Quando il cervello di un neonato non riceve abbastanza ossigeno e sangue durante o subito dopo la nascita, le conseguenze possono cambiare la vita. Gli approcci terapeutici per l’encefalopatia ipossico-ischemica si concentrano sulla protezione del cervello da ulteriori danni, sulla gestione dei sintomi e sul sostegno dello sviluppo a lungo termine attraverso una combinazione di interventi d’emergenza e terapie continuative.

Cosa si propone di ottenere il trattamento nell’encefalopatia ipossico-ischemica

Trattare l’encefalopatia ipossico-ischemica significa proteggere un cervello vulnerabile in un momento critico e poi sostenere lo sviluppo di quel bambino nei mesi e negli anni successivi. Gli obiettivi principali sono prevenire ulteriori lesioni cerebrali, controllare i sintomi come le convulsioni e aiutare i bambini colpiti a raggiungere il loro pieno potenziale nonostante le sfide che potrebbero affrontare. Le decisioni terapeutiche dipendono fortemente dalla gravità della privazione di ossigeno, dalle parti del cervello che sono state colpite e dalla rapidità con cui i team medici possono intervenire.^[1]

Gli operatori sanitari classificano l’encefalopatia ipossico-ischemica (nota anche come EII) come lieve, moderata o grave, e questa classificazione aiuta a determinare il percorso terapeutico più appropriato. I casi lievi possono risolversi in pochi giorni con le sole cure di supporto, mentre i casi moderati o gravi richiedono interventi intensivi. La condizione colpisce non solo il cervello ma potenzialmente anche altri organi come il cuore, i reni, il fegato e i polmoni, quindi il trattamento spesso affronta contemporaneamente più sistemi.^[2]

Le linee guida mediche delle società professionali delineano approcci standard, ma la ricerca continua su nuove terapie che potrebbero migliorare i risultati. Alcuni trattamenti sperimentali vengono testati in studi clinici in tutto il mondo, offrendo la speranza che le opzioni future possano essere più efficaci di quelle attualmente disponibili. La sfida è che il danno cerebrale da EII si evolve nelle ore e nei giorni successivi alla privazione iniziale di ossigeno, con le cellule danneggiate che rilasciano sostanze tossiche che danneggiano le cellule vicine. Questo crea una finestra di opportunità per l’intervento, ma significa anche che la tempistica è assolutamente critica.^[1]

Approcci terapeutici standard

Ipotermia terapeutica: raffreddare il cervello

Il trattamento più importante per l’EII moderata o grave è l’ipotermia terapeutica, chiamata anche terapia del raffreddamento. Questo comporta l’abbassamento attento della temperatura corporea del bambino per rallentare i processi dannosi che danneggiano le cellule cerebrali. La temperatura del bambino viene ridotta tra 33 e 34 gradi Celsius (circa 91-93 gradi Fahrenheit) e mantenuta a questo livello per 72 ore. Questo raffreddamento deve iniziare entro sei ore dalla nascita per essere più efficace.^[11]

Il raffreddamento può essere effettuato in due modi. Il raffreddamento di tutto il corpo posiziona il neonato su una coperta o un materassino speciale di raffreddamento. Il raffreddamento selettivo della testa utilizza un cappuccio riempito con acqua fredda circolante posizionato sulla testa del bambino mentre il corpo è mantenuto leggermente più caldo. Entrambi i metodi mirano a ridurre le richieste metaboliche delle cellule cerebrali, diminuire l’infiammazione e interrompere la cascata di morte cellulare che segue la privazione di ossigeno.^[13]

Dopo 72 ore, il bambino viene lentamente riscaldato nell’arco di diverse ore. Un riscaldamento rapido potrebbe causare problemi aggiuntivi, quindi questo processo è attentamente controllato. Durante il raffreddamento e il riscaldamento, i team medici monitorano costantemente il bambino per complicazioni come cambiamenti nella frequenza cardiaca, pressione sanguigna o coagulazione del sangue. Alcuni bambini possono sperimentare effetti collaterali temporanei tra cui frequenza cardiaca lenta, pressione sanguigna bassa o aumento del rischio di sanguinamento, ma questi sono tipicamente gestibili.^[13]

Gli studi hanno dimostrato che l’ipotermia terapeutica può ridurre la mortalità e la gravità delle disabilità a lungo termine nei neonati con EII moderata o grave. Tuttavia, non previene tutte le complicazioni, in particolare nei casi più gravi. Non tutti i bambini sono candidati per la terapia del raffreddamento. È tipicamente riservata ai neonati nati a termine o quasi a termine (almeno 36 settimane di gestazione) con sintomi moderati o gravi di disfunzione cerebrale.^[16]

Cure di supporto nell’unità di terapia intensiva neonatale

Oltre alla terapia del raffreddamento, i neonati con EII richiedono cure di supporto complete in un’unità di terapia intensiva neonatale. Questo include garantire livelli adeguati di ossigeno e supporto alla ventilazione. Alcuni bambini hanno bisogno di aiuto per respirare e possono essere messi sotto ventilatore. I team medici bilanciano attentamente la somministrazione di ossigeno, poiché troppo poco può peggiorare il danno cerebrale, ma anche troppo ossigeno può causare danni.^[11]

La gestione della pressione sanguigna è cruciale perché il cervello ha bisogno di un flusso sanguigno costante per guarire. I medici possono utilizzare farmaci chiamati inotropi per sostenere la funzione cardiaca e mantenere una pressione sanguigna appropriata. Questi farmaci aiutano a garantire che il sangue raggiunga tutte le parti del corpo, in particolare il cervello. Anche la gestione dei fluidi è attentamente controllata. Troppo fluido può portare a gonfiore, incluso il gonfiore cerebrale, mentre troppo poco può influenzare la pressione sanguigna e la funzione degli organi.^[11]

I livelli di zucchero nel sangue richiedono un monitoraggio costante. Sia il basso livello di zucchero nel sangue (ipoglicemia) che l’alto livello di zucchero nel sangue (iperglicemia) possono peggiorare il danno cerebrale. I team medici forniscono glucosio secondo necessità e regolano l’insulina se lo zucchero nel sangue diventa troppo alto. La prevenzione della febbre è un’altra priorità. Anche lievi aumenti della temperatura corporea dopo l’EII possono peggiorare i risultati, quindi qualsiasi febbre viene trattata prontamente.^[11]

Gestione delle convulsioni

Le convulsioni sono comuni nei neonati con EII, si verificano fino al 50% dei casi moderati o gravi, tipicamente entro le prime 24 ore dopo la nascita. Queste convulsioni rappresentano un’attività elettrica anomala nel cervello danneggiato e devono essere controllate perché le convulsioni in corso possono causare ulteriori danni cerebrali.^[7]

Il farmaco di prima linea per le convulsioni nei neonati con EII è solitamente il fenobarbital, un farmaco che riduce l’attività elettrica anomala nel cervello. Se il fenobarbital non controlla adeguatamente le convulsioni, i medici possono aggiungere altri farmaci come la fenitoina, il levetiracetam o il midazolam. Questi farmaci funzionano attraverso diversi meccanismi per calmare le cellule cerebrali iperattive.^[11]

Il monitoraggio continuo con l’elettroencefalografia (EEG) aiuta i team medici a rilevare le convulsioni, poiché molte non sono visibili dall’esterno. Questo consente tempestivi aggiustamenti del trattamento. In alcuni casi, dopo che il periodo acuto è passato e le convulsioni sono controllate, i farmaci possono essere gradualmente ridotti o interrotti prima che il bambino torni a casa. Tuttavia, alcuni bambini potrebbero aver bisogno di farmaci anticonvulsivanti continui, e il follow-up con un neurologo pediatrico è tipicamente raccomandato.^[11]

Supporto nutrizionale e alimentazione

I neonati con EII hanno spesso difficoltà ad alimentarsi a causa di muscoli deboli nella bocca e nella gola o perché sono troppo malati per alimentarsi normalmente. Inizialmente, la nutrizione viene fornita attraverso una linea endovenosa. Man mano che le condizioni del bambino si stabilizzano, può essere iniziata l’alimentazione attraverso un tubo che passa attraverso il naso nello stomaco. Alla fine, l’obiettivo è passare all’alimentazione con latte materno o latte artificiale per bocca, anche se questa progressione dipende dal recupero neurologico del bambino e dalla capacità di coordinare suzione, deglutizione e respirazione.^[9]

Trasferimento in centri specializzati

Poiché l’ipotermia terapeutica deve iniziare entro sei ore dalla nascita e richiede attrezzature specializzate e competenze, i neonati nati in ospedali senza queste capacità spesso necessitano di un trasferimento urgente in un’unità di terapia intensiva neonatale terziaria. Questi centri specializzati hanno la tecnologia per la terapia del raffreddamento, il monitoraggio EEG continuo, la neuroimaging avanzata e le consultazioni con neurologi pediatrici. Anche se la finestra di sei ore è passata, il trasferimento può comunque essere vantaggioso perché questi centri offrono cure complete e migliori risorse per gestire le complicazioni.^[11]

Approcci terapeutici studiati negli studi clinici

Mentre l’ipotermia terapeutica ha migliorato i risultati per molti neonati con EII, non aiuta tutti, in particolare quelli con lesioni cerebrali gravi. I ricercatori in tutto il mondo stanno testando nuovi trattamenti che potrebbero essere usati da soli o combinati con la terapia del raffreddamento per fornire una migliore protezione per i cervelli danneggiati. Questi approcci sperimentali prendono di mira diversi meccanismi di lesione e riparazione cerebrale.

Eritropoietina e composti correlati

L’eritropoietina è un ormone prodotto naturalmente dal corpo che stimola la produzione di globuli rossi. I ricercatori hanno scoperto che ha anche proprietà neuroprotettive, il che significa che può aiutare a proteggere le cellule cerebrali dai danni e può persino promuovere la riparazione e la rigenerazione cerebrale. Negli studi sugli animali, l’eritropoietina ha ridotto il danno cerebrale dopo la privazione di ossigeno, il che ha portato a studi clinici su neonati umani.^[16]

Diversi studi clinici di Fase II hanno studiato la somministrazione di eritropoietina a neonati con EII, spesso in combinazione con la terapia del raffreddamento. I risultati preliminari suggeriscono che questo approccio è sicuro e può migliorare gli esiti neuroevolutivi. Alcuni studi hanno dimostrato che i neonati che ricevevano eritropoietina avevano una migliore funzione motoria e sviluppo cognitivo a uno e due anni di età rispetto a quelli che ricevevano solo il raffreddamento. Il farmaco viene tipicamente somministrato come iniezioni durante la prima settimana di vita.^[16]

Grandi studi controllati randomizzati di Fase III sono attualmente in corso negli Stati Uniti e in altri paesi per determinare definitivamente se l’eritropoietina migliora i risultati quando aggiunta alla terapia del raffreddamento standard. Questi studi coinvolgono centinaia di neonati e forniranno prove più conclusive sui benefici e sul dosaggio ottimale di questo trattamento. Anche i composti correlati chiamati analoghi dell’eritropoietina vengono studiati poiché potrebbero avere effetti neuroprotettivi simili o migliori.^[16]

Melatonina

La melatonina è un ormone che regola i cicli sonno-veglia, ma ha anche potenti proprietà antiossidanti e antinfiammatorie. Dopo il danno cerebrale da privazione di ossigeno, molecole dannose chiamate radicali liberi danneggiano le cellule. La melatonina può neutralizzare questi radicali liberi e ridurre l’infiammazione nel cervello. Negli studi di laboratorio e nei modelli animali di EII, la melatonina ha ridotto il danno cerebrale e migliorato i risultati.^[16]

Piccoli studi clinici hanno testato la melatonina nei neonati con EII, di solito in combinazione con l’ipotermia terapeutica. I risultati sono stati promettenti, con studi che mostrano una riduzione dei marcatori di danno cerebrale negli esami del sangue e migliori risultati nelle immagini cerebrali. La melatonina sembra sicura quando somministrata ai neonati e attraversa facilmente il cervello dove può esercitare effetti protettivi. Sono necessari studi più ampi per confermare questi risultati e stabilire la dose e la tempistica migliori.^[16]

Gas xenon

Lo xenon è un gas noble che ha proprietà anestetiche ma sembra anche proteggere le cellule cerebrali dai danni. Funziona bloccando certi recettori nel cervello che diventano iperattivi dopo la privazione di ossigeno e contribuiscono alla morte cellulare. Quando combinato con la terapia del raffreddamento negli studi sugli animali, lo xenon ha fornito una migliore protezione cerebrale rispetto al solo raffreddamento.^[16]

Gli studi clinici hanno testato l’inalazione di xenon nei neonati con EII. Il gas viene somministrato attraverso un circuito respiratorio mentre il bambino è sottoposto alla terapia del raffreddamento. Alcuni studi hanno mostrato promesse, ma i risultati sono stati contrastanti. Una sfida è che lo xenon è costoso e richiede sistemi di somministrazione specializzati. I ricercatori continuano a indagare se lo xenon possa beneficiare certi sottogruppi di neonati con EII e se la tempistica o la durata della somministrazione necessitino di aggiustamenti.^[16]

Gas argon

Come lo xenon, l’argon è un gas nobile con potenziali proprietà neuroprotettive. È meno costoso dello xenon e può funzionare attraverso meccanismi simili per ridurre la morte delle cellule cerebrali dopo la privazione di ossigeno. Gli studi sugli animali hanno mostrato effetti protettivi, e gli studi clinici in fase iniziale stanno iniziando a testare l’inalazione di argon nei neonati umani con EII. Sono necessarie ulteriori ricerche per determinare la sicurezza e l’efficacia.^[16]

Allopurinolo

L’allopurinolo è un farmaco comunemente usato per trattare la gotta negli adulti, ma agisce anche come antiossidante. Riduce la produzione di radicali liberi che danneggiano le cellule cerebrali dopo la privazione di ossigeno. I ricercatori hanno studiato la somministrazione di allopurinolo alle donne in gravidanza durante il travaglio quando viene rilevato stress fetale, con l’idea che il farmaco raggiungerebbe il bambino e fornirebbe protezione durante il parto. Alcuni studi hanno anche testato la somministrazione di allopurinolo direttamente ai neonati dopo la nascita.^[16]

I risultati degli studi clinici sono stati contrastanti. Alcuni studi hanno mostrato una riduzione dei marcatori di danno cerebrale, mentre altri non hanno dimostrato chiari benefici sui risultati a lungo termine. La tempistica e il dosaggio ottimali rimangono poco chiari. Ulteriori ricerche stanno esplorando se l’allopurinolo possa essere benefico in situazioni specifiche o quando combinato con altri trattamenti.^[16]

Solfato di magnesio

Il solfato di magnesio è ampiamente utilizzato per prevenire le convulsioni nelle donne con preeclampsia e per proteggere il cervello dei neonati prematuri. Può anche avere effetti neuroprotettivi nei neonati a termine con EII. Il magnesio blocca certi recettori cerebrali che diventano iperattivi dopo la privazione di ossigeno e può anche ridurre l’infiammazione. Gli studi clinici hanno studiato la somministrazione di solfato di magnesio ai neonati con EII insieme alla terapia del raffreddamento, con alcuni che mostrano potenziali benefici, anche se sono necessarie ulteriori ricerche per stabilire il suo ruolo.^[16]

Terapia con cellule staminali

La terapia con cellule staminali rappresenta un approccio entusiasmante ma ancora sperimentale per il trattamento dell’EII. Le cellule staminali hanno il potenziale di svilupparsi in diversi tipi di cellule e possono rilasciare sostanze che promuovono la guarigione e riducono l’infiammazione. Vengono studiati diversi tipi di cellule staminali, incluse quelle derivate dal sangue del cordone ombelicale, dal midollo osseo e da altre fonti.^[16]

L’idea è che queste cellule, quando somministrate a un bambino con lesione cerebrale, potrebbero migrare verso le aree danneggiate e aiutare a riparare i tessuti o creare un ambiente che supporti i processi di guarigione propri del cervello. Gli studi clinici in fase iniziale stanno testando la sicurezza della somministrazione di cellule staminali nei neonati con EII. Sebbene i risultati siano preliminari, alcuni studi suggeriscono che queste cellule possono essere somministrate in sicurezza e potrebbero migliorare i risultati. Sono necessarie molte più ricerche per capire quali tipi di cellule staminali funzionano meglio, quando dovrebbero essere somministrate e quante cellule sono necessarie.^[16]

Postcondizionamento ischemico remoto

Il postcondizionamento ischemico remoto è un approccio affascinante che comporta la restrizione e il ripristino brevi del flusso sanguigno a un arto (di solito la gamba) dopo una lesione cerebrale. Questo innesca segnali protettivi nel corpo che possono ridurre i danni agli organi distanti, compreso il cervello. La procedura è semplice e non invasiva, tipicamente comporta il gonfiaggio di un bracciale per la pressione sanguigna sulla gamba del bambino per brevi periodi. Piccoli studi hanno testato questa tecnica in combinazione con la terapia del raffreddamento, con alcuni che mostrano potenziali benefici. Sono necessari studi più ampi per confermare questi risultati.^[16]

Dove vengono condotti gli studi

Gli studi clinici per nuovi trattamenti dell’EII vengono condotti in centri medici specializzati in tutto il mondo, inclusi negli Stati Uniti, in Canada, in vari paesi europei e in altre regioni. Molti di questi studi sono studi multicentrici, il che significa che coinvolgono diversi ospedali che lavorano insieme per arruolare abbastanza pazienti. I criteri di idoneità variano per studio ma tipicamente includono neonati nati a termine o quasi a termine con evidenza di EII moderata o grave. I genitori interessati alla partecipazione agli studi possono discutere le opzioni con il team medico del loro bambino, che può fornire informazioni sugli studi disponibili presso la loro istituzione o centri vicini.^[16]

Metodi di trattamento più comuni

• Ipotermia terapeutica (terapia del raffreddamento)
  • Raffreddamento del corpo o della testa a 33-34°C per 72 ore, iniziato entro 6 ore dalla nascita
  • Riduce le richieste metaboliche e interrompe la cascata di morte delle cellule cerebrali
  • Cura standard per l’EII moderata o grave nei neonati a termine o quasi a termine
  • Seguito da un attento riscaldamento nell’arco di diverse ore
• Supporto respiratorio
  • Supplementazione di ossigeno per mantenere livelli appropriati
  • Ventilazione meccanica per i neonati incapaci di respirare adeguatamente da soli
  • Monitoraggio attento per evitare sia troppo poco che troppo ossigeno
• Gestione della pressione sanguigna e della perfusione
  • Farmaci inotropi per sostenere la funzione cardiaca e la pressione sanguigna
  • Gestione attenta dei fluidi per prevenire sia disidratazione che sovraccarico di fluidi
  • Monitoraggio continuo per garantire un flusso sanguigno adeguato al cervello e ad altri organi
• Controllo delle convulsioni
  • Fenobarbital come farmaco di prima linea per le convulsioni
  • Farmaci aggiuntivi come fenitoina, levetiracetam o midazolam se necessario
  • Monitoraggio EEG continuo per rilevare e gestire le convulsioni
  • Riduzione graduale o interruzione dei farmaci dopo il periodo acuto in alcuni casi
• Supporto metabolico e nutrizionale
  • Monitoraggio e gestione della glicemia per prevenire livelli sia bassi che alti
  • Nutrizione endovenosa iniziale, progredendo all’alimentazione con sondino e infine all’alimentazione orale
  • Prevenzione e trattamento degli squilibri elettrolitici
• Terapie neuroprotettive sperimentali (negli studi clinici)
  • Eritropoietina e analoghi per proteggere le cellule cerebrali e promuovere la riparazione
  • Melatonina per effetti antiossidanti e antinfiammatori
  • Gas nobili (xenon, argon) per ridurre la morte delle cellule cerebrali
  • Allopurinolo come antiossidante
  • Solfato di magnesio per neuroprotezione
  • Terapia con cellule staminali per promuovere la guarigione e la riparazione dei tessuti
  • Postcondizionamento ischemico remoto per innescare segnali protettivi
• Supporto allo sviluppo a lungo termine
  • Fisioterapia per affrontare lo sviluppo motorio e i problemi di tono muscolare
  • Terapia occupazionale per le abilità della vita quotidiana e la funzione motoria fine
  • Logopedia per le difficoltà di comunicazione e alimentazione
  • Programmi di intervento precoce per ritardi dello sviluppo
  • Follow-up regolare con neurologi e specialisti dello sviluppo