Il disturbo linfoproliferativo post-trapianto (PTLD) è una complicanza rara ma potenzialmente pericolosa per la vita che può colpire le persone che hanno subìto trapianti di organo o di cellule staminali, più spesso collegata al virus di Epstein-Barr e ai farmaci immunosoppressori necessari per proteggere il nuovo organo o le nuove cellule.

Comprendere la Frequenza del Disturbo Linfoproliferativo Post-Trapianto

Il disturbo linfoproliferativo post-trapianto rimane una condizione relativamente rara, sebbene la sua comparsa vari a seconda del tipo di trapianto che una persona riceve. Tra coloro che ricevono cellule staminali da donatore, circa il 2% sviluppa questa condizione. I numeri differiscono per i trapianti di organi solidi, con il rischio che dipende da quale organo è stato trapiantato. Per esempio, circa il 3% delle persone che hanno trapianti di rene può sviluppare il PTLD, mentre il tasso sale a circa il 10% per coloro che ricevono trapianti di polmone^[2].

La condizione colpisce i riceventi di trapianti di organi solidi più comunemente rispetto a coloro che ricevono trapianti di cellule staminali. Nonostante i progressi nella medicina dei trapianti e i migliorati tassi di sopravvivenza per i riceventi di trapianti, questa complicanza rimane una preoccupazione importante per i team sanitari che monitorano questi pazienti^[1].

Il momento è significativamente importante quando si osserva chi sviluppa il PTLD. Il disturbo ha un modello di comparsa in due diversi periodi temporali dopo il trapianto. Il primo picco avviene entro 12-24 mesi dopo la procedura di trapianto, che i medici chiamano PTLD precoce. Poi c’è un secondo aumento dei casi che si verifica da cinque a dieci anni dopo il trapianto, conosciuto come PTLD tardivo^[8].

Il numero crescente di persone che ricevono trapianti in tutto il mondo, combinato con migliori tassi di sopravvivenza a lungo termine, significa che più individui possono essere a rischio di sviluppare questo disturbo nel tempo. Tuttavia, è importante capire che la maggior parte delle persone che subiscono trapianti non svilupperà il PTLD^[3].

Cosa Causa Questo Disturbo

Il disturbo linfoproliferativo post-trapianto è fondamentalmente un problema di proliferazione dei linfociti B, il che significa che certi globuli bianchi chiamati linfociti B si moltiplicano in modo incontrollato. Questi sono linfociti B che sono stati infettati dal virus di Epstein-Barr (EBV), un virus molto comune che quasi il 90% di tutte le persone portano perché sono state infettate durante l’infanzia o l’adolescenza^[2].

Nelle persone con sistemi immunitari normali, l’EBV tipicamente causa la mononucleosi infettiva negli adolescenti, anche se potrebbe non causare alcun sintomo nei bambini. Una volta infettate, le persone portano il virus per tutta la vita, ma il loro sistema immunitario lo tiene sotto controllo. Il virus rimane dormiente nei linfociti B senza causare problemi^[9].

Il problema inizia quando il sistema immunitario è indebolito dai farmaci necessari dopo il trapianto. Dopo che qualcuno riceve un nuovo organo o cellule staminali, deve assumere farmaci immunosoppressori per impedire al corpo di rigettare il trapianto. Questi farmaci sono essenziali per mantenere al sicuro il nuovo organo o le nuove cellule, ma creano un’opportunità per virus come l’EBV di approfittarsene^[10].

Normalmente, speciali cellule immunitarie chiamate linfociti T sorvegliano i linfociti B infettati dall’EBV, impedendo loro di riattivarsi e moltiplicarsi. Ma i farmaci immunosoppressori indeboliscono questi linfociti T, rimuovendo questa sorveglianza protettiva. Senza un controllo adeguato, i linfociti B infettati dall’EBV possono iniziare a moltiplicarsi rapidamente. In alcuni casi, queste cellule subiscono ulteriori cambiamenti che le rendono veramente cancerose, sviluppandosi in linfomi^[9].

La fonte dell’infezione da EBV nel PTLD può variare. Può provenire da un’infezione primaria acquisita per la prima volta dopo il trapianto, sia dall’organo donatore o dalle cellule staminali stesse, sia dall’esposizione ambientale. Può anche risultare dalla riattivazione dell’infezione da EBV dormiente del ricevente, o dalla riattivazione del virus che è arrivato con il tessuto del donatore^[7].

Chi È a Rischio Più Alto

Diversi fattori aumentano la probabilità che qualcuno svilupperà il disturbo linfoproliferativo post-trapianto. Comprendere questi fattori di rischio aiuta i team medici a monitorare i pazienti più attentamente e potenzialmente intervenire prima.

Il tipo di trapianto ricevuto gioca un ruolo importante nel determinare il rischio. Le persone che ricevono trapianti di polmone o cuore affrontano un rischio più alto rispetto a coloro che ricevono trapianti di rene. Questa differenza si riferisce in parte alla quantità e al tipo di immunosoppressione richiesta per i diversi organi^[2].

La forza e il tipo di immunosoppressione contano enormemente. La terapia immunosoppressiva ad alto dosaggio aumenta il rischio di PTLD. Certi farmaci comportano un rischio particolare, specialmente i farmaci chiamati inibitori della calcineurina come il tacrolimus e la ciclosporina, che funzionano inibendo la funzione dei linfociti T. I trattamenti che specificamente eliminano i linfociti T dal corpo, come ATG, ALG e OKT3, aumentano ulteriormente il rischio di sviluppare questo disturbo^[9].

Lo stato EBV di una persona prima del trapianto è un altro fattore critico. Gli individui che non sono mai stati infettati dall’EBV prima del loro trapianto sono a rischio più alto se ricevono un organo o cellule da qualcuno che porta il virus. Questa infezione primaria in uno stato immunosoppresso è particolarmente pericolosa^[1].

Anche la compatibilità tra donatore e ricevente conta. Nel trapianto di cellule staminali in particolare, il grado di corrispondenza tra donatore e ricevente influisce su quanta immunosoppressione è necessaria, il che a sua volta influenza il rischio di PTLD. Le corrispondenze scarse richiedono un’immunosoppressione più forte per prevenire il rigetto o la malattia del trapianto contro l’ospite^[7].

Riconoscere i Sintomi

I sintomi del disturbo linfoproliferativo post-trapianto possono essere abbastanza variabili e spesso non appaiono immediatamente dopo il trapianto. Alcune persone non hanno sintomi inizialmente. Quando i sintomi si sviluppano, possono apparire ovunque da pochi mesi dopo il trapianto a diversi anni più tardi^[2].

Molti pazienti sperimentano sintomi generali che potrebbero indicare varie malattie. Questi includono stanchezza persistente che non migliora con il riposo, febbre senza una fonte di infezione ovvia, mancanza di appetito, perdita di peso inaspettata e sudorazioni notturne che inzuppano la biancheria da letto. Questi sintomi sono spesso chiamati “sintomi B” e possono suggerire che il corpo sta combattendo qualcosa di serio^[9].

Uno dei segni specifici più comuni è il gonfiore indolore dei linfonodi. Questi linfonodi gonfi possono apparire nel collo, nell’ascella o nell’area dell’inguine dove possono essere sentiti facilmente. Tuttavia, i linfonodi ingrossati possono anche svilupparsi in luoghi meno visibili come il torace o l’addome. Quando i linfonodi dentro il corpo diventano grandi, potrebbero non essere notati fino a quando non crescono abbastanza da causare altri problemi^[5].

La posizione del PTLD nel corpo determina quali altri sintomi potrebbero apparire. Se i linfonodi nella pancia sono colpiti, i pazienti possono sperimentare dolore addominale, vomito, diarrea, stitichezza o perdita di peso continua. Quando i linfonodi nel collo o nel torace sono coinvolti, le persone possono sviluppare tosse, difficoltà a respirare o mancanza di respiro, che può portare a stanchezza e difficoltà con le attività quotidiane^[5].

In alcuni casi, il PTLD può colpire direttamente organi specifici. Se coinvolge i polmoni o il cuore, può risultare in mancanza di respiro. Quando il sistema digestivo è colpito, i sintomi potrebbero imitare altri problemi intestinali. Il disturbo può persino colpire il cervello e il sistema nervoso, potenzialmente causando confusione o debolezza in parti specifiche del corpo^[9].

I sintomi possono essere simili a quelli visti nella mononucleosi infettiva causata dall’EBV nelle persone con sistemi immunitari normali. Questa somiglianza a volte rende difficile riconoscere il PTLD precocemente, specialmente perché questi pazienti stanno già affrontando gli effetti del loro trapianto e dei farmaci. Poiché i sintomi possono imitare condizioni meno serie, i fornitori di assistenza sanitaria devono mantenere un alto livello di sospetto nei pazienti trapiantati che sviluppano sintomi inspiegabili^[6].

Strategie di Prevenzione

Prevenire il disturbo linfoproliferativo post-trapianto comporta un monitoraggio attento e a volte trattamenti preventivi, anche se eliminare completamente il rischio rimane difficile dato che l’immunosoppressione è necessaria per il successo del trapianto.

Un approccio prevede il monitoraggio regolare dei livelli di EBV nel sangue dopo il trapianto. Controllando gli aumenti nell’attività virale attraverso esami del sangue, i medici a volte possono rilevare livelli crescenti di EBV prima che il PTLD si sviluppi. Questo permette un intervento precoce, come la riduzione temporanea dell’immunosoppressione se possibile^[4].

Alcuni centri trapianti usano farmaci antivirali come terapia preventiva nei pazienti ad alto rischio. Questi farmaci possono aiutare a controllare la replicazione virale, anche se la loro efficacia specificamente nel prevenire il PTLD è ancora in fase di studio. La decisione di usare antivirali preventivi dipende dai fattori di rischio individuali del paziente^[1].

La gestione attenta dell’immunosoppressione è forse la strategia preventiva più importante. I medici mirano a usare la dose efficace più bassa di farmaci immunosoppressori che prevenga il rigetto minimizzando il rischio di complicazioni come il PTLD. Questo richiede un bilanciamento costante e aggiustamenti basati su come ogni paziente risponde^[1].

Per i pazienti che sono EBV-negativi prima del trapianto, alcuni centri cercano di abbinarli con donatori EBV-negativi quando possibile. Questo può ridurre il rischio di infezione primaria da EBV in uno stato immunosoppresso, anche se trovare corrispondenze adatte non è sempre fattibile^[1].

Come la Malattia Cambia il Corpo

Per capire come il disturbo linfoproliferativo post-trapianto colpisce il corpo, aiuta sapere cosa succede normalmente con il sistema immunitario e il virus di Epstein-Barr. In una persona sana con un sistema immunitario funzionante, i linfociti T pattugliano costantemente il corpo cercando cellule infette o anormali. Quando trovano linfociti B infettati dall’EBV, questi linfociti T li distruggono o li tengono sotto stretto controllo, impedendo loro di moltiplicarsi^[10].

Quando qualcuno subisce un trapianto, il processo cambia questo meccanismo protettivo normale. Per i trapianti di cellule staminali, i pazienti ricevono prima una chemioterapia intensiva per eliminare le cellule malate dal loro midollo osseo. Questo trattamento di condizionamento danneggia gravemente la capacità del sistema immunitario di proteggere contro le infezioni. I linfociti T che normalmente controllerebbero i linfociti B infettati dall’EBV sono distrutti o gravemente indeboliti^[2].

Dopo il trapianto, sia di un organo che di cellule staminali, i pazienti devono assumere farmaci che sopprimono il sistema immunitario. Questi farmaci sono essenziali perché impediscono al corpo di riconoscere il nuovo organo o le nuove cellule come estranee e attaccarle. Tuttavia, questa stessa soppressione rimuove il meccanismo di sorveglianza normale che tiene sotto controllo i linfociti B infettati dall’EBV^[10].

Senza il controllo dei linfociti T, i linfociti B infettati dall’EBV iniziano a moltiplicarsi liberamente. Inizialmente, questo può risultare in quella che i medici chiamano proliferazione policlonale, dove molte diverse linee di linfociti B crescono eccessivamente. In questa fase precoce, le cellule si accumulano nei linfonodi e in altri tessuti, ma non sono ancora veramente cancerose. Tuttavia, possono già causare sintomi e formare masse^[6].

Col passare del tempo, alcuni di questi linfociti B che si dividono rapidamente possono subire mutazioni genetiche. Questi cambiamenti possono trasformarli in cellule cancerose veramente maligne. Quando questo accade, un particolare clone di cellule anormali può diventare dominante, portando a quella che viene chiamata proliferazione monoclonale. È quando il PTLD è progredito a linfoma franco, comportandosi come tumori aggressivi come il linfoma diffuso a grandi cellule B o il linfoma di Burkitt^[2].

Le cellule del linfoma possono diffondersi attraverso il sistema linfatico a varie parti del corpo. Possono colpire i linfonodi in tutto il corpo, la milza, il fegato, il midollo osseo e persino organi come i polmoni, il tratto digestivo o il cervello. Man mano che crescono e si moltiplicano, queste cellule anormali soppiantano le cellule normali e interrompono la funzione degli organi. Possono anche formare masse che premono sulle strutture vicine, causando dolore, ostruzione o altri problemi meccanici^[9].

Anche la produzione di cellule del sangue normali del corpo può essere colpita. Gli esami di laboratorio possono mostrare conteggi anormalmente bassi di varie cellule del sangue, inclusi globuli bianchi, globuli rossi e piastrine. La rapida distruzione delle cellule tumorali può rilasciare sostanze nel flusso sanguigno, potenzialmente causando quella che viene chiamata sindrome da lisi tumorale, dove l’acido urico e altri sottoprodotti raggiungono livelli pericolosi mentre il calcio scende troppo in basso^[9].

Ci sono quattro tipi principali di PTLD basati su quanto lontano è andata questa progressione della malattia. Il PTLD a lesione precoce coinvolge la divisione eccessiva di linfociti senza chiare caratteristiche cancerose. Il PTLD polimorfo mostra un mix di cellule di linfoma insieme a cellule immunitarie normali. Il PTLD monomorfo, la forma più comune, mostra cellule che chiaramente sembrano linfoma aggressivo. Infine, c’è una forma rara che assomiglia al classico linfoma di Hodgkin^[2].

Circa il 60-80% dei casi di PTLD mostra evidenza di infezione attiva da EBV nelle cellule in proliferazione, confermando il ruolo del virus nel guidare la malattia. Tuttavia, i casi EBV-negativi si verificano in circa il 23% dei pazienti, particolarmente in coloro che sviluppano PTLD molti anni dopo il trapianto, suggerendo che altri meccanismi possono anche contribuire allo sviluppo della malattia in alcuni individui^[16].