L’eritema multiforme è una condizione cutanea che compare improvvisamente, spesso scatenata da un’infezione o da un farmaco, creando caratteristiche macchie a forma di bersaglio che possono colpire non solo la pelle, ma talvolta anche la bocca, gli occhi e altre aree sensibili del corpo.

Quanto è Comune l’Eritema Multiforme

L’eritema multiforme è considerata una condizione cutanea rara, che colpisce meno dell’1% della popolazione ogni anno. Questo significa che su 100 persone, meno di una svilupperà questa condizione annualmente. Sebbene chiunque possa essere colpito dall’eritema multiforme, la malattia mostra un chiaro schema in chi colpisce più frequentemente.^[1][2]

La condizione si osserva più comunemente nei giovani adulti, in particolare in coloro che hanno tra i 20 e i 40 anni. Anche i bambini e le persone sotto i 40 anni sono frequentemente colpiti, sebbene la condizione possa manifestarsi a qualsiasi età. Le ricerche mostrano che i maschi hanno una probabilità leggermente maggiore di sviluppare l’eritema multiforme rispetto alle femmine, anche se la differenza è modesta. Non c’è una chiara connessione tra l’eritema multiforme e la razza o l’etnia, il che significa che può colpire persone di ogni provenienza in modo uguale.^[3][5]

Nonostante sia rara, l’eritema multiforme è una condizione importante che gli operatori sanitari devono riconoscere rapidamente. La condizione può variare da casi lievi che colpiscono solo la pelle a forme più gravi che coinvolgono le mucose (i rivestimenti umidi della bocca, degli occhi e dei genitali), che possono influire in modo significativo sulla capacità di una persona di mangiare, bere o vedere comodamente.^[1]

Cosa Causa l’Eritema Multiforme

La causa esatta dell’eritema multiforme non è ancora completamente compresa, ma i ricercatori hanno identificato che si tratta di una reazione immunomediata, il che significa che il sistema di difesa del corpo risponde a un fattore scatenante in modo tale da causare i cambiamenti cutanei. La condizione non è qualcosa con cui una persona nasce o che eredita dai propri genitori. Piuttosto, si sviluppa come reazione a specifici fattori scatenanti che variano da persona a persona.^[2][5]

Le infezioni sono responsabili dello scatenamento dell’eritema multiforme in circa il 90% dei casi. Il colpevole più comune è il virus herpes simplex (HSV), che è lo stesso virus che causa l’herpes labiale. Sia il virus HSV di tipo 1 che quello di tipo 2 hanno dimostrato di scatenare l’eritema multiforme. Quello che accade è che dopo che una persona ha un’eruzione di herpes, il suo sistema immunitario continua a reagire, e questo può portare allo sviluppo dell’eruzione cutanea settimane dopo. Il virus stesso non causa direttamente l’eruzione, ma è piuttosto la risposta immunitaria del corpo ai frammenti virali che scatena la condizione.^[3][5]

Un altro importante fattore scatenante infettivo è il Mycoplasma pneumoniae, un tipo di batterio che causa infezioni polmonari e polmonite. Questa è la seconda causa più comune di eritema multiforme, particolarmente nei bambini. Altri agenti infettivi che sono stati collegati alla condizione includono il virus di Epstein-Barr, il citomegalovirus, il virus dell’influenza e persino alcune infezioni fungine come la candidosi vulvovaginale. Più recentemente, anche il SARS-CoV-2, il virus che causa il COVID-19, è stato associato all’eritema multiforme.^[3][5]

I farmaci rappresentano meno del 10% dei casi di eritema multiforme, ma sono comunque una causa importante da considerare. I farmaci più comunemente associati alla condizione includono i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) come l’ibuprofene, che sono spesso usati per il dolore e la febbre. Anche gli antibiotici, in particolare i sulfonamidi, le penicilline, l’eritromicina, la nitrofurantoina e le tetracicline, possono scatenare la condizione. Altri farmaci che sono stati collegati all’eritema multiforme includono farmaci usati per trattare le convulsioni (antiepilettici), i barbiturici, le statine usate per il colesterolo e alcuni farmaci più recenti chiamati inibitori del TNF-alfa.^[5][9]

Le vaccinazioni sono state occasionalmente riportate come fattori scatenanti dell’eritema multiforme, sebbene questo sia raro. I vaccini che sono stati associati alla condizione includono quelli per morbillo, parotite e rosolia; epatite B; malattia meningococcica; malattia pneumococcica; varicella; influenza; e Haemophilus influenzae. L’incidenza dell’eritema multiforme correlato ai vaccini è molto bassa, e nei neonati le vaccinazioni sono effettivamente la causa più comune.^[5][9]

In alcuni casi, altre condizioni mediche sono state collegate all’eritema multiforme, in particolare nelle persone che sperimentano episodi persistenti o ricorrenti. Queste includono le malattie infiammatorie intestinali, l’epatite C, alcuni tumori tra cui leucemia e linfoma, e in casi rari, le mestruazioni. Tuttavia, in molti casi di eritema multiforme, nonostante un’indagine approfondita, il fattore scatenante esatto rimane sconosciuto.^[3][5]

Chi È a Rischio Più Elevato

Certi gruppi di persone e circostanze specifiche possono aumentare la probabilità di sviluppare l’eritema multiforme. Comprendere questi fattori di rischio può aiutare le persone e i loro operatori sanitari a essere più attenti alla possibilità che la condizione si sviluppi.

Le persone che hanno frequentemente l’herpes labiale causato dal virus herpes simplex sono a rischio aumentato. Poiché l’HSV è il fattore scatenante più comune dell’eritema multiforme, coloro che hanno infezioni erpetiche ricorrenti possono sperimentare episodi multipli della condizione cutanea. Sembra esserci una componente genetica in questo, poiché le persone che portano una specifica variazione genetica chiamata allele HLA-DQB1*0301 sono più suscettibili a sviluppare l’eritema multiforme correlato all’herpes. Diverse altre variazioni genetiche sono state associate alla forma ricorrente della condizione.^[3][5]

I giovani adulti e le persone sotto i 40 anni sono a rischio più elevato semplicemente perché la condizione è più comune in questa fascia d’età. Essere maschi aumenta leggermente il rischio, anche se la differenza non è drammatica. I bambini che sviluppano infezioni polmonari, in particolare quelle causate dal Mycoplasma pneumoniae, sono a rischio aumentato di sviluppare l’eritema multiforme come complicazione della loro infezione.^[1][5]

Le persone che assumono certi farmaci, specialmente se hanno appena iniziato un nuovo farmaco negli ultimi due mesi, sono a rischio. Questo è particolarmente vero per coloro che assumono antibiotici, farmaci anticonvulsivanti o FANS. Chiunque abbia avuto l’eritema multiforme in passato è a rischio di recidiva, specialmente se il fattore scatenante originale (come il virus herpes simplex) è ancora presente o ricorrente.^[5][13]

Le persone con certe condizioni mediche croniche, come le malattie infiammatorie intestinali o quelle in trattamento con farmaci immunoterapici, possono anche avere un rischio elevato. Tuttavia, è importante notare che avere uno o più fattori di rischio non significa che una persona svilupperà sicuramente l’eritema multiforme, e la condizione può anche verificarsi in persone senza apparenti fattori di rischio.^[3][5]

Riconoscere i Sintomi

I sintomi dell’eritema multiforme possono variare considerevolmente da persona a persona, variando da lievi cambiamenti cutanei a un coinvolgimento più grave di più aree del corpo. La caratteristica distintiva è un’eruzione caratteristica che può assumere diverse forme, motivo per cui la condizione è chiamata “multiforme”, che significa multiple forme.

La caratteristica più distintiva è lo sviluppo di lesioni a bersaglio, chiamate anche lesioni “a occhio di bue”. Queste macchie sembrano un bersaglio di tiro, con tre anelli distinti di colore. Il centro è tipicamente rosso scuro o livido, a volte contiene una vescica o una crosta. Questo è circondato da un anello più chiaro e pallido, e l’anello più esterno è rosso. Queste lesioni a bersaglio sono la caratteristica identificativa chiave che aiuta i medici a riconoscere l’eritema multiforme.^[1][3]

L’eruzione tipicamente inizia sulle mani e sui piedi, in particolare sul dorso delle mani e sulla parte superiore dei piedi, prima di diffondersi verso l’alto al tronco, al petto, alla schiena e al viso. La distribuzione è solitamente simmetrica, il che significa che appare su entrambi i lati del corpo in schemi simili. L’eruzione favorisce comunemente le superfici estensorie, che sono i lati esterni delle braccia e delle gambe che si allungano quando si piegano le articolazioni.^[3][5]

Le lesioni cutanee iniziano come piccole macchie rosse rotonde leggermente rialzate. Nel corso di tre o quattro giorni, queste macchie evolvono nelle caratteristiche forme a bersaglio. Alcune macchie si sviluppano in protuberanze rialzate o piccole vesciche sulla pelle. L’eruzione può dare prurito, causare una sensazione di bruciore o essere dolorosa al tatto. La pelle può anche diventare gonfia nelle aree colpite.^[1][4]

Oltre alla pelle, alcune persone sperimentano altri sintomi. Sentirsi stanchi, avere mal di testa o sperimentare malessere generale (sentirsi male) può verificarsi. Alcune persone sviluppano febbre prima o durante l’eruzione. Il dolore articolare e l’indolenzimento possono accompagnare l’eruzione. I sintomi oculari possono includere sensibilità alla luce, visione offuscata, occhi doloranti o rossi e lacrimazione eccessiva.^[1][4]

Nella forma più grave chiamata eritema multiforme maggiore, le mucose diventano coinvolte. Questo può causare vesciche e piaghe all’interno della bocca, rendendo doloroso mangiare e bere. Le labbra possono diventare incrostate e coperte di piaghe dolorose. Gli occhi possono essere colpiti, portando a arrossamento, dolore e problemi di vista. Il coinvolgimento genitale può rendere dolorosa la minzione. Quando queste aree mucose sono colpite, la persona tipicamente si sente piuttosto male, con febbre e disagio significativo.^[1][2]

I sintomi che colpiscono la pelle tipicamente appaiono improvvisamente, sviluppandosi nell’arco di 48-72 ore. Le lesioni rimangono in posizioni fisse per almeno sette giorni, il che aiuta a distinguere l’eritema multiforme da altre condizioni dall’aspetto simile come l’orticaria, dove le singole macchie tipicamente scompaiono entro 24 ore. L’eruzione di solito inizia a svanire dopo circa due o quattro settimane, guarendo senza lasciare cicatrici, anche se la pelle dove c’erano le macchie può apparire più scura per diversi mesi dopo la guarigione.^[2][4]

Prevenire l’Eritema Multiforme

Prevenire l’eritema multiforme può essere impegnativo perché la condizione spesso appare improvvisamente e senza preavviso. Tuttavia, ci sono strategie che possono aiutare a ridurre il rischio di sviluppare la condizione o sperimentare episodi ricorrenti, in particolare quando il fattore scatenante è conosciuto.

Per le persone che sperimentano eritema multiforme ricorrente scatenato da infezioni da virus herpes simplex, il trattamento preventivo con farmaci antivirali può essere molto efficace. Assumere farmaci antivirali come aciclovir, valaciclovir o famciclovir su base continuativa può sopprimere le eruzioni del virus herpes e quindi prevenire gli episodi di eritema multiforme che altrimenti seguirebbero. Questo approccio è tipicamente raccomandato per le persone che hanno cinque o più episodi di eritema multiforme all’anno. Il trattamento preventivo potrebbe dover essere continuato per sei mesi, un anno o talvolta più a lungo, a seconda di quanto funzioni bene e di quanto frequentemente si verifichino gli episodi.^[5][9]

Evitare i fattori scatenanti farmacologici noti è un’altra importante strategia di prevenzione. Se una persona ha avuto l’eritema multiforme scatenato da un farmaco specifico in passato, dovrebbe informare tutti i suoi operatori sanitari di questa reazione. Il farmaco dovrebbe essere evitato in futuro e dovrebbero essere usati trattamenti alternativi. Quando si inizia qualsiasi nuovo farmaco, le persone con una storia di eritema multiforme dovrebbero essere monitorate attentamente, specialmente durante le prime settimane di trattamento quando le reazioni ai farmaci sono più probabili.^[4][5]

Gestire le infezioni sottostanti prontamente ed efficacemente può aiutare a prevenire l’eritema multiforme. Per esempio, trattare l’herpes labiale rapidamente quando appare, o cercare un trattamento precoce per le infezioni respiratorie, può ridurre la probabilità di sviluppare la reazione cutanea. Tuttavia, anche con il trattamento tempestivo dell’infezione iniziale, l’eritema multiforme può ancora svilupparsi perché è una risposta immunitaria che si verifica dopo l’inizio dell’infezione.^[3]

Le persone con condizioni croniche che sono state associate all’eritema multiforme, come le malattie infiammatorie intestinali, dovrebbero lavorare con i loro operatori sanitari per mantenere queste condizioni ben controllate. Sebbene il collegamento tra queste condizioni e l’eritema multiforme non sia sempre chiaro, una buona gestione generale della salute è benefica.

È importante comprendere che l’eritema multiforme stesso non è contagioso. L’eruzione non può diffondersi da una persona all’altra. Tuttavia, se la condizione è stata scatenata da un’infezione come il virus herpes simplex o il Mycoplasma pneumoniae, queste infezioni stesse possono essere contagiose. Una persona che prende una di queste infezioni da qualcun altro può o non può sviluppare l’eritema multiforme come risultato, poiché non tutti coloro che contraggono queste infezioni avranno questa particolare risposta immunitaria.^[1][8]

Come Cambia il Corpo Durante l’Eritema Multiforme

I cambiamenti che si verificano nel corpo durante l’eritema multiforme coinvolgono interazioni complesse tra il sistema immunitario e la pelle. Comprendere questi meccanismi aiuta a spiegare perché la condizione appare come appare e perché risponde a certi trattamenti.

L’eritema multiforme è fondamentalmente una reazione di ipersensibilità, che è un tipo di risposta immunitaria iperattiva. Specificamente, è considerata una reazione di ipersensibilità di tipo IV, chiamata anche risposta immunitaria cellulo-mediata. Questo significa che alcune cellule immunitarie, piuttosto che gli anticorpi, sono principalmente responsabili dei cambiamenti visti nella pelle.^[2][7]

Il processo inizia quando un fattore scatenante, più comunemente il virus herpes simplex, è presente nel corpo. La ricerca ha dimostrato che nell’eritema multiforme correlato all’herpes, frammenti di DNA virale sono trasportati da certe cellule immunitarie (cellule CD34+ e cellule mononucleate) che hanno una speciale capacità di dirigersi verso la pelle. Queste cellule trasportano i frammenti di DNA virale alla pelle, depositandoli nell’epidermide, che è lo strato più esterno della pelle, e specificamente nelle cellule chiamate cheratinociti, che sono le cellule principali che compongono questo strato.^[3][12]

Una volta che i frammenti di DNA virale sono presenti nella pelle, scatenano una forte reazione immunitaria. Il sistema immunitario riconosce questi frammenti virali come estranei e monta un attacco. Questo coinvolge l’attivazione e il reclutamento di tipi specifici di cellule immunitarie chiamate linfociti T (cellule T). I linfociti T CD8 e i macrofagi infiltrano l’epidermide, mentre i linfociti CD4 si accumulano nello strato più profondo chiamato derma.^[7]

Queste cellule immunitarie non distruggono direttamente le cellule della pelle in grandi numeri. Invece, rilasciano messaggeri chimici chiamati citochine. Una citochina particolarmente importante è l’interferone-gamma, che è stato trovato in livelli elevati nell’eritema multiforme correlato all’herpes. Nei casi scatenati da farmaci, sono state rilevate citochine diverse come il fattore di necrosi tumorale-alfa (TNF-alfa). Queste citochine amplificano la risposta infiammatoria e segnalano ad altre cellule immunitarie di unirsi all’attacco.^[5][7]

Le citochine rilasciate dalle cellule immunitarie causano alle cellule della pelle di subire l’apoptosi, che è una forma di morte cellulare programmata. Questa morte cellulare è ciò che crea i centri scuri e lividi delle lesioni a bersaglio. L’infiammazione circostante causa ai vasi sanguigni nella pelle di dilatarsi e diventare permeabili, il che porta al rossore e all’anello pallido e gonfio nel mezzo del bersaglio. L’anello rosso più esterno rappresenta l’area dove i vasi sanguigni sono dilatati ma le cellule sono meno danneggiate.^[7]

Il pattern delle lesioni a bersaglio riflette zone di diversa intensità di questo attacco immunitario e morte cellulare. I cambiamenti si verificano simmetricamente su entrambi i lati del corpo perché le cellule immunitarie e i frammenti virali sono distribuiti attraverso il flusso sanguigno. La preferenza per mani, piedi e superfici estensorie può essere correlata alle differenze di temperatura in queste aree o ad altri fattori che le rendono più suscettibili a questo tipo di reazione immunitaria.

Nell’eritema multiforme maggiore, quando le mucose sono coinvolte, processi immunitari simili si verificano nei tessuti di rivestimento della bocca, degli occhi e dei genitali. L’infiammazione e la morte cellulare in questi tessuti sensibili causano le vesciche dolorose, le erosioni e le ulcerazioni che caratterizzano la forma più grave della condizione.^[2]

È interessante notare che la reazione immunitaria nell’eritema multiforme è autolimitante, il che significa che naturalmente fa il suo corso e si ferma senza continuare indefinitamente. Le lesioni tipicamente iniziano a guarire dopo sette-dieci giorni mentre la risposta immunitaria si attenua. Tuttavia, in alcune persone, in particolare quelle con infezioni erpetiche ricorrenti, il ciclo può ripetersi ogni volta che il fattore scatenante riappare, portando a episodi ricorrenti di eritema multiforme.^[2][3]