Il cancro neuroendocrino della prostata è una forma rara e aggressiva di tumore prostatico che può svilupparsi quando le cellule tumorali smettono di rispondere ai tipici trattamenti ormonali. Anche se meno del 2% di tutti i tumori della prostata appartiene a questo tipo, comprendere questa condizione è fondamentale per chi affronta la sfida del cancro prostatico avanzato, poiché si comporta in modo molto diverso dalle forme più comuni della malattia.

Quanto frequentemente si verifica questo tumore

Il cancro neuroendocrino della prostata, spesso chiamato NEPC, è considerato una condizione rara nel quadro più ampio dei casi di tumore prostatico. Quando i medici diagnosticano per la prima volta un cancro alla prostata, meno del 2% di questi casi mostra caratteristiche di tipo neuroendocrino fin dall’inizio.^[2] Questa forma iniziale è conosciuta come cancro neuroendocrino prostatico de novo, il che significa che appare senza alcuna storia precedente di tipico cancro alla prostata.

Tuttavia, ricerche recenti hanno rivelato un andamento più preoccupante. Tra gli uomini che hanno già ricevuto una diagnosi di cancro alla prostata che si è diffuso oltre la prostata e non risponde più alla terapia ormonale, quasi uno su cinque potrebbe sviluppare questo sottotipo aggressivo.^[8] Questo è in realtà più comune di quanto i medici pensassero in precedenza. Uno studio che ha esaminato campioni tumorali di 160 uomini con cancro prostatico avanzato e resistente al trattamento ha scoperto che il 17% aveva sviluppato il sottotipo neuroendocrino.^[8] Questa trasformazione può avvenire dopo che i pazienti hanno ricevuto potenti farmaci che bloccano gli ormoni come l’abiraterone o l’enzalutamide, che sono trattamenti standard per il cancro prostatico avanzato.

Ciò che rende questo dato particolarmente importante è che questa percentuale suggerisce che molti più pazienti di quanto stimato in precedenza stanno affrontando questa forma impegnativa della malattia. La condizione colpisce tipicamente uomini che convivono con il cancro alla prostata da tempo, in particolare quelli il cui tumore è diventato resistente a multiple linee di trattamento.^[10]

Cosa causa lo sviluppo di questo tipo di tumore

Lo sviluppo del cancro neuroendocrino prostatico è profondamente connesso al modo in cui le cellule tumorali si adattano e sopravvivono quando affrontano trattamenti progettati per fermarle. Il normale tessuto prostatico contiene una piccola popolazione di cellule speciali chiamate cellule neuroendocrine, che costituiscono circa l’1% di tutte le cellule nella ghiandola prostatica.^[2] Queste cellule hanno caratteristiche uniche, condividendo tratti sia con le cellule nervose che inviano segnali sia con le cellule endocrine che producono ormoni.^[7]

Nella maggior parte dei casi, il cancro neuroendocrino prostatico non inizia in quel modo. Invece, si sviluppa attraverso un processo che gli scienziati chiamano plasticità di lignaggio. Questo termine complicato descrive come le cellule del cancro alla prostata cambiano essenzialmente la loro identità per sopravvivere.^[1] Quando i pazienti ricevono trattamenti ormonali che bloccano la segnalazione del recettore degli androgeni—il percorso che tipicamente alimenta la crescita del cancro alla prostata—alcune cellule tumorali trovano una soluzione alternativa. Invece di morire, si trasformano in un tipo diverso di cellula che non ha bisogno di ormoni androgeni per sopravvivere e crescere.^[1]

Questa trasformazione è resa possibile da specifici cambiamenti genetici all’interno delle cellule tumorali. La ricerca ha identificato che la perdita di due importanti geni oncosoppressori, chiamati RB1 e TP53, agisce come facilitatore chiave di questo cambiamento di identità cellulare.^[1] Quando questi geni protettivi smettono di funzionare correttamente, le cellule tumorali acquisiscono la flessibilità di adottare programmi di sopravvivenza alternativi. Il processo coinvolge anche cambiamenti significativi nel modo in cui i geni vengono attivati o disattivati, controllati da modificazioni epigenetiche—cambiamenti chimici che non alterano la sequenza del DNA stessa ma modificano il modo in cui i geni vengono espressi. Per esempio, la sovraespressione di una proteina chiamata EZH2 e alterazioni nei pattern di metilazione del DNA spingono le cellule tumorali a esprimere caratteristiche neuronali e neuroendocrine.^[1]

Chi è maggiormente a rischio

Il rischio di sviluppare un cancro neuroendocrino prostatico è particolarmente elevato negli uomini che stanno già combattendo contro un cancro alla prostata avanzato da un periodo prolungato. Gli uomini il cui tumore è diventato resistente ai trattamenti ormonali standard, una condizione nota come cancro prostatico resistente alla castrazione (CRPC), affrontano il rischio più alto.^[1] Questo è particolarmente vero per coloro che hanno ricevuto trattamento con farmaci anti-androgeni più recenti e più potenti come l’abiraterone acetato o l’enzalutamide.^[8]

Più a lungo un paziente rimane in terapia con questi farmaci che bloccano gli ormoni, maggiore è l’opportunità per le cellule tumorali di adattarsi attraverso il processo di plasticità di lignaggio. Essenzialmente, gli stessi trattamenti che inizialmente funzionano così bene nel controllare il cancro alla prostata possono, nel tempo, creare una pressione che spinge alcune cellule tumorali a trasformarsi nel sottotipo neuroendocrino come meccanismo di sopravvivenza.^[10]

Gli uomini il cui tumore si è già diffuso in più siti del corpo, in particolare alle ossa, ai linfonodi, al fegato o ad altri tessuti molli, sono anch’essi a rischio aumentato. La ricerca ha dimostrato che la trasformazione neuroendocrina può verificarsi nei tumori metastatici indipendentemente dalla loro localizzazione anatomica.^[8] Inoltre, i pazienti i cui tumori mostrano caratteristiche genetiche specifiche, in particolare la perdita dei geni oncosoppressori RB1 e TP53, sembrano essere più vulnerabili allo sviluppo di questo sottotipo aggressivo.^[1]

Vale la pena notare che, mentre la maggior parte dei casi si sviluppa in uomini con una storia di cancro alla prostata trattato, una piccola percentuale di uomini riceve una diagnosi di cancro neuroendocrino prostatico fin dall’inizio, senza alcuna precedente diagnosi di cancro alla prostata. Questa forma de novo può colpire uomini di varie età, anche se il cancro alla prostata in generale è più comune negli uomini di età compresa tra i 50 e i 60 anni e oltre.^[18]

Riconoscere i sintomi

I sintomi del cancro neuroendocrino metastatico della prostata possono essere molto diversi da quelli del tipico cancro alla prostata, in parte perché questo sottotipo si comporta in modo più aggressivo e si diffonde diversamente. Una caratteristica notevole è che gli uomini con cancro neuroendocrino prostatico hanno spesso livelli di PSA (antigene prostatico specifico) normali o solo leggermente elevati, una proteina tipicamente misurata per monitorare il cancro alla prostata.^[8] Questo accade perché le cellule del cancro neuroendocrino perdono la loro dipendenza dalla segnalazione del recettore degli androgeni, che normalmente guida la produzione di PSA. Di conseguenza, i livelli di PSA potrebbero non riflettere accuratamente la presenza o la progressione della malattia, il che può rendere il tumore più difficile da rilevare utilizzando i metodi di monitoraggio standard.

Poiché questo tipo di tumore tende a crescere e diffondersi rapidamente, i sintomi spesso si riferiscono a dove il cancro si è metastatizzato nel corpo. Quando il tumore si diffonde al fegato, i pazienti possono sperimentare disagio addominale, perdita di appetito, perdita di peso inspiegabile o ittero (ingiallimento della pelle e degli occhi). Le metastasi ossee possono causare dolore osseo profondo e persistente, aumento del rischio di fratture o compressione del midollo spinale se i tumori crescono nella colonna vertebrale. La diffusione ai linfonodi può causare gonfiore in varie parti del corpo.

I sintomi generali legati al cancro avanzato possono includere affaticamento che non migliora con il riposo, perdita di peso significativa senza cercarla e debolezza generale che influisce sulle attività quotidiane. Alcuni pazienti possono sperimentare sintomi neurologici se il cancro si diffonde al cervello o al sistema nervoso, come confusione, mal di testa o difficoltà di coordinazione. La natura aggressiva di questo tumore significa che i sintomi spesso si sviluppano relativamente rapidamente e progrediscono più velocemente rispetto al tipico adenocarcinoma prostatico.

Come questo tumore può essere prevenuto o rilevato prima

Prevenire la trasformazione neuroendocrina del cancro alla prostata rimane una sfida significativa perché il processo è strettamente legato a come le cellule tumorali si adattano alle pressioni del trattamento. Attualmente, non esiste una strategia comprovata per prevenire completamente questa trasformazione negli uomini che ricevono terapia ormonale per il cancro alla prostata avanzato. Tuttavia, i ricercatori stanno attivamente studiando i processi biologici che portano alla plasticità di lignaggio per sviluppare interventi che potrebbero bloccare questo percorso.^[10]

Ciò che può essere migliorato è la rilevazione precoce di questo sottotipo quando si sviluppa. Tradizionalmente, i medici hanno raccomandato biopsie tumorali principalmente per i pazienti che mostrano segnali di avvertimento specifici, come diffusione al fegato o malattia in rapido peggioramento nonostante livelli di PSA normali. Tuttavia, dato che quasi uno su cinque uomini con cancro alla prostata metastatico resistente al trattamento potrebbe avere il sottotipo neuroendocrino, gli esperti ora suggeriscono che dovrebbe essere considerato un test più ampio.^[8]

Quando il cancro neuroendocrino prostatico è sospettato o confermato, questa diagnosi può portare a importanti cambiamenti nella strategia di trattamento. Invece di continuare con terapie basate sugli ormoni che è improbabile funzionino, i pazienti possono essere passati a regimi di chemioterapia più appropriati per questo tipo di tumore. La rilevazione precoce della trasformazione permette quindi aggiustamenti del trattamento più tempestivi e potenzialmente più efficaci.

Per gli uomini già diagnosticati con cancro alla prostata avanzato, rimanere attenti ai cambiamenti nella loro condizione è importante. Se il tumore sembra progredire nonostante il trattamento, in particolare se i livelli di PSA rimangono bassi o stabili mentre i sintomi peggiorano, discutere la possibilità di una biopsia tumorale con i medici curanti può essere prezioso. La biopsia può esaminare le cellule al microscopio per determinare se sono presenti caratteristiche neuroendocrine, il che richiede una revisione patologica esperta per distinguere accuratamente dal tipico cancro alla prostata.^[2]

Cosa accade nel corpo

Comprendere cosa accade all’interno del corpo quando il cancro alla prostata si trasforma nel sottotipo neuroendocrino aiuta a spiegare perché questa forma è così aggressiva e perché risponde diversamente ai trattamenti. Il cambiamento fondamentale coinvolge il modo in cui le cellule tumorali funzionano e cosa guida la loro crescita.

Nel tipico cancro alla prostata, le cellule dipendono fortemente dalla segnalazione del recettore degli androgeni (AR). Gli androgeni sono ormoni maschili come il testosterone che si legano ai recettori degli androgeni nelle cellule prostatiche, innescando segnali che dicono alle cellule di crescere e dividersi. Questo è il motivo per cui i trattamenti che bloccano gli ormoni funzionano così bene inizialmente—tagliano questo segnale di crescita critico. Tuttavia, nel cancro neuroendocrino prostatico, le cellule subiscono un cambiamento drammatico. Perdono la loro dipendenza dalla segnalazione del recettore degli androgeni, il che si riflette nella down-regolazione dell’AR stesso, insieme al PSA e al PSMA (antigene di membrana prostatico-specifico), proteine normalmente presenti nelle cellule del cancro alla prostata.^[1]

Questa indipendenza dagli androgeni significa che il tumore non ha più bisogno di testosterone o ormoni simili per sopravvivere e moltiplicarsi. Le cellule essenzialmente ricablano i loro meccanismi interni per crescere attraverso percorsi completamente diversi. Cominciano a esprimere geni e proteine tipicamente visti nelle cellule neuroendocrine e nel tessuto neurale (nervoso), motivo per cui questo tumore è chiamato “neuroendocrino”. Questo cambiamento è controllato in parte da speciali fattori di trascrizione—proteine che agiscono come interruttori molecolari—tra cui SOX2, ASCL1 e BRN2, che guidano l’espressione di caratteristiche neuronali e neuroendocrine.^[1]

Il processo di trasformazione non riguarda solo l’acquisizione di nuove caratteristiche; coinvolge anche la perdita di normali meccanismi di controllo. La perdita dei geni oncosoppressori RB1 e TP53 rimuove freni critici sulla divisione cellulare e sulla sopravvivenza, permettendo alle cellule di proliferare senza controllo e resistere ai normali meccanismi del corpo per eliminare le cellule anomale.^[1] Nel frattempo, i cambiamenti epigenetici—modifiche a come il DNA è impacchettato e letto—guidano ulteriormente la trasformazione. Per esempio, la sovraespressione di EZH2, una proteina coinvolta nella regolazione genica, e le alterazioni nei pattern di metilazione del DNA contribuiscono a spegnere i geni specifici della prostata attivando al contempo programmi neuroendocrini.^[1]

È importante notare che il cancro neuroendocrino prostatico correlato al trattamento si sviluppa dalle stesse cellule tumorali originali, non come un tumore completamente separato e nuovo. Gli studi hanno dimostrato che sorge in modo clonale, il che significa che proviene dall’adenocarcinoma prostatico originale, mantenendo eventi genomici precoci mentre acquisisce nuove caratteristiche molecolari.^[10] Questo è il motivo per cui, quando esaminati attentamente, i tumori neuroendocrini portano ancora alcune delle impronte genetiche del cancro alla prostata originale, insieme ai nuovi cambiamenti che definiscono il fenotipo neuroendocrino.

Il risultato finale di tutti questi cambiamenti è un tumore che cresce rapidamente, si diffonde aggressivamente e non risponde alle terapie basate sugli ormoni che funzionano contro il tipico cancro alla prostata. Le cellule hanno essenzialmente evoluto una strategia completamente diversa per la sopravvivenza, che richiede un approccio terapeutico fondamentalmente diverso.