Il glioma metastatico è una condizione rara ma grave in cui un tumore cerebrale aggressivo si diffonde oltre la sua sede originaria, mettendo in discussione tutto ciò che medici e pazienti sanno sul comportamento tipico dei gliomi.

Comprendere il Glioma Metastatico

I gliomi sono tumori che si sviluppano dalle cellule gliali nel cervello e nel midollo spinale. Queste cellule gliali normalmente circondano e sostengono le cellule nervose, aiutandole a funzionare correttamente. Quando le cellule del glioma si diffondono al di fuori del cervello e del midollo spinale verso altre parti del corpo, i medici chiamano questa condizione metastasi extracranica, che significa che il tumore si è spostato oltre il cranio e la colonna vertebrale verso organi distanti.^[2]

Ciò che rende il glioma metastatico particolarmente insolito è che i tumori cerebrali primari, inclusi i gliomi, raramente si diffondono ad altre aree del corpo. Sebbene i gliomi possano essere molto aggressivi e invadere rapidamente il tessuto cerebrale circostante, tipicamente rimangono all’interno del sistema nervoso centrale. Quando si diffondono effettivamente al di fuori del cervello, rappresentano una progressione non comune e grave della malattia.^[3]

Il comportamento dei gliomi differisce significativamente da molti altri tumori. La maggior parte dei tumori può diffondersi attraverso il flusso sanguigno o il sistema linfatico verso organi distanti con relativa facilità. Tuttavia, i gliomi devono affrontare barriere naturali che di solito impediscono loro di lasciare l’area del cervello e del midollo spinale. Il cranio, le membrane protettive intorno al cervello chiamate meningi, e i vasi sanguigni specializzati nel cervello lavorano tutti insieme per contenere questi tumori.^[2]

Epidemiologia

I gliomi rappresentano il tipo più comune di tumore cerebrale primario negli adulti, costituendo circa l’85-90 percento di tutti i tumori che hanno origine nel sistema nervoso centrale. Negli Stati Uniti, vengono diagnosticati approssimativamente 6 casi di gliomi per 100.000 persone ogni anno.^[4]

Tuttavia, le metastasi extracraniche dai gliomi sono estremamente rare. La letteratura medica contiene solo segnalazioni di casi sporadici e piccoli studi che documentano questo fenomeno. Secondo la ricerca che esamina casi di glioma maligno con diffusione extracranica, i pazienti che sviluppano metastasi al di fuori del cervello tipicamente lo fanno entro il primo anno dopo il loro intervento chirurgico cerebrale iniziale.^[2]

In termini di dati demografici, il glioblastoma, la forma più aggressiva di glioma, colpisce più frequentemente persone tra i 45 e i 70 anni, con un’età media alla diagnosi di 64 anni. Questi tumori si verificano più frequentemente negli uomini che nelle donne. Tra tutti i tumori cerebrali primari, il glioblastoma rappresenta quasi la metà di tutti i casi maligni.^[5][6]

L’incidenza dei tumori primari del sistema nervoso centrale è generalmente più alta negli individui bianchi rispetto agli individui neri, e la mortalità complessiva da questi tumori è più alta negli uomini che nelle donne. A livello mondiale, circa 321.476 nuovi casi di tumori cerebrali e di altri tumori del sistema nervoso centrale sono stati diagnosticati nel 2022, con una stima di 248.305 decessi da queste malattie.^[4]

Cause

Le cause esatte dei gliomi rimangono poco chiare per i ricercatori medici. Questi tumori iniziano quando le cellule gliali, in particolare le cellule a forma di stella chiamate astrociti, cominciano a moltiplicarsi in modo incontrollato e formano masse. Gli scienziati ritengono che cambiamenti o mutazioni nei geni all’interno di queste cellule facciano perdere loro i normali controlli della crescita e le rendano cancerose.^[3]

Ciò che scatena questi cambiamenti genetici non è completamente compreso nella maggior parte dei casi. Il DNA delle cellule contiene istruzioni su come le cellule dovrebbero crescere, dividersi e morire. Quando si verificano mutazioni nei geni che controllano questi processi, le cellule possono iniziare a moltiplicarsi fuori controllo e formare tumori. Queste mutazioni tipicamente avvengono casualmente durante la vita di una persona piuttosto che essere ereditate dai genitori.^[5]

Per il glioma metastatico in particolare, i meccanismi che permettono a questi tumori di diffondersi al di fuori del cervello sono ancora meno chiari. I ricercatori che studiano le metastasi extracraniche dai gliomi di alto grado notano che il meccanismo metastatico rimane complesso e poco compreso. Esistono diverse teorie su come le cellule del glioma potrebbero sfuggire al cervello, ma nessuna spiega completamente tutti i casi osservati.^[2]

Un fattore importante sembra essere l’interruzione chirurgica degli strati protettivi intorno al cervello. La chirurgia che rompe la dura, che è la membrana esterna resistente che ricopre il cervello, e l’osso del cranio può creare percorsi per le cellule tumorali da seminare negli spazi al di fuori del cervello. Questa semina chirurgica si pensa sia uno dei modi in cui le cellule del glioma ottengono accesso al flusso sanguigno o al sistema linfatico, da cui possono viaggiare verso organi distanti.^[2]

Fattori di Rischio

La maggior parte delle persone a cui viene diagnosticato un glioma non ha una storia familiare identificabile o fattori di rischio chiari. Tuttavia, alcune condizioni ed esposizioni sono state collegate a una maggiore probabilità di sviluppare questi tumori cerebrali.^[3]

Diverse sindromi genetiche ereditarie aumentano significativamente il rischio di gliomi. Queste includono la sindrome di Li-Fraumeni, che coinvolge mutazioni in un gene chiamato TP53; la neurofibromatosi di tipo 1 e 2, che colpiscono geni che normalmente aiutano a controllare la crescita cellulare; la sindrome di Lynch, associata a problemi di riparazione del DNA; e la sindrome di Turcot, che combina tumori cerebrali con polipi del colon. Le persone nate con queste condizioni ereditano cambiamenti genetici dai loro genitori biologici che li rendono più suscettibili allo sviluppo di gliomi.^[4][5]

L’esposizione a radiazioni ionizzanti, in particolare alla testa durante l’infanzia, rappresenta un altro fattore di rischio stabilito. I bambini che hanno ricevuto radioterapia per altre condizioni mediche hanno mostrato tassi aumentati di tumori cerebrali più avanti nella vita. Questa connessione è stata documentata abbastanza chiaramente da considerare l’esposizione alle radiazioni come uno dei pochi fattori di rischio ambientali definitivi per i gliomi.^[3]

Alcune ricerche hanno suggerito che l’esposizione a determinate sostanze chimiche potrebbe aumentare il rischio. Il cloruro di vinile, una sostanza chimica usata nella produzione di plastica, è stato studiato come potenziale fattore di rischio per i gliomi. Tuttavia, le prove che collegano esposizioni chimiche occupazionali o ambientali a questi tumori cerebrali rimangono meno conclusive rispetto alla connessione con le radiazioni.^[4]

Per la diffusione metastatica in particolare, essere stati sottoposti a chirurgia cerebrale sembra essere un importante fattore di rischio. La procedura chirurgica stessa, specialmente quando comporta il taglio attraverso il cranio e le coperture cerebrali, può inavvertitamente creare percorsi per le cellule tumorali per sfuggire al contenimento normale del cervello. I pazienti che sviluppano metastasi extracraniche hanno quasi sempre una storia di chirurgia cranica per il loro glioma primario.^[2]

Anche l’età gioca un ruolo, con i tumori di glioblastoma che si verificano più frequentemente negli adulti tra i 45 e i 70 anni, sebbene questi tumori aggressivi possano svilupparsi anche ad altre età. Sono molto rari nei bambini rispetto agli adulti.^[3]

Sintomi

I sintomi dei gliomi dipendono fortemente da dove si trova il tumore nel cervello o nel midollo spinale. Diverse aree del cervello controllano diverse funzioni, quindi un tumore che cresce in una particolare regione influenzerà qualunque capacità gestisca quell’area. Per esempio, se un glioma si sviluppa nella parte del cervello che controlla il movimento del braccio, una persona potrebbe sperimentare debolezza nel braccio. Se cresce nelle aree responsabili del linguaggio, possono svilupparsi problemi di comunicazione.^[1]

I sintomi comuni che molte persone con gliomi sperimentano includono mal di testa persistenti, in particolare quelli che fanno più male al mattino. Questi mal di testa si verificano perché il tumore in crescita aumenta la pressione all’interno del cranio. Nausea e vomito accompagnano spesso questi mal di testa, anch’essi risultanti dall’aumento della pressione sul cervello.^[1]

Le convulsioni rappresentano un altro sintomo frequente, a volte essendo il primo segno che qualcosa non va. Queste convulsioni accadono quando il tumore irrita il tessuto cerebrale e interrompe l’attività elettrica normale nel cervello. Per alcuni pazienti, una convulsione di nuova insorgenza in età adulta stimola l’indagine medica che porta alla diagnosi di glioma.^[5]

I cambiamenti nel pensiero e nella cognizione sono comuni poiché i gliomi influenzano la funzione cerebrale. Le persone possono sperimentare confusione, problemi con la memoria, difficoltà nell’apprendere nuove informazioni, o un declino generale nella loro capacità di pensare chiaramente. Cambiamenti di personalità o irritabilità insolita possono verificarsi, che le famiglie spesso notano prima che il paziente riconosca questi cambiamenti in sé stesso.^[1]

Problemi di vista come visione offuscata, visione doppia o perdita progressiva della vista possono svilupparsi, a seconda della posizione del tumore. Similmente, possono verificarsi difficoltà con l’equilibrio, problemi di coordinazione e debolezza muscolare o intorpidimento su un lato del corpo. Difficoltà di parola che si sviluppano gradualmente possono segnalare un tumore che colpisce i centri del linguaggio nel cervello.^[1][5]

I sintomi del glioblastoma tendono a manifestarsi rapidamente rispetto ai gliomi a crescita più lenta. Il tumore in rapida crescita mette una pressione crescente sul cervello e distrugge il tessuto cerebrale sano mentre si espande, portando a una comparsa e un peggioramento più rapidi dei sintomi.^[5]

Quando i gliomi metastatizzano al di fuori del cervello, i sintomi possono espandersi per includere problemi relativi a dove il tumore si è diffuso. Secondo i casi documentati, le sedi più comuni di diffusione extracranica includono posizioni lungo la colonna vertebrale, seguite da ossa (in particolare vertebre), polmoni, fegato e linfonodi. I pazienti che sviluppano queste metastasi distanti possono sperimentare sintomi relativi a questi organi colpiti, come dolore osseo, difficoltà respiratorie o gonfiore nelle aree dei linfonodi.^[2][8]

Prevenzione

Poiché le cause della maggior parte dei gliomi rimangono sconosciute, non esistono metodi comprovati per prevenire lo sviluppo di questi tumori. A differenza di alcuni altri tumori in cui cambiamenti nello stile di vita come non fumare, mantenere un peso sano o mangiare determinati cibi riducono chiaramente il rischio, nessuna misura preventiva di questo tipo è stata stabilita per i gliomi.^[5]

Tuttavia, alcuni passi possono essere benefici per le persone a rischio più elevato. Gli individui con membri della famiglia che hanno avuto tumori cerebrali, o quelli con sindromi genetiche note che aumentano il rischio di glioma, dovrebbero considerare la consulenza genetica. I test genetici possono aiutare a identificare se qualcuno porta mutazioni ereditarie che aumentano la loro probabilità di sviluppare questi tumori. Sebbene questa conoscenza non prevenga i gliomi, consente un processo decisionale informato e potenzialmente un rilevamento più precoce se i sintomi si sviluppano.^[5]

Evitare l’esposizione non necessaria alle radiazioni alla testa, in particolare nei bambini, rappresenta una delle poche misure preventive pratiche basate su fattori di rischio noti. Quando le immagini mediche o i trattamenti che coinvolgono radiazioni sono necessari, i benefici tipicamente superano i rischi. Tuttavia, le radiazioni non necessarie o eccessive dovrebbero essere evitate quando possibile, specialmente nei giovani.^[3]

Per i pazienti già diagnosticati con glioma, alcune modifiche dello stile di vita possono aiutare a migliorare la qualità della vita e potenzialmente supportare risultati migliori, sebbene non possano prevenire la malattia stessa. Appuntamenti di follow-up regolari e imaging cerebrale come raccomandato dai fornitori di assistenza sanitaria sono essenziali per monitorare il comportamento del tumore e cogliere eventuali cambiamenti precocemente. Rimanere in linea con appuntamenti e scansioni programmate consente ai medici di adattare i piani di trattamento secondo necessità.^[20]

La ricerca sulla dieta e l’esercizio fisico per i pazienti con glioma ha mostrato alcuni potenziali benefici per la qualità della vita e possibilmente per la sopravvivenza, anche se queste non sono misure preventive per le persone senza la malattia. Una volta diagnosticati, i pazienti possono beneficiare dalla discussione di modifiche dietetiche, attività fisica appropriata alle loro capacità e altre strategie di assistenza di supporto con il loro team sanitario.^[16]

Fisiopatologia

I gliomi si sviluppano attraverso una serie di cambiamenti che trasformano le normali cellule gliali in cellule tumorali. Queste cellule gliali, che includono diversi tipi come astrociti e oligodendrociti, normalmente forniscono supporto e nutrizione alle cellule nervose nel cervello e nel midollo spinale. Quando le mutazioni genetiche si accumulano in queste cellule, possono iniziare a moltiplicarsi senza controlli normali, formando tumori.^[3]

L’Organizzazione Mondiale della Sanità classifica i gliomi su una scala di grading da 1 a 4 in base alla velocità con cui crescono e a quanto appaiono aggressivi al microscopio. I tumori di grado 1 crescono molto lentamente e raramente si diffondono nei tessuti vicini. I tumori di grado 4, che includono il glioblastoma, rappresentano il tipo più aggressivo. Questi gliomi di alto grado crescono rapidamente e invadono estensivamente il tessuto cerebrale circostante.^[3][4]

I glioblastomi tipicamente si sviluppano nei lobi frontali del cervello, situati dietro la fronte, o nei lobi temporali, situati vicino alle tempie e alle orecchie. Tuttavia, possono apparire anche in altre aree del cervello. Questi tumori non rispettano i normali confini tissutali: inviano proiezioni simili a dita che si infiltrano profondamente nel tessuto cerebrale sano, rendendo estremamente difficile la rimozione chirurgica completa.^[3][6]

A differenza di molti altri tumori che metastatizzano facilmente in tutto il corpo, i gliomi generalmente non si diffondono a organi distanti. Invadono aggressivamente il tessuto cerebrale vicino ma raramente rompono le barriere che separano il cervello dal resto del corpo. Il cervello è protetto da diversi strati, incluso il cranio, la dura madre (una membrana resistente) e un sistema specializzato di vasi sanguigni chiamato barriera emato-encefalica che controlla strettamente ciò che può entrare e uscire dal tessuto cerebrale.^[3]

Quando le metastasi extracraniche si verificano da gliomi maligni, i meccanismi che permettono questa diffusione rimangono incompletamente compresi. I ricercatori hanno identificato diverse possibili vie. La maggior parte dei casi documentati coinvolge pazienti che hanno subito un intervento chirurgico che ha interrotto la dura e il cranio, potenzialmente permettendo alle cellule tumorali di seminare in aree al di fuori del cervello. Una volta che le cellule tumorali sfuggono a queste barriere naturali, possono entrare nel flusso sanguigno o nei vasi linfatici, da cui possono viaggiare verso siti distanti.^[2]

Il pattern di diffusione nei casi documentati mostra che le metastasi si verificano più comunemente lungo l’asse neurale, il che significa all’interno della colonna vertebrale, che rappresenta il percorso di minore resistenza per le cellule tumorali già nel sistema nervoso centrale. Le sedi più comuni successive includono le vertebre (ossa spinali), polmoni, fegato e linfonodi. Questa distribuzione suggerisce che una volta che le cellule sfuggono al cervello, seguono sia percorsi di estensione diretta che vie vascolari per raggiungere organi distanti.^[2][8]

A livello cellulare, i ricercatori hanno scoperto numerosi cambiamenti genetici e molecolari all’interno delle cellule del glioma che guidano il loro comportamento aggressivo. Questi cambiamenti influenzano geni che normalmente regolano la divisione cellulare, la morte cellulare, la riparazione del DNA e la risposta ai segnali di crescita. Alcuni gliomi hanno mutazioni in un gene chiamato IDH (isocitrato deidrogenasi), mentre altri hanno profili molecolari differenti. Questi specifici cambiamenti genetici aiutano i medici a prevedere quanto aggressivo sarà un tumore e guidano le decisioni di trattamento.^[4]

I gliomi di alto grado creano problemi aggiuntivi oltre alla loro invasione diretta del tessuto cerebrale. Causano gonfiore nelle aree cerebrali circostanti, una condizione chiamata edema peritumorale. Interrompono anche la barriera emato-encefalica, portando a perdite di fluido che aumentano ulteriormente la pressione all’interno del cranio. I tumori scatenano infiammazione e possono far irritare il tessuto cerebrale intorno a loro, portando a convulsioni. Il centro dei glioblastomi in rapida crescita spesso sviluppa aree di tessuto morto chiamate necrosi perché l’apporto di sangue non può tenere il passo con la crescita del tumore.^[6]

La prognosi per i pazienti con glioma metastatico è estremamente sfavorevole. La ricerca che documenta casi di diffusione extracranica mostra che la sopravvivenza dopo la diagnosi di metastasi distanti è molto limitata, con la maggior parte dei pazienti che sopravvive meno di sei mesi e alcuni che muoiono entro due mesi dalla scoperta della malattia metastatica. Questa prospettiva disastrosa riflette sia la natura aggressiva dei gliomi capaci di metastatizzare sia lo stadio avanzato della malattia quando si verifica la diffusione extracranica.^[2][8]