La carenza di arginasi è un raro disturbo ereditario in cui l’organismo non riesce a scomporre correttamente un componente delle proteine chiamato arginina, portando a un graduale accumulo di ammoniaca e arginina nel sangue che nel tempo colpisce particolarmente il sistema nervoso e i muscoli.

Come il trattamento può aiutare le persone con carenza di arginasi

L’obiettivo principale del trattamento della carenza di arginasi è prevenire l’accumulo di sostanze dannose nel sangue, in particolare arginina e ammoniaca, che possono danneggiare il cervello e il midollo spinale nel tempo. Il trattamento si concentra sulla riduzione di questi livelli per rallentare o arrestare la progressione di sintomi come rigidità muscolare, ritardi nello sviluppo e convulsioni. Quando viene iniziato precocemente—idealmente alla nascita attraverso lo screening neonatale—il trattamento può aiutare i bambini a evitare le complicazioni più gravi e mantenere una migliore qualità di vita.^[1]

Gli approcci terapeutici dipendono da diversi fattori, tra cui quando viene diagnosticata la condizione, quanto gravi sono i sintomi e l’età della persona. Alcuni individui presentano forme più lievi che compaiono più tardi nell’infanzia, mentre altri sviluppano sintomi prima dei tre anni di età. A differenza di alcuni altri disturbi del ciclo dell’urea, la carenza di arginasi raramente causa picchi di ammoniaca potenzialmente mortali, anche se gli episodi possono verificarsi durante una malattia, dopo un intervento chirurgico o quando si consumano pasti ad alto contenuto proteico.^[2]

Le società mediche e gli specialisti metabolici raccomandano che le persone con carenza di arginasi ricevano cure continue da un team che include specialisti genetici, medici metabolici, dietisti e fisioterapisti. Questo approccio coordinato affronta sia gli aspetti biochimici del disturbo sia i sintomi fisici come la rigidità muscolare che può influenzare la deambulazione e le attività quotidiane.^[3]

Oltre ai trattamenti medici standard che sono stati utilizzati per anni, i ricercatori stanno esplorando attivamente nuove terapie negli studi clinici. Questi trattamenti sperimentali includono la terapia di sostituzione enzimatica e approcci di terapia genica che mirano ad affrontare la causa principale del disturbo piuttosto che limitarsi a gestire i sintomi. I risultati preliminari di alcuni di questi studi si sono dimostrati promettenti, anche se questi trattamenti non sono ancora ampiamente disponibili.^[4]

Trattamento medico standard per la carenza di arginasi

Il fondamento del trattamento per la carenza di arginasi comporta la limitazione attenta della quantità di proteine che una persona consuma ogni giorno. Questo perché le proteine contengono azoto, e quando l’organismo non può elaborare correttamente l’azoto a causa dell’enzima arginasi mancante o carente, si accumulano sostanze dannose. Un dietista metabolico lavora con i pazienti e le famiglie per progettare una dieta speciale a basso contenuto proteico che fornisca nutrimento sufficiente per la crescita e la salute mantenendo i livelli di arginina il più bassi possibile—idealmente sotto i 200 micromoli per litro nel sangue.^[5]

La maggior parte delle persone con carenza di arginasi deve limitare l’assunzione giornaliera di proteine a circa 1,0-1,5 grammi per chilogrammo di peso corporeo, anche se questo varia in base all’età e alla tolleranza individuale. Gli alimenti ad alto contenuto proteico, come carne, pesce, uova, latticini, frutta secca e legumi, devono essere attentamente misurati o evitati. Invece, la dieta enfatizza frutta, verdura e alimenti medici speciali a basso contenuto proteico progettati per persone con disturbi metabolici.^[6]

Poiché una severa restrizione proteica può portare a carenze nutrizionali, i pazienti assumono tipicamente formule mediche speciali che forniscono aminoacidi essenziali—i componenti specifici delle proteine di cui l’organismo ha bisogno ma che non può produrre da solo. Queste formule sono attentamente bilanciate per sostenere la crescita e lo sviluppo senza contribuire con eccesso di arginina o azoto. Molti bambini e adulti devono bere queste formule più volte al giorno, anche se spesso trovano il sapore sgradevole.^[7]

Quando i livelli di ammoniaca aumentano—cosa che può accadere durante una malattia, infezione o stress—i farmaci che eliminano l’azoto aiutano a rimuovere l’eccesso di azoto dall’organismo attraverso vie alternative. I farmaci più comunemente utilizzati sono il benzoato di sodio e il fenilbutirrato di sodio. Il benzoato di sodio funziona combinandosi con l’aminoacido glicina per formare un composto chiamato ippurato, che i reni possono espellere, portando con sé l’azoto. Il fenilbutirrato di sodio (e un farmaco simile chiamato glicerolo fenilbutirrato) funziona combinandosi con la glutammina per creare un composto chiamato fenilacetilglutammina, che trasporta anch’esso l’azoto fuori attraverso le urine.^[8]

Questi farmaci che eliminano l’azoto vengono tipicamente assunti quotidianamente come trattamento a lungo termine, non solo durante gli episodi acuti. Si presentano sotto forma di polveri, compresse o liquidi e vengono solitamente assunti due o tre volte al giorno con i pasti. Alcuni pazienti trovano preferibile il glicerolo fenilbutirrato perché può fornire effetti più prolungati e non ha il sapore e l’odore forte e sgradevole che può avere il fenilbutirrato di sodio.^[9]

Tuttavia, è importante comprendere che anche con una rigorosa restrizione proteica nella dieta e farmaci che eliminano l’azoto, i livelli di arginina spesso rimangono elevati. Questo perché l’organismo scompone continuamente le proprie proteine come parte del normale ricambio tissutale, generando arginina dall’interno. Questa scomposizione proteica interna—chiamata turnover proteico endogeno—continua indipendentemente dalla dieta, rendendo difficile mantenere i livelli di arginina nell’intervallo terapeutico ideale. Questa limitazione del trattamento standard è il motivo per cui i ricercatori stanno studiando nuovi approcci.^[10]

Anche il trattamento dei sintomi fisici causati dalla carenza di arginasi è essenziale. Molte persone sviluppano progressiva rigidità muscolare o spasticità, in particolare nelle gambe, che può rendere difficile o impossibile camminare. La fisioterapia aiuta a mantenere la forza muscolare, la flessibilità e l’ampiezza di movimento. La terapia occupazionale supporta le attività quotidiane e l’indipendenza. Alcuni pazienti traggono beneficio da farmaci che riducono la spasticità muscolare, tutori ortopedici chiamati AFO (ortesi caviglia-piede) per supportare la deambulazione o procedure chirurgiche per rilasciare muscoli o tendini contratti.^[11]

Le convulsioni si verificano in circa il 60-75 percento delle persone con carenza di arginasi. Queste convulsioni tipicamente coinvolgono tremori di tutto il corpo e generalmente rispondono bene ai farmaci antiepilettici standard prescritti da un neurologo. La scelta del farmaco deve essere fatta con attenzione per evitare medicinali che potrebbero peggiorare il controllo metabolico.^[12]

Il monitoraggio regolare è una parte critica della gestione della carenza di arginasi. Gli esami del sangue per misurare arginina, ammoniaca e altri aminoacidi vengono tipicamente eseguiti ogni pochi mesi, o più spesso se ci sono preoccupazioni. Questi test aiutano i medici ad aggiustare la dieta e i farmaci per mantenere i livelli il più vicino possibile alla normalità. Anche i parametri di crescita, il progresso dello sviluppo e la funzione neurologica vengono monitorati nel tempo.^[13]

Durante una malattia acuta, febbre, intervento chirurgico o gravidanza, le persone con carenza di arginasi necessitano di una gestione più intensiva perché lo stress può innescare rapidi aumenti di ammoniaca. Il trattamento può includere fluidi per via endovenosa contenenti elevate quantità di zucchero per impedire all’organismo di scomporre le proprie proteine per ricavare energia, aumenti temporanei dei farmaci che eliminano l’azoto e un monitoraggio molto attento. Nei rari casi in cui l’ammoniaca sale a livelli pericolosi, può essere necessaria l’emodialisi—una procedura in cui il sangue viene filtrato attraverso una macchina—per rimuovere rapidamente l’ammoniaca, anche se questo è molto meno comune nella carenza di arginasi rispetto ad altri disturbi del ciclo dell’urea.^[14]

Il trattamento è davvero per tutta la vita. Gli adulti con carenza di arginasi devono continuare la loro dieta speciale, i farmaci e il follow-up medico regolare per tutta la vita. Coloro che sono stati diagnosticati tardivamente o non sono stati trattati in modo coerente possono avere danni neurologici permanenti, tra cui disabilità intellettiva, incapacità di camminare e perdita del controllo intestinale e vescicale. Tuttavia, gli individui che vengono identificati precocemente attraverso lo screening neonatale e ricevono un trattamento costante dalla nascita sembrano avere risultati molto migliori, con sintomi minimi e uno sviluppo più normale.^[15]

Trattamenti innovativi in fase di sperimentazione negli studi clinici

Poiché i trattamenti standard per la carenza di arginasi non possono normalizzare completamente i livelli di arginina o prevenire completamente la progressione della malattia, i ricercatori hanno lavorato per sviluppare nuovi approcci terapeutici che potrebbero affrontare la carenza enzimatica sottostante in modo più diretto. Diverse strategie promettenti sono ora in fase di valutazione negli studi clinici in tutto il mondo.

Il trattamento sperimentale più avanzato è la terapia di sostituzione enzimatica, che mira a fornire l’enzima arginasi mancante da una fonte esterna. In questo approccio, i ricercatori hanno creato una forma dell’enzima arginasi umano che è stata modificata in modo da rimanere stabile nel flusso sanguigno e può essere somministrata come iniezione. L’enzima modificato è progettato per scomporre l’eccesso di arginina circolante nel sangue, imitando ciò che l’enzima epatico mancante farebbe normalmente.^[16]

Questa terapia di sostituzione enzimatica, conosciuta con il nome in codice pegzilarginasi, è entrata negli studi clinici per testare la sua sicurezza ed efficacia nelle persone con carenza di arginasi. Negli studi iniziali di Fase I e Fase II, i ricercatori hanno scoperto che i pazienti che ricevevano iniezioni regolari di pegzilarginasi mostravano riduzioni significative dei loro livelli di arginina nel sangue—in alcuni casi, l’arginina diminuiva dell’80 percento o più. Il trattamento sembrava essere generalmente ben tollerato, con gli effetti collaterali più comuni che erano reazioni lievi nel sito di iniezione e occasionali reazioni di tipo allergico.^[17]

Il meccanismo d’azione della pegzilarginasi comporta la scomposizione dell’arginina nel sangue in ornitina e urea, eseguendo effettivamente la reazione che l’enzima arginasi dei pazienti non può fare. La parte “peg” del nome si riferisce a una modifica chimica chiamata pegilazione, dove molecole di polietilenglicole vengono attaccate all’enzima. Questa modifica aiuta l’enzima a rimanere nel flusso sanguigno più a lungo e riduce la probabilità che il sistema immunitario del paziente lo riconosca come estraneo e lo attacchi.^[18]

Gli studi clinici sulla pegzilarginasi sono stati condotti in più paesi, tra cui Stati Uniti ed Europa. I partecipanti a questi studi ricevono il farmaco attraverso iniezioni, tipicamente una o due volte a settimana. I ricercatori monitorano attentamente non solo se i livelli di arginina diminuiscono, ma anche se i pazienti sperimentano miglioramenti nei loro sintomi fisici, come riduzione della rigidità muscolare, migliore mobilità o miglioramenti nella funzione cognitiva. La raccolta di dati a lungo termine è in corso per comprendere se la riduzione sostenuta dell’arginina può prevenire o invertire alcuni dei danni neurologici causati dal disturbo.^[19]

Un altro approccio sperimentale coinvolge la terapia genica, che mira a correggere il difetto genetico alla fonte. In questa strategia, i ricercatori utilizzano virus speciali che sono stati modificati per essere innocui come veicoli di consegna per inserire una copia funzionante del gene ARG1 nelle cellule di un paziente. L’obiettivo è consentire alle cellule epatiche del paziente stesso di produrre l’enzima arginasi funzionale, fornendo potenzialmente una correzione a lungo termine o addirittura permanente del disturbo.

Nel 2016, i ricercatori hanno dimostrato in studi di laboratorio che potevano utilizzare tecniche di editing genetico per ripristinare l’attività dell’arginasi in cellule prelevate da pazienti con carenza di arginasi. Hanno creato cellule staminali specifiche del paziente con geni ARG1 corretti che potevano produrre l’enzima arginasi funzionante. Queste cellule potrebbero quindi potenzialmente essere trapiantate nel fegato del paziente. Questo lavoro di prova di concetto ha dimostrato che la correzione basata sui geni è scientificamente fattibile, anche se tradurre questo approccio in studi clinici effettivi per i pazienti richiede ulteriore sviluppo e test di sicurezza.^[20]

La sfida principale con la terapia genica per la carenza di arginasi è garantire che le cellule corrette possano essere consegnate in modo sicuro al fegato e produrranno abbastanza enzima per fare una differenza significativa. I ricercatori devono anche confermare che la terapia genica non causi effetti dannosi non intenzionali, come l’innesco di danni epatici o l’inserimento del nuovo gene in una posizione che interrompe altri geni importanti. Gli studi clinici sulla terapia genica per la carenza di arginasi non sono ancora stati ampiamente riportati, ma l’approccio rimane un’area attiva di ricerca.

Alcuni studi clinici stanno anche studiando se versioni migliorate dei farmaci che eliminano l’azoto potrebbero funzionare meglio dei farmaci attuali. Ad esempio, il glicerolo fenilbutirrato è stato studiato per vedere se fornisce un controllo dell’ammoniaca più costante con meno effetti collaterali rispetto al fenilbutirrato di sodio. La ricerca suggerisce che potrebbe offrire un effetto più duraturo perché l’organismo lo scompone più lentamente, portando potenzialmente a livelli di ammoniaca e arginina più stabili durante il giorno. Tuttavia, poiché non affronta il problema fondamentale dell’arginina elevata dalla scomposizione proteica interna, i suoi benefici sono ancora limitati.^[21]

I ricercatori stanno anche esplorando la possibilità di utilizzare probiotici speciali o altri approcci per ridurre la produzione di composti guanidinici tossici nell’intestino. Quando l’arginina si accumula, può essere convertita dai batteri nell’intestino in vari composti guanidinici, incluso uno chiamato guanidinoacetato, che può danneggiare direttamente le cellule cerebrali e contribuire alle convulsioni. Riducendo la formazione di questi sottoprodotti tossici, i ricercatori sperano di ridurre i sintomi neurologici anche se i livelli di arginina rimangono in qualche modo elevati.

Per i pazienti che rispondono male a tutti i trattamenti medici e continuano ad avere un declino neurologico progressivo nonostante la terapia massima, il trapianto di fegato è stato considerato come opzione di trattamento definitivo. Poiché il fegato è il sito principale dove opera il ciclo dell’urea e dove si trova normalmente l’enzima arginasi, sostituire il fegato di un paziente con un fegato sano di un donatore cura effettivamente il difetto metabolico. Gli studi sui pazienti con carenza di arginasi che hanno ricevuto trapianti di fegato hanno dimostrato che questo può normalizzare i livelli di arginina, fermare la progressione dei sintomi neurologici e consentire ai pazienti di mangiare una dieta normale senza restrizioni o farmaci.^[22]

Tuttavia, il trapianto di fegato è una procedura chirurgica importante che comporta rischi significativi, tra cui la possibilità di rigetto d’organo, infezione, sanguinamento e complicazioni dai farmaci immunosoppressori necessari per tutta la vita per prevenire il rigetto. Pertanto, il trapianto è generalmente riservato ai pazienti con malattia grave e progressiva che non hanno risposto adeguatamente alla gestione medica. Con lo sviluppo di nuovi trattamenti come la terapia di sostituzione enzimatica e potenzialmente la terapia genica, il trapianto di fegato potrebbe diventare meno necessario in futuro se questi approcci alternativi si dimostrano sicuri ed efficaci.^[23]

L’idoneità per gli studi clinici varia a seconda dello studio specifico, ma generalmente i ricercatori cercano partecipanti che abbiano una diagnosi genetica confermata di carenza di arginasi con mutazioni documentate nel gene ARG1. Alcuni studi accettano solo bambini, mentre altri includono adolescenti e adulti. Certi studi possono richiedere che i partecipanti abbiano sintomi specifici, come spasticità misurabile o livelli elevati di arginina. Anche la posizione geografica può essere un fattore, poiché gli studi vengono tipicamente condotti presso centri medici specializzati in paesi o regioni specifiche.

Le famiglie interessate agli studi clinici sulla carenza di arginasi possono trovare informazioni attraverso organizzazioni come la National Urea Cycle Disorders Foundation, che mantiene informazioni aggiornate sugli studi di ricerca in corso. Il sito web ClinicalTrials.gov, gestito dai National Institutes of Health degli Stati Uniti, è un’altra risorsa dove le famiglie possono cercare studi attivi che reclutano partecipanti. Parlare con uno specialista metabolico che tratta i disturbi del ciclo dell’urea è spesso il modo migliore per conoscere gli studi che potrebbero essere appropriati per un paziente specifico.

Metodi di trattamento più comuni

• Restrizione proteica nella dieta
  • Dieta a basso contenuto proteico progettata attentamente dal dietista metabolico per limitare l’assunzione di arginina sostenendo al contempo nutrizione e crescita
  • Proteine giornaliere tipicamente limitate a 1,0-1,5 grammi per chilogrammo di peso corporeo
  • Restrizione di alimenti ad alto contenuto proteico come carne, pesce, uova, latticini, frutta secca e legumi
  • Enfasi su frutta, verdura e alimenti medici speciali a basso contenuto proteico
• Integrazione con formule mediche
  • Formule speciali che forniscono aminoacidi essenziali senza eccesso di arginina
  • Assunte più volte al giorno per prevenire carenze nutrizionali dalla restrizione proteica
  • Attentamente bilanciate per sostenere crescita e sviluppo
• Farmaci che eliminano l’azoto
  • Il benzoato di sodio si combina con la glicina per creare ippurato, che rimuove l’azoto attraverso le urine
  • Il fenilbutirrato di sodio o il glicerolo fenilbutirrato si combinano con la glutammina per creare fenilacetilglutammina per l’escrezione dell’azoto
  • Tipicamente assunti quotidianamente come polveri, compresse o liquidi con i pasti
  • Aiutano a controllare i livelli di ammoniaca fornendo vie alternative per lo smaltimento dell’azoto
• Trattamento sintomatico per spasticità e convulsioni
  • Fisioterapia per mantenere forza muscolare, flessibilità e ampiezza di movimento
  • Terapia occupazionale per supportare attività quotidiane e indipendenza
  • Farmaci anti-spastici per ridurre la rigidità muscolare
  • Tutori ortopedici (AFO) per supportare la deambulazione
  • Farmaci antiepilettici per controllare le convulsioni, che si verificano nel 60-75% dei pazienti
  • Procedure chirurgiche per contratture muscolari gravi se necessario
• Gestione delle malattie acute
  • Fluidi per via endovenosa con alto contenuto di zucchero durante malattia o stress per prevenire la scomposizione proteica
  • Aumento dei farmaci che eliminano l’azoto durante crisi metaboliche
  • Monitoraggio attento dei livelli di ammoniaca
  • Emodialisi nei rari casi di iperammonemia grave
• Terapia di sostituzione enzimatica (sperimentale)
  • La pegzilarginasi fornisce l’enzima arginasi modificato attraverso iniezioni regolari
  • Funziona scomponendo l’eccesso di arginina nel sangue in ornitina e urea
  • Attualmente in fase di test negli studi clinici di Fase I e Fase II
  • I risultati iniziali mostrano una riduzione significativa dei livelli di arginina nel sangue
  • Generalmente ben tollerata con reazioni lievi nel sito di iniezione come effetto collaterale più comune
• Terapia genica (sperimentale)
  • Mira a inserire una copia funzionante del gene ARG1 nelle cellule epatiche del paziente
  • Utilizza virus modificati come veicoli di consegna
  • Prova di concetto dimostrata negli studi di laboratorio
  • Studi clinici per i pazienti non ancora ampiamente riportati
  • Potenziale per correzione a lungo termine o permanente della carenza enzimatica
• Trapianto di fegato
  • Considerato per pazienti con malattia grave progressiva che non risponde al trattamento medico
  • Sostituisce il fegato carente con un fegato sano di donatore, normalizzando i livelli di arginina
  • Può fermare la progressione neurologica ed eliminare la necessità di restrizioni dietetiche
  • Richiede farmaci immunosoppressori per tutta la vita
  • Comporta rischi chirurgici e potenziale rigetto d’organo