Comprendere la carenza di arginasi

La carenza di arginasi è una condizione genetica che influisce sul modo in cui il corpo gestisce i prodotti di scarto derivanti dalla scomposizione delle proteine che mangiamo. Ogni volta che il nostro organismo utilizza le proteine, l’azoto viene rilasciato come sottoprodotto. Normalmente, una serie di reazioni chimiche nel fegato, chiamate ciclo dell’urea, converte questo azoto in un composto innocuo chiamato urea, che lascia il corpo attraverso le urine. L’enzima arginasi esegue il passaggio finale in questo ciclo, scomponendo un amminoacido chiamato arginina in urea e un’altra sostanza chiamata ornitina.^[1]

Quando una persona ha una carenza di arginasi, il suo corpo non dispone di quantità sufficienti di questo enzima cruciale. Di conseguenza, l’arginina si accumula nel sangue e talvolta anche l’ammoniaca si accumula, anche se di solito non in modo così grave come in altri disturbi del ciclo dell’urea. Il sistema nervoso è particolarmente vulnerabile a queste sostanze che si accumulano, il che può portare a problemi progressivi con il movimento, lo sviluppo e l’apprendimento se non trattati.^[1]

Questa condizione è conosciuta anche con diversi altri nomi, tra cui argininemia, iperarginemia e deficit di ARG1. Appartiene a un gruppo di disturbi metabolici rari chiamati disturbi del ciclo dell’urea, ma presenta alcune caratteristiche uniche che la distinguono dalle altre in questa famiglia.^[2]

Quanto è comune questa condizione?

La carenza di arginasi è estremamente rara ed è considerata la meno comune tra tutti i disturbi del ciclo dell’urea. Gli esperti medici stimano che si verifichi in circa una persona su 300.000 o un milione di persone in tutto il mondo.^[1] Alcuni ricercatori ritengono che questi numeri possano effettivamente sottostimare quanto sia comune la condizione, perché lo screening neonatale per la carenza di arginasi non è ancora disponibile in tutte le regioni, il che significa che alcuni casi potrebbero non essere diagnosticati o essere scambiati per altre condizioni.^[5]

Il disturbo colpisce maschi e femmine in egual misura e nessuna popolazione etnica o geografica particolare sembra essere più a rischio rispetto ad altre. Poiché è ereditata secondo uno schema specifico, può manifestarsi in qualsiasi famiglia indipendentemente dalle loro origini.^[2]

Quali sono le cause della carenza di arginasi?

La carenza di arginasi è causata da alterazioni, chiamate varianti o mutazioni, in un gene specifico noto come gene ARG1. Questo gene contiene le istruzioni per produrre l’enzima arginasi che normalmente funziona nel fegato e nei globuli rossi.^[1] Quando entrambe le copie di questo gene nelle cellule di una persona portano alterazioni dannose, l’enzima arginasi o non si forma correttamente, non funziona correttamente o viene prodotto in quantità troppo piccole per svolgere il suo lavoro in modo efficace.

La condizione segue quello che i genetisti chiamano schema di ereditarietà autosomica recessiva. Ciò significa che affinché un bambino sviluppi la carenza di arginasi, deve ereditare un gene ARG1 alterato da ciascun genitore. I genitori che portano ciascuno una copia modificata e una copia normale del gene tipicamente non presentano sintomi: sono chiamati portatori. Quando due portatori hanno figli insieme, c’è una possibilità su quattro con ogni gravidanza che il bambino erediti entrambi i geni alterati e sviluppi la condizione.^[1]

Esiste un altro gene chiamato ARG2 che produce anche una forma di arginasi, ma questa versione si trova principalmente nei tessuti al di fuori del fegato, in particolare nei reni, nel cervello e nel tratto digestivo. Sfortunatamente, anche se l’ARG2 produce una certa attività di arginasi, non può compensare l’enzima mancante o difettoso da ARG1. Il corpo semplicemente non produce abbastanza versione ARG2 per prevenire i problemi causati dalla carenza di ARG1.^[2]

Chi è a rischio?

Poiché la carenza di arginasi è ereditata secondo uno schema autosomico recessivo, il principale fattore di rischio è avere due genitori che portano entrambi una mutazione nel gene ARG1. Le famiglie con una storia della condizione, o quelle che hanno già avuto un figlio affetto, affrontano un rischio più elevato di avere un altro bambino con lo stesso disturbo.^[4]

La consulenza genetica può essere estremamente preziosa per le famiglie in cui è stata diagnosticata la carenza di arginasi o dove esiste uno stato di portatore noto. Un consulente genetico può spiegare gli schemi di ereditarietà, discutere i rischi per le gravidanze future e fornire informazioni sulle opzioni di test prenatali che potrebbero essere disponibili.^[3]

Nessun fattore dello stile di vita, esposizione ambientale o comportamento dei genitori causa questa condizione. È puramente una questione di ereditarietà genetica. Tuttavia, una volta che una persona ha la carenza di arginasi, alcune situazioni possono scatenare sintomi o complicazioni peggiori, come mangiare molte proteine, sperimentare malattie o infezioni, sottoporsi a interventi chirurgici o attraversare periodi di digiuno o stress sul corpo.^[3]

Riconoscere i sintomi

Una delle caratteristiche distintive della carenza di arginasi è che i neonati affetti appaiono tipicamente sani alla nascita e durante il primo o secondo anno di vita. A differenza di alcuni altri disturbi del ciclo dell’urea che causano gravi malattie nei neonati, la carenza di arginasi di solito si rivela in modo più graduale.^[5] La maggior parte dei bambini inizia a mostrare sintomi tra uno e tre anni di età, anche se la gravità e i sintomi specifici possono variare considerevolmente da persona a persona.

Il sintomo più caratteristico è la rigidità muscolare progressiva, chiamata in termini medici spasticità. Questa rigidità colpisce tipicamente le gambe più delle braccia e diventa più evidente nel tempo. I bambini possono camminare sulle punte dei piedi, avere difficoltà con l’equilibrio e la coordinazione o sviluppare un’andatura anomala. Alcuni possono essere inizialmente diagnosticati erroneamente con paralisi cerebrale perché i sintomi possono sembrare simili.^[4] Senza trattamento, questa spasticità può peggiorare significativamente, portando potenzialmente all’incapacità di camminare, una condizione chiamata paraplegia.

I ritardi nella crescita sono comuni tra i bambini con carenza di arginasi. Potrebbero non aumentare di peso come previsto, crescere più lentamente in altezza rispetto ai loro coetanei e rimanere più piccoli della media. Se la condizione non viene trattata durante l’infanzia, la maggior parte degli individui affetti non raggiunge l’altezza adulta tipica.^[4]

I ritardi nello sviluppo e le disabilità intellettive si verificano anche in molti casi. I bambini possono essere lenti nel raggiungere i traguardi come sedersi, camminare o parlare. Nel tempo, senza una gestione adeguata, alcuni bambini perdono abilità che avevano precedentemente acquisito, sperimentando quella che i medici chiamano regressione. Le difficoltà di apprendimento, i problemi con la memoria e le difficoltà con l’attenzione e il comportamento possono persistere nell’adolescenza e nell’età adulta.^[5]

Le convulsioni colpiscono circa il 60-75% delle persone con carenza di arginasi. Queste convulsioni spesso coinvolgono tremori di tutto il corpo e di solito possono essere gestite con farmaci anticonvulsivanti standard.^[4] Sintomi aggiuntivi possono includere tremori, problemi con l’equilibrio e la coordinazione (chiamata atassia) e difficoltà con il controllo dell’intestino e della vescica man mano che la condizione progredisce.

A differenza di altri disturbi del ciclo dell’urea, episodi pericolosi per la vita di ammoniaca estremamente alta nel sangue (grave iperammonemia) sono meno comuni nella carenza di arginasi, ma possono ancora verificarsi. Quando accadono, i sintomi possono includere irritabilità estrema, rifiuto di mangiare, vomito, sonnolenza insolita, confusione o cambiamenti nell’umore e nel pensiero. Tali episodi possono essere scatenati dal consumo di pasti ad alto contenuto proteico, malattie, febbre, interventi chirurgici o periodi senza cibo.^[3]

Alcuni individui hanno forme più lievi della condizione, con sintomi che non appaiono fino alla fine dell’infanzia o persino in età adulta. In questi casi, il problema principale può essere la rigidità progressiva delle gambe senza i gravi problemi di sviluppo visti nei casi più seri.^[1]

Prevenire le complicazioni

Sebbene la carenza di arginasi stessa non possa essere prevenuta perché è una condizione genetica ereditaria, diversi passaggi importanti possono aiutare a prevenire o minimizzare le sue gravi complicazioni. La diagnosi precoce attraverso lo screening neonatale, quando disponibile, offre la migliore possibilità di prevenire gravi disabilità.^[3] Alcuni stati e paesi ora includono la carenza di arginasi nei loro programmi di screening neonatale, che testano un piccolo campione di sangue prelevato dal tallone di un neonato poco dopo la nascita.

Per le famiglie con una storia nota della condizione, la diagnosi prenatale è possibile attraverso test genetici durante la gravidanza. Tecniche come l’amniocentesi o il prelievo dei villi coriali possono determinare se un bambino in sviluppo ha ereditato la condizione, consentendo alle famiglie di prepararsi e pianificare un trattamento precoce.^[10]

Una volta diagnosticata, la misura preventiva più cruciale è la stretta aderenza a una dieta a basso contenuto proteico personalizzata da un dietologo specializzato. L’assunzione di proteine deve essere attentamente monitorata e limitata perché le proteine eccessive portano a livelli più elevati di arginina e ammoniaca. Vengono tipicamente prescritte formule mediche speciali che forniscono amminoacidi essenziali senza arginina eccessiva.^[3]

Mantenere le vaccinazioni aggiornate aiuta a prevenire le infezioni che potrebbero scatenare crisi metaboliche. Durante periodi di malattia, febbre o stress, gli individui affetti dovrebbero contattare immediatamente i loro operatori sanitari e potrebbero aver bisogno di protocolli di gestione speciali per prevenire complicazioni.^[3] Molte famiglie tengono quello che viene chiamato un “protocollo per malattie acute” che possono portare al pronto soccorso, delineando i trattamenti specifici necessari durante una crisi.

Alcuni farmaci dovrebbero essere evitati, in particolare quelli contenenti acido valproico (incluso il marchio Depakote®), che può peggiorare i sintomi o interferire con il ciclo dell’urea. Il follow-up regolare con specialisti del metabolismo, dietologi e altri operatori sanitari aiuta a individuare i problemi precocemente e ad adeguare il trattamento secondo necessità.^[3]

Per le donne in età fertile con carenza di arginasi, una gestione dietetica attenta sotto la guida di un dietologo è essenziale durante la gravidanza per proteggere sia la madre che il bambino.^[3] La condizione non influisce sulla fertilità o sulla capacità di avere figli.

Come la condizione influisce sul corpo

Per capire come la carenza di arginasi influisce sul corpo, è utile sapere come funziona normalmente il ciclo dell’urea. Il ciclo dell’urea è una serie di reazioni chimiche che avvengono principalmente nelle cellule del fegato. Questo ciclo è il modo principale del corpo per eliminare l’azoto in eccesso che proviene dalla scomposizione delle proteine che mangiamo o dal naturale ricambio delle proteine del nostro stesso corpo.^[7]

Il ciclo coinvolge sei diversi enzimi che lavorano in sequenza. Alcuni passaggi avvengono all’interno di strutture specializzate nelle cellule chiamate mitocondri, mentre altri si verificano nel corpo principale della cellula, il citosol. L’arginasi, l’enzima carente in questa condizione, catalizza il passaggio finale del ciclo. Divide l’arginina in due prodotti: urea (che contiene l’azoto di scarto e viene escreto attraverso i reni nelle urine) e ornitina (che viene riciclata nel ciclo dell’urea per mantenerlo in funzione).^[7]

Quando l’arginasi è mancante o non funziona correttamente, l’arginina non può essere scomposta in modo efficiente. Questo provoca l’aumento dei livelli di arginina nel sangue, a volte fino a quattro volte superiori al normale. Poiché questo passaggio finale è bloccato, il corpo fatica a confezionare l’azoto in urea per la rimozione. Una parte dell’azoto viene riconvertita in ammoniaca, che può accumularsi nel sangue, anche se tipicamente non in modo così grave come in altri difetti del ciclo dell’urea.^[2]

Si ritiene che sia gli alti livelli di arginina che la presenza di ammoniaca in eccesso danneggino il sistema nervoso. L’ammoniaca è particolarmente tossica per il cervello e il midollo spinale, interferendo con la normale funzione cerebrale e la produzione di energia nelle cellule nervose. Il sistema nervoso è particolarmente vulnerabile perché ha elevate esigenze energetiche e capacità limitata di tollerare queste sostanze tossiche.^[1]

È interessante notare che l’iperammonemia grave è meno comune nella carenza di arginasi rispetto ad altri disturbi del ciclo dell’urea per un paio di motivi. In primo luogo, l’arginina stessa contiene due molecole di azoto di scarto e quando l’arginina viene rilasciata dalle cellule del fegato nel flusso sanguigno, una parte di essa può essere escreta direttamente attraverso i reni nelle urine. In secondo luogo, il corpo ha una certa capacità di riserva dal gene ARG2, che produce arginasi nei tessuti al di fuori del fegato, in particolare nei reni. Questa arginasi renale può scomporre parte dell’arginina circolante, producendo urea che viene eliminata e ornitina che può tornare al fegato per essere riutilizzata nel ciclo dell’urea. Gli studi hanno dimostrato che l’attività dell’arginasi renale può aumentare di diverse volte nelle persone con carenza di arginasi, fornendo una compensazione parziale.^[7]

La tendenza specifica delle persone con carenza di arginasi a sviluppare spasticità progressiva, più delle persone con altri disturbi del ciclo dell’urea, suggerisce che l’arginina elevata o i suoi prodotti di degradazione possano avere effetti tossici diretti sul sistema nervoso oltre alla sola tossicità dell’ammoniaca. Gli scienziati ritengono che sostanze chiamate composti guanidinici, che derivano dall’arginina, possano accumularsi e interferire con la normale segnalazione nervosa, in particolare colpendo vie che coinvolgono una sostanza chimica cerebrale chiamata GABA.^[7] Questo aiuterebbe a spiegare perché i problemi di movimento sono una caratteristica così prominente di questa particolare condizione.

Anche la funzione epatica può essere influenzata in alcuni casi, con disfunzione epatica da lieve a moderata che appare in alcuni individui. Raramente, se non trattato per molti anni, il danno epatico può progredire verso problemi più seri come la fibrosi o la cirrosi.^[8]