Il carcinoma a cellule di transizione della vescica stadio IV è una forma avanzata di cancro in cui la malattia si è diffusa oltre la vescica verso parti distanti del corpo, richiedendo approcci terapeutici specializzati che si concentrano sul prolungamento della vita, sulla gestione dei sintomi e sul mantenimento della qualità di vita.

Obiettivi del trattamento nel cancro avanzato della vescica

Quando il carcinoma a cellule di transizione della vescica raggiunge lo stadio IV, il cancro si è diffuso oltre le immediate vicinanze della vescica. A questo punto, la malattia può aver raggiunto linfonodi più lontani dalla vescica o diffuso ad organi come i polmoni, il fegato, le ossa o altri siti distanti. Questa situazione è anche chiamata cancro vescicale metastatico, il che significa che le cellule tumorali si sono stabilite in luoghi lontani da dove sono comparse per la prima volta.^[1]

Lo scopo principale del trattamento in questo stadio si sposta dal tentativo di rimuovere completamente il cancro alla gestione della malattia in modi che aiutino i pazienti a vivere più a lungo e a sentirsi meglio. Il trattamento mira a ridurre i tumori o rallentarne la crescita, ridurre sintomi scomodi o dolorosi e sostenere la capacità di una persona di continuare le attività quotidiane che apprezza. In rari casi, il trattamento può portare alla guarigione, anche se questo è poco comune.^[19]

Il piano di trattamento specifico dipende da diversi fattori unici per ogni persona. I medici considerano quanto si è diffuso il cancro, quali organi sono colpiti, la salute generale del paziente e la funzione renale, i trattamenti precedentemente ricevuti e le preferenze personali del paziente riguardo alla qualità di vita. Alcuni pazienti possono essere candidati per combinazioni di trattamenti aggressivi, mentre altri possono beneficiare maggiormente di approcci più delicati che danno priorità al comfort.^[2]

Le società mediche hanno stabilito linee guida terapeutiche standard basate su ricerche condotte su migliaia di pazienti. Allo stesso tempo, gli scienziati continuano a studiare nuovi farmaci e metodi di trattamento attraverso studi clinici. Questi studi in corso esplorano se le terapie più recenti possono funzionare meglio delle opzioni esistenti o aiutare i pazienti che non hanno risposto ai trattamenti standard.^[7]

Approcci terapeutici standard per la malattia in stadio IV

Per i pazienti con carcinoma a cellule di transizione della vescica in stadio IV, la chemioterapia sistemica è stata a lungo il metodo di trattamento principale. La terapia sistemica significa che il farmaco viaggia attraverso il flusso sanguigno per raggiungere le cellule tumorali ovunque si trovino nel corpo. Il regime più comunemente utilizzato include una combinazione di farmaci basata sul cisplatino, un farmaco contenente platino che interferisce con il DNA delle cellule tumorali e impedisce alle cellule di dividersi.^[2]

Una tipica combinazione a base di cisplatino include metotrexato, vinblastina, doxorubicina e cisplatino, talvolta abbreviata come MVAC. Un’altra combinazione comune associa gemcitabina con cisplatino. Entrambi i regimi sono stati studiati approfonditamente e hanno dimostrato di ridurre i tumori in molti pazienti con malattia avanzata. La scelta tra loro dipende spesso dalla salute generale del paziente e da quali effetti collaterali il medico ritiene che possano tollerare meglio.^[8]

Tuttavia, il cisplatino è duro per i reni e non tutti i pazienti possono riceverlo in sicurezza. Le persone hanno bisogno di una funzione renale ragionevolmente buona per il trattamento con cisplatino, e alcuni pazienti hanno problemi renali al momento della diagnosi o li sviluppano dopo un intervento chirurgico alla vescica. Per i pazienti che non possono tollerare il cisplatino, i medici possono utilizzare farmaci chemioterapici alternativi come il carboplatino abbinato al taxol (paclitaxel), anche se queste combinazioni sono generalmente meno efficaci dei regimi a base di cisplatino.^[3]

La durata del trattamento varia considerevolmente. Alcuni pazienti ricevono chemioterapia per un numero prestabilito di cicli, tipicamente da quattro a sei, dopo di che i medici valutano se i tumori si sono ridotti. Se il cancro risponde bene, il trattamento può continuare o essere sospeso mentre i medici monitorano i segni di progressione della malattia. Altri possono passare a farmaci diversi se il primo regime non funziona o causa effetti collaterali intollerabili.^[3]

Oltre alla chemioterapia, alcuni pazienti con malattia metastatica possono beneficiare della radioterapia diretta a siti specifici dove il cancro sta causando problemi. Ad esempio, se il cancro si è diffuso alle ossa e sta causando dolore, la radiazione mirata a quell’area può fornire sollievo. La radioterapia può anche essere utilizzata dopo l’intervento chirurgico in pazienti con malattia ad alto grado per migliorare il controllo locale, anche se il suo ruolo nel trattamento della malattia diffusa in stadio IV è limitato.^[13]

In casi selezionati in cui la malattia si è diffusa solo a uno o pochi linfonodi ma rimane relativamente localizzata, i medici possono ancora raccomandare un intervento chirurgico per rimuovere la vescica insieme ai linfonodi colpiti, seguito da chemioterapia. Questo approccio è più comune nella malattia in stadio III ma può occasionalmente essere considerato per pazienti in stadio IV attentamente selezionati, in particolare quando il cancro non si è diffuso ad organi distanti.^[6]

Trattamenti emergenti studiati negli studi clinici

La ricerca su nuove opzioni di trattamento per il carcinoma a cellule di transizione della vescica avanzato ha accelerato negli ultimi anni, con diversi approcci promettenti testati negli studi clinici. Questi studi valutano se nuovi farmaci o strategie di trattamento possono aiutare i pazienti a vivere più a lungo o sperimentare una migliore qualità di vita rispetto alla chemioterapia standard.^[7]

L’immunoterapia rappresenta uno dei progressi più importanti nel trattamento del cancro vescicale metastatico. Questi farmaci funzionano aiutando il sistema immunitario del paziente a riconoscere e attaccare le cellule tumorali. A differenza della chemioterapia, che uccide direttamente le cellule in rapida divisione, l’immunoterapia essenzialmente rimuove i “freni” che le cellule tumorali mettono sulla risposta immunitaria.^[10]

Diversi farmaci immunoterapici sono stati studiati o approvati per il cancro vescicale avanzato. Questi farmaci prendono di mira proteine specifiche chiamate PD-1 o PD-L1 che le cellule tumorali usano per nascondersi dal rilevamento del sistema immunitario. Quando queste proteine vengono bloccate, le cellule immunitarie chiamate linfociti T possono meglio identificare e distruggere le cellule tumorali in tutto il corpo. Esempi di questi farmaci includono pembrolizumab, atezolizumab, nivolumab, durvalumab e avelumab.^[13]

Gli studi clinici hanno testato questi farmaci immunoterapici in diverse situazioni. Alcuni studi hanno somministrato immunoterapia a pazienti il cui cancro ha continuato a crescere dopo la chemioterapia. Altri hanno confrontato l’immunoterapia direttamente con la chemioterapia come primo trattamento per pazienti che non possono ricevere cisplatino. In alcuni studi, i pazienti hanno mostrato riduzione del tumore e hanno vissuto più a lungo quando ricevevano immunoterapia, in particolare quelli i cui tumori risultavano positivi per alti livelli della proteina PD-L1.^[13]

Gli effetti collaterali dell’immunoterapia differiscono da quelli della chemioterapia. Piuttosto che causare nausea o perdita di capelli, l’immunoterapia può innescare il sistema immunitario ad attaccare organi normali, portando a problemi come eruzioni cutanee, diarrea e infiammazione intestinale, disfunzione della ghiandola tiroidea, infiammazione del fegato o infiammazione polmonare. Sebbene generalmente meno gravi degli effetti collaterali della chemioterapia, queste reazioni immuno-correlate a volte richiedono un trattamento con steroidi per calmare la risposta immunitaria.^[10]

Un altro approccio innovativo in fase di studio riguarda le terapie mirate che attaccano caratteristiche molecolari specifiche trovate in alcuni tumori della vescica. I ricercatori hanno scoperto che alcuni tumori della vescica presentano cambiamenti in un gene chiamato FGFR (recettore del fattore di crescita dei fibroblasti). I farmaci chiamati inibitori FGFR, come l’erdafitinib, sono progettati per bloccare i segnali anormali che questi geni mutati inviano che promuovono la crescita del cancro. Negli studi clinici di Fase II, alcuni pazienti con alterazioni FGFR hanno sperimentato riduzione del tumore quando trattati con questi farmaci mirati.^[13]

Gli anticorpi coniugati con farmaci rappresentano un’altra classe promettente di trattamenti. Questi farmaci consistono in un anticorpo che cerca una proteina specifica sulle cellule tumorali, collegato a un potente farmaco chemioterapico. L’anticorpo agisce come un missile guidato, consegnando la chemioterapia direttamente alle cellule tumorali risparmiando maggiormente i tessuti normali. Un esempio è l’enfortumab vedotin, che prende di mira una proteina chiamata Nectin-4 presente su molte cellule del cancro alla vescica. Gli studi clinici hanno mostrato che i pazienti il cui cancro era progredito dopo sia chemioterapia che immunoterapia hanno sperimentato riduzione del tumore con questo anticorpo coniugato con farmaco.^[13]

Gli studi clinici tipicamente progrediscono attraverso tre fasi. Gli studi di Fase I si concentrano principalmente sulla sicurezza, determinando quale dose di un nuovo farmaco può essere somministrata senza causare effetti collaterali inaccettabili. Gli studi di Fase II valutano se il farmaco mostra segni di funzionare contro il cancro, misurando quanti pazienti sperimentano riduzione del tumore. Gli studi di Fase III sono studi più ampi che confrontano il nuovo trattamento direttamente con la terapia standard per determinare se aiuta i pazienti a vivere più a lungo o ad avere una migliore qualità di vita.^[7]

La disponibilità di studi clinici varia in base alla località. Molti studi per il cancro vescicale avanzato sono condotti presso i principali centri oncologici negli Stati Uniti, in Europa e in altre regioni. Alcuni studi hanno requisiti di idoneità specifici, come se i pazienti hanno ricevuto trattamenti precedenti, il loro livello di funzione renale o se il loro tumore ha particolari caratteristiche molecolari. I pazienti interessati agli studi clinici possono discutere le opzioni con il loro oncologo o cercare nei registri degli studi per trovare ricerche che accettano partecipanti.^[7]

Anche gli approcci combinati sono in fase di studio. Alcuni studi testano se somministrare immunoterapia insieme alla chemioterapia funziona meglio di uno dei due trattamenti da solo. Altri esplorano sequenze, come somministrare prima la chemioterapia seguita da immunoterapia di mantenimento per prevenire il ritorno del cancro. La ricerca continua per identificare quali pazienti hanno maggiori probabilità di beneficiare di ogni tipo di trattamento in base alle caratteristiche molecolari dei loro tumori.^[13]

Metodi di trattamento più comuni

• Chemioterapia sistemica
  • Terapia combinata a base di cisplatino con metotrexato, vinblastina, doxorubicina e cisplatino (regime MVAC)
  • Gemcitabina combinata con cisplatino per pazienti con buona funzione renale
  • Carboplatino abbinato al taxol (paclitaxel) per pazienti che non possono tollerare il cisplatino
  • Trattamento tipicamente somministrato in cicli della durata di diversi mesi, a seconda della risposta e della tolleranza
• Immunoterapia
  • Inibitori PD-1 e PD-L1 tra cui pembrolizumab, atezolizumab, nivolumab, durvalumab e avelumab
  • Utilizzati per pazienti il cui cancro è progredito dopo la chemioterapia o come trattamento di prima linea per pazienti non idonei al cisplatino
  • Funziona consentendo al sistema immunitario di riconoscere e attaccare le cellule tumorali
• Terapia mirata
  • Inibitori FGFR come l’erdafitinib per tumori con alterazioni del gene FGFR
  • Anticorpi coniugati con farmaci come l’enfortumab vedotin che prendono di mira la proteina Nectin-4
  • Selezionati in base alle caratteristiche molecolari trovate attraverso test tumorali
• Radioterapia
  • Diretta a siti metastatici specifici che causano sintomi, in particolare metastasi ossee che causano dolore
  • Può essere utilizzata per il controllo locale dopo l’intervento chirurgico in casi selezionati
  • Principalmente palliativa per alleviare i sintomi piuttosto che curare la malattia
• Intervento chirurgico
  • Rimozione della vescica e dei linfonodi colpiti in pazienti attentamente selezionati con diffusione limitata
  • Più comunemente considerato quando la malattia non si è diffusa ad organi distanti
  • Spesso seguito da chemioterapia sistemica aggiuntiva