico e l’artrite idiopatica giovanile, possono innescare l’HLH. Quando l’HLH si sviluppa nel contesto di una malattia reumatologica, viene talvolta chiamata sindrome da attivazione macrofagica.^[1][2][10]

Fattori di Rischio

Diversi fattori aumentano la probabilità di sviluppare la linfoistiocitosi emofagocitica. Comprendere questi fattori di rischio aiuta i medici a identificare i pazienti che potrebbero essere a rischio più elevato e consente un riconoscimento precoce della malattia.

La storia familiare rappresenta un fattore di rischio significativo per l’HLH primaria. Se un fratello è stato diagnosticato con HLH familiare o se c’è una storia nota della condizione in famiglia, altri bambini sono a rischio maggiore. I genitori che sono portatori di mutazioni genetiche associate all’HLH possono trasmettere i geni difettosi ai loro figli. Anche le relazioni consanguinee (quando i genitori sono parenti di sangue) aumentano il rischio di ereditare condizioni autosomiche recessive come l’HLH primaria.^[1][11]

I neonati e i bambini piccoli affrontano un rischio elevato per l’HLH primaria, con la maggior parte dei casi che si presentano nei primi anni di vita. Tuttavia, le persone di qualsiasi età possono sviluppare l’HLH secondaria, con gli adulti particolarmente suscettibili alla forma acquisita. Gli anziani possono essere a rischio maggiore a causa dei tassi più elevati di neoplasie maligne e infezioni che possono innescare la sindrome.^[6]

Gli individui con determinate condizioni mediche sottostanti sono a rischio maggiore di sviluppare l’HLH secondaria. Coloro che hanno tumori del sangue, in particolare linfomi e leucemie, affrontano un rischio aumentato. Le persone con malattie autoimmuni o reumatologiche come lupus eritematoso sistemico, artrite idiopatica giovanile e malattia di Still hanno una maggiore probabilità di sviluppare l’HLH come complicazione della loro condizione sottostante. Anche i pazienti con altre immunodeficienze primarie o disturbi del sistema immunitario presentano un rischio elevato.^[1][3]

Alcune infezioni aumentano drasticamente il rischio, in particolare l’infezione da virus di Epstein-Barr, che è il fattore scatenante infettivo più comune. Anche altre infezioni virali, infezioni batteriche gravi (sepsi) e alcune infezioni fungine o parassitarie possono innescare l’HLH. Le persone immunosoppresse o che ricevono farmaci immunosoppressori possono essere più vulnerabili alle infezioni che possono scatenare l’HLH.^[1][2]

I trattamenti medici recenti possono rappresentare un rischio in individui suscettibili. I pazienti che sono stati sottoposti a trapianti di organi o trapianti di midollo osseo affrontano un rischio aumentato. Alcuni farmaci e alcuni tipi di terapie oncologiche, inclusi tipi specifici di immunoterapia, sono stati associati all’innesco dell’HLH in pazienti vulnerabili.^[2][10]

Sintomi dell’HLH

La linfoistiocitosi emofagocitica si presenta come una malattia grave con sintomi di infiammazione estrema e disfunzione multiorgano. I sintomi possono variare in gravità e differiscono considerevolmente da persona a persona, rendendo la diagnosi difficile. I sintomi iniziali spesso imitano infezioni comuni o altre condizioni mediche, il che contribuisce al ritardo nel riconoscimento della malattia.^[9]

Sintomi Precoci Comuni

La febbre alta persistente che non risponde agli antibiotici è uno dei sintomi più comuni e caratteristici dell’HLH. Questa febbre è tipicamente continua, il che significa che persiste senza interruzioni e resiste ai trattamenti standard per le infezioni. Molti pazienti sviluppano un’eruzione cutanea, che può apparire come macchie rosse, punti violacei o altri cambiamenti della pelle. Alcune persone sperimentano una colorazione giallastra della pelle e degli occhi, una condizione chiamata ittero che indica un coinvolgimento del fegato.^[1][4][9]

L’esame fisico spesso rivela un fegato ingrossato, una condizione chiamata epatomegalia, e una milza ingrossata, nota come splenomegalia. Questi organi si gonfiano perché vengono danneggiati dalle cellule immunitarie iperattive e stanno tentando di filtrare quantità eccessive di cellule del sangue distrutte. Molti pazienti sviluppano anche linfonodi ingrossati in tutto il corpo, una condizione chiamata linfoadenopatia.^[1][4]

Sintomi Legati al Sangue

La distruzione delle cellule del sangue causa diversi sintomi gravi. L’anemia, una conta bassa di globuli rossi, porta a debolezza, affaticamento e pelle pallida. I pazienti possono sentirsi storditi o avere vertigini a causa della ridotta somministrazione di ossigeno ai tessuti. La trombocitopenia, una conta bassa di piastrine, causa facilità di lividi e problemi di sanguinamento. I pazienti possono notare macchie viola e rosse sulla pelle, lividi inspiegabili o sanguinamento gengivale. Alcune persone sviluppano epistassi o notano sangue quando si lavano i denti. Le conte basse di globuli bianchi aumentano la suscettibilità alle infezioni.^[1][4]

Sintomi Neurologici

Il cervello può essere significativamente colpito dall’HLH, portando a vari sintomi neurologici. I pazienti possono sperimentare forti mal di testa, confusione o cambiamenti nello stato mentale. L’irritabilità è comune, in particolare nei neonati e nei bambini piccoli che non possono comunicare chiaramente i loro sintomi. Possono verificarsi convulsioni quando l’infiammazione colpisce il tessuto cerebrale. Alcuni pazienti sviluppano problemi di coordinazione o movimento, una condizione chiamata atassia. I casi più gravi possono progredire fino ad alterazione della coscienza o addirittura coma.^[1][7][9]

Sintomi Digestivi e Altri

I sintomi gastrointestinali sono comuni e possono includere dolore addominale, vomito e diarrea. La disfunzione epatica causata dall’HLH può portare a epatite e, nei casi gravi, insufficienza epatica. I neonati possono mostrare problemi di alimentazione o mancato sviluppo, il che significa che non aumentano di peso o non crescono come previsto. Alcuni pazienti perdono l’appetito o sperimentano una perdita di peso non intenzionale.^[9]

Sintomi Potenzialmente Letali

Alcuni sintomi indicano che l’HLH è progredita a uno stadio potenzialmente letale e richiedono immediata attenzione medica di emergenza. La difficoltà respiratoria, chiamata dispnea, può indicare insufficienza respiratoria. Il sanguinamento nella parte posteriore degli occhi, noto come emorragie retiniche, rappresenta una malattia grave. La perdita di coscienza o il coma segnalano un coinvolgimento cerebrale critico. Qualsiasi di questi sintomi gravi richiede una valutazione immediata in un pronto soccorso.^[1]

Prevenzione

Attualmente non esiste un modo per prevenire la linfoistiocitosi emofagocitica. Sia le forme primarie che quelle secondarie della malattia si verificano a causa di fattori che non possono essere modificati attraverso cambiamenti dello stile di vita o altre misure preventive. L’HLH primaria deriva da mutazioni genetiche presenti alla nascita e questi fattori genetici non possono essere prevenuti. L’HLH secondaria si sviluppa in risposta a fattori scatenanti come infezioni, neoplasie maligne o condizioni autoimmuni che di per sé potrebbero non essere prevenibili.^[1]

Tuttavia, per le famiglie con una storia nota di HLH primaria, la consulenza genetica può fornire informazioni preziose. Se a un bambino è stata diagnosticata l’HLH familiare, i test genetici dei membri della famiglia possono identificare i portatori delle mutazioni che causano la malattia. Queste informazioni aiutano le famiglie a comprendere il rischio che i futuri bambini sviluppino la condizione. I genitori che sono portatori noti possono essere informati sul loro rischio del 25% di avere un altro bambino colpito con ogni gravidanza. La consulenza genetica consente alle famiglie di prendere decisioni informate sulla pianificazione familiare e di essere vigili per i segni precoci della malattia nei bambini successivi.^[7]

Il riconoscimento precoce e il trattamento tempestivo rappresentano il miglior approccio per prevenire le complicazioni gravi e la morte associate all’HLH. Le famiglie con una storia nota di HLH dovrebbero assicurarsi che i fornitori di assistenza sanitaria siano consapevoli di questa storia in modo che i sintomi possano essere riconosciuti rapidamente se si sviluppano. Lo screening neonatale per l’HLH non viene eseguito di routine, ma i test genetici sono disponibili e possono essere perseguiti se c’è una storia familiare della condizione.^[1]

Per le persone a rischio di HLH secondaria, come quelle con condizioni autoimmuni sottostanti o neoplasie maligne, il monitoraggio attento da parte dei fornitori di assistenza sanitaria è importante. Sebbene lo sviluppo dell’HLH non possa essere prevenuto in questi pazienti, la consapevolezza del rischio consente un riconoscimento più precoce dei sintomi se dovessero verificarsi. Il trattamento tempestivo delle infezioni e la gestione attenta delle condizioni sottostanti possono aiutare a ridurre i fattori scatenanti che potrebbero portare all’HLH, anche se questo non è stato definitivamente dimostrato per prevenire la sindrome.^[2]

Fisiopatologia: Cosa Succede nel Corpo

Comprendere i cambiamenti che si verificano nel corpo durante l’HLH aiuta a spiegare perché si sviluppano i sintomi e perché la condizione è così pericolosa. La malattia rappresenta fondamentalmente un guasto nella normale regolazione dell’attivazione e disattivazione del sistema immunitario. La fisiopatologia coinvolge interazioni complesse tra cellule immunitarie, segnali infiammatori e gli organi del corpo.^[2]

Funzione Immunitaria Normale vs. HLH

In una risposta immunitaria sana, globuli bianchi specializzati chiamati cellule natural killer e linfociti T citotossici identificano e distruggono le cellule infettate da virus o altri patogeni. Queste cellule killer contengono granuli pieni di proteine tossiche, inclusa una chiamata perforina che crea buchi nella membrana della cellula bersaglio. Una volta eliminata l’infezione, la risposta immunitaria normalmente si arresta attraverso un processo attentamente controllato. Le cellule immunitarie attivate ricevono segnali per interrompere la loro attività e subire la morte cellulare programmata.^[2][10]

Nell’HLH, difetti genetici o altri fattori impediscono questo normale processo di arresto. Le cellule citotossiche non possono distruggere efficacemente i loro bersagli perché le proteine di cui hanno bisogno non funzionano correttamente. Quando queste cellule immunitarie inefficaci incontrano cellule infette o anormali, rilasciano i loro messaggeri chimici (citochine) per chiedere aiuto, ma non possono completare il lavoro di distruggere il bersaglio. Poiché le cellule bersaglio persistono, le cellule immunitarie continuano a tentare di rispondere, portando a un’attivazione continua ed eccessiva. Vengono reclutate e attivate sempre più cellule immunitarie e producono quantità sempre maggiori di citochine infiammatorie.^[2][10]

La Tempesta di Citochine

La sovrapproduzione di citochine crea quella che viene descritta come una “tempesta di citochine”. Le citochine sono messaggeri proteici che coordinano le risposte immunitarie, ma quando prodotte in quantità eccessive, causano grave infiammazione in tutto il corpo. Le citochine chiave coinvolte nell’HLH includono interferone-gamma, fattore di necrosi tumorale-alfa, interleuchina-1, interleuchina-6 e interleuchina-18, tra le altre. Questi segnali infiammatori causano febbre, attivano più cellule immunitarie e danneggiano vasi sanguigni e organi.^[3][6][10]

L’infiammazione sostenuta è perpetuata dall’attivazione incontrollata dei macrofagi, un tipo di istiocita. Normalmente, i macrofagi puliscono i detriti e le cellule morte nel corpo. Nell’HLH, questi macrofagi diventano “furiosi” e iniziano a inglobare e distruggere cellule sane, inclusi globuli rossi, globuli bianchi e piastrine. Questo processo, chiamato emofagocitosi (il mangiare le cellule del sangue), dà il nome alla malattia. La distruzione delle cellule del sangue porta alle basse conte ematiche caratteristiche dell’HLH.^[6]

Danno Organo

La combinazione di tempesta di citochine e attività cellulare anomala causa danni tissutali diffusi. Il fegato si infiamma e si ingrossa, portando a epatite e potenziale insufficienza epatica. I test di funzionalità epatica mostrano enzimi elevati e i pazienti possono sviluppare ittero. La milza si ingrossa mentre tenta di filtrare le quantità eccessive di cellule del sangue distrutte e viene infiltrata da cellule immunitarie iperattive. Il midollo osseo, dove vengono prodotte le cellule del sangue, viene danneggiato dall’invasione di cellule immunitarie, il che compromette la produzione di nuove cellule del sangue e peggiora le citopenie.^[2][7]

Il cervello può essere gravemente colpito, con l’infiammazione che causa convulsioni, confusione e altri sintomi neurologici. La pelle può sviluppare eruzioni cutanee a causa dell’infiammazione dei vasi sanguigni e della deposizione di complessi immunitari. I linfonodi si gonfiano con accumuli di linfociti attivati. I polmoni possono essere colpiti, portando a difficoltà respiratorie. Questo coinvolgimento multiorgano spiega perché l’HLH può portare a insufficienza multiorgano e morte se non trattata tempestivamente.^[2]

Anomalie di Laboratorio

I cambiamenti fisiopatologici nell’HLH producono risultati di laboratorio caratteristici. Gli esami del sangue mostrano citopenie che colpiscono più linee cellulari. La ferritina, una proteina che immagazzina il ferro, diventa marcatamente elevata, spesso a livelli estremamente alti di diverse migliaia o anche decine di migliaia, perché viene rilasciata dalle cellule danneggiate e prodotta come parte della risposta infiammatoria. I livelli di trigliceridi nel sangue aumentano a causa degli effetti sul metabolismo dei grassi. Il fibrinogeno, una proteina importante per la coagulazione del sangue, si esaurisce perché viene consumato nel processo infiammatorio. Questi marcatori di laboratorio aiutano i medici a riconoscere e diagnosticare l’HLH.^[2][7]

La funzione delle cellule natural killer, misurata attraverso test di laboratorio specializzati, è ridotta fino al 90% dei pazienti con HLH, rendendolo uno dei test diagnostici più utili. Il recettore solubile dell’interleuchina-2, un marcatore dell’attivazione dei linfociti T, è elevato e può essere monitorato come marcatore dell’attività della malattia. Queste anomalie riflettono la disfunzione immunitaria sottostante che guida il processo della malattia.^[7][9]