Quando la leucemia mieloide acuta ritorna dopo il trattamento o non risponde alla terapia iniziale, i pazienti affrontano una sfida difficile che richiede nuovi approcci per ristabilire il controllo della malattia e prolungare la sopravvivenza.

Comprendere la Sfida della Malattia che Ritorna

Quando la leucemia mieloide acuta ritorna dopo un periodo di remissione, i medici chiamano questa situazione recidiva o malattia recidivante. Questo significa che la leucemia è tornata dopo che il trattamento sembrava aver funzionato inizialmente. Al contrario, la leucemia mieloide acuta refrattaria descrive una situazione in cui la malattia non ha mai risposto completamente al primo tentativo di trattamento, il che significa che non si è mai raggiunta una remissione completa perché i farmaci chemioterapici non sono riusciti a eliminare abbastanza cellule leucemiche.^[3] Entrambe le situazioni richiedono strategie terapeutiche aggiuntive, spesso più intensive, per riportare la malattia sotto controllo.

Il ritorno della leucemia può verificarsi in momenti diversi per pazienti diversi. La maggior parte delle recidive si verifica entro i primi due anni dopo il completamento del trattamento iniziale. Tuttavia, il rischio che la malattia ritorni diminuisce con il passare del tempo. Dopo cinque anni di remissione, la possibilità di recidiva diventa estremamente bassa.^[13] Il momento in cui si verifica la recidiva è importante perché influenza le opzioni terapeutiche che i medici potrebbero raccomandare e la probabilità che tali trattamenti funzionino.

Diversi fattori influenzano le decisioni terapeutiche quando la leucemia mieloide acuta ritorna o si dimostra resistente. I medici considerano l’età del paziente, lo stato di salute generale, per quanto tempo la malattia è rimasta in remissione durante il primo trattamento, quali trattamenti sono stati usati in precedenza e se la leucemia si è diffusa ad altre aree come il sistema nervoso centrale.^[3] Comprendere questi fattori aiuta il team medico a progettare un piano di trattamento personalizzato per la situazione di ogni individuo.

Riconoscere Quando la Malattia Ritorna

Rilevare una recidiva implica fare attenzione ai sintomi e condurre esami medici regolari. Molti dei sintomi che compaiono quando la leucemia mieloide acuta ritorna sono simili a quelli sperimentati durante la diagnosi iniziale. I pazienti potrebbero notare lividi insoliti che compaiono senza una causa chiara, linfonodi gonfi che si sviluppano nel collo o in altre aree, stanchezza persistente che non migliora con il riposo, mancanza di respiro durante le attività normali, febbre senza un’infezione evidente, sudorazione abbondante di notte, mal di testa persistenti o dolore osseo che sembra profondo e dolorante.^[7]

Tuttavia, questi sintomi da soli non possono confermare se la leucemia è ritornata, poiché molte altre condizioni causano problemi simili. Per determinare in modo definitivo se la malattia è recidivata, i medici devono eseguire test medici specifici. Gli esami del sangue esaminano campioni prelevati da una vena per contare il numero di cellule normali del sangue e delle cellule leucemiche presenti nella circolazione. Un esame del midollo osseo preleva un campione di tessuto midollare, di solito dall’osso dell’anca, per verificare quante cellule leucemiche rimangono nel midollo osseo e per cercare cambiamenti genetici in quelle cellule tumorali che potrebbero essersi sviluppati dalla diagnosi iniziale.^[7]

Se i medici sospettano che la leucemia possa essersi diffusa al cervello e al midollo spinale, eseguono una puntura lombare. Questa procedura utilizza un ago sottile inserito nella parte bassa della schiena per raccogliere una piccola quantità del liquido che circonda il midollo spinale. I tecnici di laboratorio esaminano poi questo liquido per la presenza di cellule leucemiche. In alcuni casi, i medici ordinano anche una radiografia del torace per cercare linfonodi ingrossati nell’area del torace che potrebbero indicare la diffusione della malattia.^[7]

Approcci Chemioterapici Standard per la Malattia Recidivata

La chemioterapia rimane il trattamento principale per la leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria. I farmaci specifici e le combinazioni utilizzate dipendono da diversi fattori, in particolare da quanto tempo la malattia è rimasta in remissione dopo il trattamento iniziale. Se la remissione è durata più di un anno, i medici potrebbero raccomandare di ripetere cicli degli stessi farmaci o di farmaci simili usati durante il primo trattamento, a volte a dosi simili o più elevate.^[3]

Un approccio comune prevede la ripetizione del protocollo 7-e-3. In questo programma di trattamento, i pazienti ricevono citarabina in modo continuo per sette giorni mentre ricevono anche un farmaco antraciclinico per tre giorni. Le antracicline sono una classe di farmaci chemioterapici che funzionano interferendo con il DNA all’interno delle cellule tumorali, impedendo loro di crescere e dividersi. L’antraciclina specifica utilizzata potrebbe essere daunorubicina, doxorubicina, idarubicina o mitoxantrone.^[3]

Per i pazienti la cui malattia ritorna più rapidamente o che non hanno risposto al trattamento iniziale, i medici raccomandano spesso combinazioni chemioterapiche diverse che potrebbero funzionare meglio in queste circostanze. Un’opzione è il regime FLAG, che combina fludarabina, citarabina e filgrastim. Il filgrastim è un fattore di crescita che aiuta il corpo a produrre più globuli bianchi, il che può aiutare a proteggere dalle infezioni durante il trattamento. Un’altra combinazione chiamata MEC utilizza mitoxantrone, etoposide e citarabina insieme.^[3]

Ulteriori opzioni chemioterapiche includono citarabina ad alte dosi combinata con mitoxantrone, etoposide ad alte dosi con ciclofosfamide o una combinazione di tre farmaci composta da citarabina, daunorubicina ed etoposide. Alcuni piani di trattamento utilizzano clofarabina e citarabina con o senza filgrastim.^[3] La scelta tra queste opzioni dipende dalla condizione del singolo paziente, dai trattamenti precedenti ricevuti e da quanto bene il loro corpo può tollerare la chemioterapia intensiva.

Non tutti i pazienti con leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria sono abbastanza forti da ricevere chemioterapia intensiva. L’età avanzata, altre condizioni mediche, uno stato fisico generale scarso o complicazioni da trattamenti precedenti potrebbero rendere la terapia intensiva troppo rischiosa. Per questi pazienti, i medici offrono regimi chemioterapici meno intensivi che sono più tollerabili per il corpo pur tentando comunque di controllare la malattia.

Questi approcci più delicati potrebbero includere azacitidina, che può essere somministrata da sola o combinata con venetoclax. L’azacitidina appartiene a una classe di farmaci chiamati agenti ipometilanti, che funzionano modificando il modo in cui i geni nelle cellule tumorali vengono attivati o disattivati, causando potenzialmente la maturazione normale o la morte delle cellule leucemiche. Allo stesso modo, la decitabina rappresenta un altro agente ipometilante che può essere usato da solo o con venetoclax. Alcuni pazienti potrebbero ricevere clofarabina con o senza citarabina come opzione meno intensiva.^[3]

Terapia Mirata per Specifici Cambiamenti Genetici

La terapia mirata rappresenta un approccio più recente che si concentra su caratteristiche molecolari specifiche delle cellule leucemiche. A differenza della chemioterapia tradizionale che colpisce tutte le cellule in rapida divisione nel corpo, i farmaci della terapia mirata sono progettati per attaccare proteine specifiche o mutazioni genetiche presenti nelle cellule tumorali, causando potenzialmente meno effetti collaterali sulle cellule normali e sane.

Per i pazienti le cui cellule leucemiche presentano una mutazione nel gene FLT3, gilteritinib offre un’opzione terapeutica mirata. Le mutazioni FLT3 si verificano in alcuni casi di leucemia mieloide acuta e causano la crescita e la divisione incontrollata delle cellule. Gilteritinib funziona bloccando la proteina anomala prodotta dal gene FLT3 mutato, aiutando a fermare la moltiplicazione delle cellule tumorali. Questo farmaco ha ricevuto l’approvazione dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti e dall’Agenzia Europea per i Medicinali per il trattamento della leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria con mutazioni FLT3.^[11]

L’approvazione di gilteritinib si è basata sui risultati di studi clinici che mostravano che i pazienti che ricevevano questa terapia mirata sperimentavano risultati migliori rispetto a quelli che ricevevano la chemioterapia di salvataggio standard. Il trattamento è risultato ben tollerato dalla maggior parte dei pazienti, il che significa che gli effetti collaterali erano generalmente gestibili. Questo rappresenta un importante progresso perché fornisce un’opzione efficace specificamente per i pazienti la cui leucemia ha questa particolare caratteristica genetica.^[11]

Un’altra opzione di terapia mirata esiste per i pazienti le cui cellule leucemiche portano mutazioni in geni chiamati IDH1 o IDH2. Questi geni normalmente aiutano le cellule a processare nutrienti ed energia, ma quando mutati producono proteine anomale che contribuiscono allo sviluppo della leucemia. Per la leucemia mieloide acuta con mutazione IDH1, ivosidenib fornisce un trattamento che blocca specificamente la proteina IDH1 anomala. Per le mutazioni IDH2, enasidenib colpisce la proteina IDH2 anomala.^[11]

Sia ivosidenib che enasidenib hanno mostrato risultati incoraggianti negli studi clinici sulla malattia recidivante o refrattaria, anche in pazienti anziani e in quelli che avevano ricevuto molteplici trattamenti precedenti. Sono stati osservati tassi di risposta di circa il 30-40 percento, il che significa che questi farmaci sono riusciti a ridurre le cellule leucemiche in una porzione significativa dei pazienti. Entrambi i farmaci hanno ricevuto l’approvazione dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti per la leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria con mutazioni IDH1 o IDH2, anche se non hanno ancora ricevuto l’approvazione dall’Agenzia Europea per i Medicinali.^[11]

Per i pazienti le cui cellule leucemiche esprimono un marcatore proteico chiamato CD33 sulla loro superficie, gemtuzumab ozogamicin rappresenta un’altra opzione mirata. Questo farmaco è un anticorpo collegato a un agente chemioterapico. La parte anticorpale riconosce e si attacca alla proteina CD33 sulle cellule leucemiche, consegnando la chemioterapia direttamente a quelle cellule tumorali mentre risparmia in gran parte le cellule sane che non hanno CD33 sulla loro superficie.^[3]

Trapianto di Cellule Staminali come Approccio Potenzialmente Curativo

Per i pazienti che sono fisicamente in forma e non hanno precedentemente subito la procedura, il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche rappresenta l’unica terapia potenzialmente curativa stabilita per la leucemia mieloide acuta. Questo trattamento è spesso raccomandato dopo che la chemioterapia di salvataggio ha ridotto con successo il numero di cellule leucemiche.^[2] La procedura prevede di somministrare prima al paziente chemioterapia ad alte dosi per uccidere il maggior numero possibile di cellule tumorali, poi infondere cellule staminali sane da un donatore per sostituire il sistema ematopoietico danneggiato del paziente.

Per i pazienti la cui leucemia mieloide acuta ritorna dopo aver già ricevuto un trapianto di cellule staminali, la situazione diventa più impegnativa. In questi casi, se il paziente mantiene una buona condizione fisica e uno stato funzionale, i medici potrebbero considerare una terapia intensiva seguita da trattamenti cellulari come l’infusione di linfociti del donatore o addirittura un secondo trapianto di cellule staminali. Tuttavia, i risultati rimangono difficili, con meno del 20 percento di questi pazienti che sopravvivono cinque anni dopo il loro secondo trapianto.^[11]

Trattamento Quando la Leucemia si Diffonde al Sistema Nervoso Centrale

A volte la leucemia mieloide acuta si diffonde oltre il sangue e il midollo osseo al sistema nervoso centrale, che include il cervello e il midollo spinale. Quando questo accade, i pazienti necessitano di un trattamento specializzato per raggiungere le cellule leucemiche in queste aree protette. La barriera emato-encefalica, un meccanismo protettivo naturale, impedisce a molti farmaci nel flusso sanguigno di entrare nel cervello e nel liquido spinale, quindi i medici devono somministrare la chemioterapia direttamente dove si trovano le cellule leucemiche.

Questo trattamento specializzato è chiamato chemioterapia intratecale. Durante la procedura, che viene tipicamente eseguita durante una puntura lombare, i medici iniettano farmaci chemioterapici direttamente nel liquido spinale. I farmaci più comunemente usati per la chemioterapia intratecale sono metotrexato o citarabina. Una volta iniettati nel liquido spinale, questi farmaci possono circolare attorno al cervello e al midollo spinale, raggiungendo le cellule leucemiche che si sono diffuse in queste aree.^[3]

Farmaci Promettenti Testati negli Studi Clinici

Gli studi clinici rappresentano un’opzione importante per i pazienti con leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria. Questi studi di ricerca testano nuovi trattamenti o nuove combinazioni di trattamenti esistenti per determinare se funzionano meglio degli approcci standard attuali. Per i pazienti la cui malattia non ha risposto alle terapie standard, gli studi clinici dovrebbero essere considerati una priorità assoluta, poiché possono fornire accesso a nuovi trattamenti potenzialmente efficaci non ancora ampiamente disponibili.^[11]

Un’area di indagine attiva riguarda le combinazioni con venetoclax. Venetoclax è un farmaco che funziona bloccando una proteina chiamata BCL-2, che aiuta le cellule tumorali a sopravvivere quando dovrebbero morire. Bloccando questa proteina, venetoclax può innescare la morte delle cellule leucemiche. I ricercatori stanno studiando venetoclax combinato con agenti demetilanti come azacitidina o decitabina, in particolare per i pazienti che non hanno ricevuto venetoclax durante il loro trattamento iniziale. Queste combinazioni hanno raggiunto tassi di risposta incoraggianti negli studi clinici.^[3]

Gli studi clinici stanno anche esplorando venetoclax in combinazione con regimi di chemioterapia di salvataggio intensiva per vedere se l’aggiunta di questo farmaco mirato alla chemioterapia tradizionale migliora i risultati per i pazienti con malattia recidivante o refrattaria. Questi studi mirano a determinare i modi migliori per incorporare le terapie mirate più recenti negli approcci terapeutici.^[3]

Il momento della recidiva influenza significativamente il successo del trattamento, rendendolo una considerazione importante sia nell’assistenza standard che nella progettazione degli studi clinici. I pazienti che sperimentano una recidiva precoce, il che significa che la loro malattia ritorna entro un breve periodo dopo aver raggiunto la remissione, generalmente affrontano sfide più difficili rispetto a quelli la cui remissione dura più a lungo prima che la malattia ritorni. Anche le caratteristiche genetiche delle cellule leucemiche al momento della recidiva sono molto importanti, poiché il cancro può evolversi e sviluppare nuove mutazioni nel tempo.^[11]

Metodi di Trattamento Più Comuni

• Regimi Chemioterapici Intensivi
  • Protocollo 7-e-3 utilizzando citarabina per sette giorni con un’antraciclina (daunorubicina, doxorubicina, idarubicina o mitoxantrone) per tre giorni
  • Regime FLAG che combina fludarabina, citarabina e filgrastim
  • Protocollo MEC utilizzando mitoxantrone, etoposide e citarabina
  • Citarabina ad alte dosi con mitoxantrone
  • Etoposide ad alte dosi combinato con ciclofosfamide
  • Combinazione tripla di citarabina, daunorubicina ed etoposide
  • Clofarabina e citarabina con o senza filgrastim
• Opzioni Chemioterapiche Meno Intensive
  • Azacitidina da sola o combinata con venetoclax
  • Decitabina da sola o con venetoclax
  • Clofarabina con o senza citarabina
• Terapia Mirata
  • Gilteritinib per la leucemia mieloide acuta con mutazione FLT3
  • Ivosidenib per la malattia con mutazione IDH1
  • Enasidenib per la leucemia con mutazione IDH2
  • Gemtuzumab ozogamicin per le cellule leucemiche CD33-positive
• Trapianto di Cellule Staminali
  • Trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche dopo chemioterapia di salvataggio
  • Infusione di linfociti del donatore per la recidiva post-trapianto
  • Secondo trapianto di cellule staminali in casi selezionati
• Trattamento del Sistema Nervoso Centrale
  • Chemioterapia intratecale con metotrexato o citarabina somministrata direttamente nel liquido spinale

Fattori che Influenzano la Selezione del Trattamento e il Successo

La prognosi per i pazienti con leucemia mieloide acuta recidivante dipende in gran parte da due fattori principali: quando si verifica la recidiva e se il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche rimane possibile. Le recidive precoci, che si verificano poco dopo il trattamento iniziale, generalmente indicano una malattia più aggressiva che può essere più difficile da controllare con terapie successive. Al contrario, le recidive tardive che si verificano dopo periodi prolungati di remissione spesso rispondono meglio al trattamento aggiuntivo.^[11]

La possibilità di procedere al trapianto di cellule staminali fa una differenza significativa nei risultati a lungo termine. Per i pazienti in forma che non hanno precedentemente subito un trapianto, l’obiettivo della terapia di salvataggio è ridurre il carico leucemico abbastanza da rendere possibile il trapianto. Questo approccio potenzialmente curativo offre la migliore possibilità di controllo della malattia a lungo termine e di sopravvivenza.^[11]

Per i pazienti che non sono candidati alla terapia intensiva a causa dell’età, di altre condizioni di salute o di uno stato fisico scarso a seguito di trattamenti precedenti, l’obiettivo terapeutico cambia. Piuttosto che perseguire l’eliminazione aggressiva della malattia, il trattamento si concentra sul prolungamento della vita mantenendo una qualità di vita accettabile. Le opzioni meno intensive diventano più appropriate, inclusi agenti ipometilanti, citarabina a basse dosi o talvolta solo terapia di supporto con idrossiurea per controllare i conteggi delle cellule del sangue.^[11]

Gestione degli Effetti Collaterali e Supporto al Corpo Durante il Trattamento

Il trattamento per la leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria causa spesso effetti collaterali che richiedono gestione. Questi possono includere gravi diminuzioni dei conteggi delle cellule del sangue, aumentando la vulnerabilità alle infezioni, problemi di sanguinamento, affaticamento, nausea, perdita di appetito e danni a vari organi. L’intensità e il tipo di effetti collaterali dipendono da quali trattamenti vengono usati e da come il singolo paziente risponde.

I regimi chemioterapici intensivi causano tipicamente effetti collaterali più gravi rispetto agli approcci meno intensivi. I pazienti che ricevono terapia di salvataggio intensiva spesso richiedono il ricovero in ospedale in modo che i team medici possano monitorare attentamente i conteggi delle cellule del sangue, fornire cure di supporto incluse trasfusioni di prodotti del sangue e trattare rapidamente qualsiasi infezione che si sviluppi. La chemioterapia danneggia temporaneamente la capacità del midollo osseo di produrre cellule del sangue, causando periodi di conteggi molto bassi di globuli bianchi che lasciano i pazienti vulnerabili a infezioni gravi.

Le terapie mirate causano generalmente meno effetti collaterali rispetto alla chemioterapia tradizionale perché attaccano specificamente le cellule tumorali piuttosto che colpire tutte le cellule in rapida divisione. Tuttavia, producono comunque effetti collaterali correlati ai loro specifici meccanismi d’azione. Per esempio, i farmaci che colpiscono le mutazioni IDH possono talvolta causare una condizione chiamata sindrome da differenziazione, in cui troppi globuli bianchi maturano contemporaneamente, causando sintomi come febbre, difficoltà respiratorie e ritenzione di liquidi. Questa condizione richiede un riconoscimento tempestivo e un trattamento con corticosteroidi.

Il Ruolo delle Cure di Supporto e Palliative

Le cure di supporto svolgono un ruolo cruciale durante tutto il trattamento della leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria. Queste cure si concentrano sulla gestione dei sintomi, sulla prevenzione delle complicazioni e sul mantenimento della qualità della vita indipendentemente dal fatto che il trattamento diretto alla malattia continui o meno. Le misure di supporto includono trasfusioni di sangue per trattare l’anemia, trasfusioni di piastrine per prevenire il sanguinamento, antibiotici e farmaci antifungini per prevenire e trattare le infezioni e farmaci per controllare il dolore, la nausea e altri sintomi.

Evidenze emergenti dimostrano che l’integrazione precoce delle cure palliative con il trattamento standard della leucemia porta a una migliore qualità della vita, risultati psicologici migliori e una maggiore partecipazione alla pianificazione anticipata delle cure per i pazienti con leucemia mieloide acuta.^[16] Gli specialisti in cure palliative lavorano insieme agli ematologi per affrontare l’intera gamma di sfide fisiche, emotive e pratiche che i pazienti e le famiglie affrontano.

Il decorso della malattia nella leucemia mieloide acuta differisce da molti tumori solidi, creando sfide uniche per la pianificazione delle cure palliative. La malattia può deteriorarsi rapidamente o migliorare inaspettatamente, rendendo la prognosi particolarmente incerta. Questa imprevedibilità influenza le decisioni su quando passare dal trattamento attivo alle cure focalizzate sul comfort, quando considerare l’iscrizione all’hospice e come bilanciare gli oneri legati al trattamento rispetto ai potenziali benefici.^[16]

Guardando al Futuro: Direzioni della Ricerca e Speranza

Nonostante le sfide, la ricerca in corso continua a sviluppare nuovi approcci terapeutici per la leucemia mieloide acuta recidivante e refrattaria. Gli scienziati stanno studiando ulteriori terapie mirate che attaccano diverse vulnerabilità molecolari nelle cellule leucemiche. Approcci di immunoterapia che sfruttano il sistema immunitario per combattere il cancro stanno venendo esplorati, anche se questi rimangono in gran parte sperimentali nella leucemia mieloide acuta rispetto al loro successo in altri tumori.

I ricercatori stanno anche lavorando per comprendere meglio perché alcune cellule leucemiche dei pazienti sviluppano resistenza al trattamento. Identificando i meccanismi che permettono alle cellule tumorali di sopravvivere alla terapia, gli scienziati sperano di sviluppare strategie per superare la resistenza o prevenirne lo sviluppo in primo luogo. Questo include lo studio di come le cellule leucemiche evolvono geneticamente nel tempo e l’identificazione di nuove mutazioni genetiche che emergono al momento della recidiva.

Lo sviluppo di trattamenti meno tossici ma comunque efficaci rimane una priorità, in particolare per i pazienti anziani e quelli con altre condizioni di salute che non possono tollerare la terapia intensiva. Trovare modi per ottenere il controllo della malattia preservando al contempo la qualità della vita rappresenta un obiettivo importante che potrebbe beneficiare molti pazienti con malattia recidivante o refrattaria.