L’adenocarcinoma dell’esofago in stadio III rappresenta un momento impegnativo nel percorso della malattia, dove il cancro si è diffuso più estesamente all’interno dell’esofago e ai tessuti vicini, ma il trattamento offre ancora speranza per migliorare i risultati e la qualità di vita.

Comprendere gli obiettivi del trattamento nel cancro esofageo avanzato

Quando una persona riceve una diagnosi di adenocarcinoma dell’esofago in stadio III, il focus del trattamento si sposta verso una combinazione di obiettivi che lavorano insieme per migliorare sia la durata che la qualità della vita. In questo stadio, il cancro è cresciuto oltre gli strati interni dell’esofago e potrebbe aver raggiunto strutture vicine o linfonodi, ma non si è ancora diffuso a organi distanti^[2]. Il trattamento mira a controllare la malattia, ridurre le dimensioni dei tumori, alleviare sintomi come la difficoltà a deglutire e il dolore, e quando possibile, rimuovere completamente il tessuto canceroso attraverso la chirurgia.

L’approccio al trattamento dell’adenocarcinoma dell’esofago in stadio III dipende fortemente dalle circostanze individuali di ciascun paziente. I medici considerano la posizione precisa e le dimensioni del tumore, quanti linfonodi vicini contengono cellule tumorali, la salute generale del paziente e la sua idoneità alla chirurgia, e se altre condizioni mediche potrebbero influenzare la tolleranza al trattamento^[6]. Alcuni pazienti possono essere abbastanza in salute da sottoporsi a un trattamento intensivo che include la chirurgia, mentre altri potrebbero beneficiare maggiormente di terapie che si concentrano sul controllo dei sintomi e sul mantenimento della qualità di vita.

La cura oncologica moderna riconosce che trattare la malattia in stadio III richiede un team di specialisti che lavorano insieme. Questo include tipicamente oncologi medici che gestiscono la chemioterapia e i trattamenti farmacologici più recenti, oncologi radioterapisti che pianificano ed erogano la radioterapia, chirurghi che eseguono gli interventi quando appropriato, e nutrizionisti che aiutano i pazienti a mantenere un’alimentazione adeguata durante il trattamento^[9]. Il supporto aggiuntivo di specialisti in cure palliative può aiutare a gestire sintomi complessi e fornire sostegno emotivo e pratico durante tutto il percorso terapeutico.

Esistono trattamenti consolidati che le società mediche di tutto il mondo raccomandano per questo stadio del cancro esofageo. Allo stesso tempo, i ricercatori continuano a esplorare nuove terapie attraverso studi clinici, testando approcci innovativi che un giorno potrebbero diventare cure standard. Comprendere sia le opzioni di trattamento attuali che le terapie emergenti aiuta i pazienti e le famiglie a prendere decisioni informate sulle cure.

Approcci terapeutici standard per l’adenocarcinoma dell’esofago in stadio III

La chemioradioterapia, che significa somministrare chemioterapia e radioterapia contemporaneamente, costituisce la base del trattamento per molte persone con adenocarcinoma dell’esofago in stadio III. Questo approccio combinato funziona meglio di uno dei due trattamenti da solo perché i farmaci chemioterapici rendono le cellule tumorali più sensibili alle radiazioni, mentre le radiazioni colpiscono il tumore direttamente^[6]. I medici usano spesso questa combinazione prima della chirurgia per ridurre il tumore, rendendolo più facile da rimuovere. Questa è chiamata terapia neoadiuvante. In alcuni casi, la chemioradioterapia può essere somministrata dopo la chirurgia per eliminare eventuali cellule tumorali rimanenti, conosciuta come terapia adiuvante.

I farmaci chemioterapici più comunemente usati per la malattia in stadio III includono combinazioni di diverse sostanze attive. Il cisplatino abbinato al fluorouracile o alla capecitabina rappresenta un regime frequentemente scelto. Altre combinazioni includono il carboplatino con il paclitaxel, o combinazioni più complesse a tre farmaci come epirubicina, cisplatino e fluorouracile^[6]. Questi farmaci funzionano interferendo con la capacità delle cellule tumorali di crescere e dividersi. Il cisplatino e il carboplatino sono farmaci a base di platino che danneggiano il DNA all’interno delle cellule tumorali. Il fluorouracile e la capecitabina bloccano la produzione di elementi costitutivi di cui le cellule tumorali hanno bisogno per creare nuovo DNA. Il paclitaxel impedisce alle cellule tumorali di dividersi interferendo con strutture all’interno della cellula che aiutano a separare i cromosomi durante la divisione cellulare.

La durata del trattamento chemioterapico varia a seconda che venga somministrato prima o dopo la chirurgia. I cicli tipici prima della chirurgia durano tra le sei e le dodici settimane, mentre la chemioterapia post-chirurgica può continuare per diversi mesi^[9]. La radioterapia viene solitamente erogata cinque giorni alla settimana per un periodo di cinque o sei settimane quando combinata con la chemioterapia. I fasci di radiazioni sono accuratamente diretti al tumore e ai linfonodi vicini cercando di minimizzare i danni ai tessuti sani.

La chirurgia svolge un ruolo critico per i pazienti con malattia in stadio III che sono abbastanza in salute da sottoporsi a un intervento importante. La procedura chirurgica standard, chiamata esofagectomia, comporta la rimozione di parte o della maggior parte dell’esofago insieme ai linfonodi vicini^[9]. I chirurghi ricostruiscono poi il tratto digestivo tirando su lo stomaco o usando una sezione di intestino per sostituire l’esofago rimosso. In molti centri, questa chirurgia viene ora eseguita utilizzando tecniche minimamente invasive o assistite da robot, che possono risultare in meno dolore e recupero più rapido rispetto alla chirurgia aperta tradizionale. Tuttavia, l’esofagectomia rimane un’operazione complessa che richiede diverse ore per essere completata e comporta rischi significativi tra cui infezione, sanguinamento e perdite nei punti dove gli organi vengono ricollegati.

Il recupero dalla chirurgia esofagea richiede tipicamente una degenza ospedaliera di una o due settimane, seguita da diversi mesi di guarigione graduale a casa. I pazienti affrontano cambiamenti permanenti al loro sistema digestivo. Poiché lo stomaco è più piccolo o rimodellato, le persone devono mangiare pasti più piccoli e frequenti—spesso cinque o sei piccoli pasti al giorno invece di tre grandi^[9]. La perdita di peso è comune, e un’attenzione accurata alla nutrizione diventa essenziale. Alcuni pazienti sperimentano la sindrome da dumping, dove il cibo si sposta troppo rapidamente dallo stomaco nell’intestino tenue, causando nausea, crampi e diarrea.

Per i pazienti che non sono abbastanza in salute per sottoporsi a chirurgia o che scelgono di non avere un’operazione, la chemioradioterapia può essere somministrata come trattamento principale con l’obiettivo di controllare il cancro il più a lungo possibile^[6]. Questo approccio potrebbe non eliminare tutte le cellule tumorali, ma può ridurre significativamente i tumori, alleviare i sintomi e migliorare la qualità di vita. Alcuni pazienti vivono per periodi prolungati con malattia ben controllata usando questa strategia.

Terapie mirate: medicina di precisione per la malattia in stadio III

La terapia mirata rappresenta un approccio più preciso al trattamento del cancro, utilizzando farmaci che attaccano molecole specifiche sulle o all’interno delle cellule tumorali. A differenza della chemioterapia tradizionale, che colpisce tutte le cellule che si dividono rapidamente, le terapie mirate sono progettate per interferire con particolari proteine o percorsi su cui le cellule tumorali fanno affidamento per crescere e sopravvivere. Per i pazienti con adenocarcinoma dell’esofago in stadio III, le terapie mirate sono solitamente combinate con la chemioterapia per aumentare l’efficacia.

Una terapia mirata importante è il trastuzumab, che viene usato per i tumori che risultano positivi per una proteina chiamata HER2. HER2 è un recettore sulla superficie cellulare che, quando iperattivo, stimola la crescita del cancro. Il trastuzumab è un anticorpo monoclonale—una proteina creata in laboratorio che si attacca ai recettori HER2 e blocca i segnali che dicono alle cellule tumorali di crescere^[6]. Non tutti gli adenocarcinomi esofagei hanno alti livelli di HER2, quindi è necessario testare il tessuto tumorale per determinare se questo trattamento è appropriato. Quando combinato con farmaci chemioterapici come cisplatino e fluorouracile o capecitabina, il trastuzumab può migliorare i risultati per i pazienti i cui tumori sono HER2-positivi.

Un’altra terapia mirata chiamata ramucirumab funziona in modo diverso. Questo anticorpo monoclonale blocca una sostanza chiamata fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF), che i tumori usano per stimolare la crescita di nuovi vasi sanguigni^[6]. Senza nuovi vasi sanguigni per portare ossigeno e nutrienti, le cellule tumorali faticano a crescere e diffondersi. Il ramucirumab viene somministrato in combinazione con la chemioterapia con paclitaxel.

Una terapia mirata più recente chiamata zolbetuximab è diventata recentemente disponibile per alcuni pazienti con cancro esofageo avanzato. Questo anticorpo monoclonale si attacca a una proteina chiamata Claudin 18.2 presente sulla superficie di alcune cellule tumorali esofagee, aiutando a fermare la loro crescita^[6]. Può essere usato come primo trattamento in combinazione con la chemioterapia per il cancro che non può essere rimosso chirurgicamente o si è diffuso.

Le terapie mirate generalmente causano effetti collaterali diversi dalla chemioterapia tradizionale. Il trastuzumab può a volte colpire il cuore, quindi i medici monitorano la funzione cardiaca durante il trattamento. Il ramucirumab può causare pressione alta e, raramente, problemi di sanguinamento. La maggior parte delle terapie mirate viene somministrata per via endovenosa in ambulatorio o in ospedale, in modo simile alle infusioni chemioterapiche.

Immunoterapia: sfruttare il sistema immunitario

L’immunoterapia rappresenta uno degli avanzamenti più entusiasmanti nel trattamento del cancro nell’ultimo decennio. Invece di attaccare direttamente le cellule tumorali, l’immunoterapia aiuta il sistema immunitario del paziente stesso a riconoscere e distruggere il cancro. Normalmente, il sistema immunitario pattuglia il corpo cercando cellule anomale, ma le cellule tumorali spesso trovano modi per nascondersi dalla sorveglianza immunitaria o disattivare le risposte immunitarie. I farmaci immunoterapici possono rimuovere questi freni e permettere al sistema immunitario di lavorare correttamente di nuovo.

I farmaci immunoterapici più comunemente usati per l’adenocarcinoma dell’esofago in stadio III sono chiamati inibitori del checkpoint. Questi farmaci bloccano le proteine che le cellule tumorali usano per disattivare le risposte immunitarie. Il pembrolizumab è uno di questi farmaci che può essere offerto in combinazione con cisplatino e fluorouracile come primo trattamento per pazienti con certi tipi di tumori esofagei^[6]. Per i tumori adenocarcinomatosi HER2-negativi alla giunzione gastroesofagea (dove l’esofago incontra lo stomaco), il pembrolizumab può essere combinato con la chemioterapia. Può anche essere usato con cisplatino, fluorouracile e trastuzumab per i tumori HER2-positivi.

Il nivolumab è un altro inibitore del checkpoint che può essere offerto in diverse situazioni. Se il cancro rimane dopo che un paziente ha completato chemioradioterapia neoadiuvante e chirurgia, il nivolumab può essere somministrato per ridurre il rischio di ritorno del cancro^[6][9]. Questo approccio è supportato da ricerche emergenti che mostrano benefici quando l’immunoterapia viene usata dopo il trattamento standard. Il nivolumab può anche essere combinato con la chemioterapia (cisplatino e fluorouracile o carboplatino e fluorouracile) per i tumori alla giunzione gastroesofagea o tumori adenocarcinomatosi. Alcuni pazienti ricevono nivolumab come infusione endovenosa mensile per un massimo di un anno dopo gli altri trattamenti.

Un farmaco chiamato ipilimumab può essere offerto in combinazione con nivolumab per alcuni pazienti^[6]. L’ipilimumab blocca una proteina checkpoint diversa dal nivolumab, e usare entrambi insieme può a volte produrre risposte immunitarie più forti contro il cancro.

Gli effetti collaterali dell’immunoterapia differiscono sostanzialmente dalla chemioterapia perché risultano da un sistema immunitario iperattivo piuttosto che dal danneggiamento diretto delle cellule. I problemi comuni includono affaticamento, eruzioni cutanee, diarrea e infiammazione di vari organi come polmoni, fegato o intestino. Questi effetti collaterali possono variare da lievi a gravi, e in rari casi possono diventare pericolosi per la vita se non riconosciuti e trattati prontamente. Tuttavia, molti pazienti tollerano l’immunoterapia meglio della chemioterapia tradizionale, sperimentando meno problemi di nausea e conta dei globuli bianchi.

Trattamenti innovativi testati negli studi clinici

Gli studi clinici sono ricerche attentamente progettate che testano nuovi trattamenti o nuove combinazioni di trattamenti esistenti per determinare se sono sicuri ed efficaci. Per i pazienti con adenocarcinoma dell’esofago in stadio III, gli studi clinici possono offrire accesso a terapie promettenti che non sono ancora disponibili come trattamento standard. Comprendere le fasi degli studi clinici aiuta i pazienti a valutare se la partecipazione potrebbe essere appropriata.

Gli studi di fase I testano un nuovo trattamento in un piccolo gruppo di persone per la prima volta per valutare la sicurezza, determinare intervalli di dosaggio sicuri e identificare gli effetti collaterali. Questi studi si concentrano principalmente sulla sicurezza piuttosto che sul fatto che il trattamento funzioni contro il cancro. Gli studi di fase II somministrano il trattamento a un gruppo più ampio di persone per vedere se è efficace e per valutare ulteriormente la sicurezza. Gli studi di fase III confrontano il nuovo trattamento con il trattamento standard attuale in grandi gruppi di pazienti per determinare quale approccio produce risultati migliori.

Diversi approcci innovativi sono attualmente in fase di esplorazione negli studi clinici per il cancro esofageo, sebbene la disponibilità specifica degli studi vari in base alla posizione e al tempo. Nuove combinazioni di immunoterapia vengono testate per vedere se l’uso di più inibitori del checkpoint insieme, o la combinazione di immunoterapia con terapie mirate o farmaci chemioterapici più recenti, produce risultati migliori rispetto agli approcci attuali. I ricercatori stanno studiando i tempi e la durata ottimali dell’immunoterapia—per esempio, se somministrarla prima della chirurgia fornisce risultati migliori rispetto a dopo.

Nuove terapie mirate dirette a molecole recentemente scoperte sulle cellule tumorali stanno entrando negli studi in fase precoce. Gli scienziati continuano a identificare proteine e percorsi da cui le cellule del cancro esofageo dipendono, creando opportunità per sviluppare farmaci che interferiscono specificamente con questi bersagli. Alcuni studi stanno testando farmaci che attaccano più bersagli simultaneamente, potenzialmente rendendo più difficile per le cellule tumorali sviluppare resistenza.

I ricercatori stanno anche investigando se il trattamento può essere personalizzato in base alle specifiche mutazioni genetiche trovate nel tumore di ciascun paziente. Questo approccio, chiamato oncologia di precisione, comporta il test del tessuto tumorale per un’ampia gamma di cambiamenti genetici e poi la selezione di trattamenti che mirano a quelle anomalie specifiche. Sebbene questa strategia abbia mostrato promesse in alcuni tipi di cancro, è ancora in fase di perfezionamento per il cancro esofageo.

Gli studi clinici per il cancro esofageo sono condotti in molte località in tutto il mondo, inclusi i principali centri oncologici negli Stati Uniti, in Europa e in altre regioni. L’idoneità per gli studi dipende da molti fattori tra cui lo stadio e le caratteristiche del cancro, i trattamenti precedenti ricevuti, lo stato di salute generale e i criteri specifici stabiliti da ciascuno studio. I pazienti interessati agli studi clinici dovrebbero discutere le opzioni con il loro team oncologico, che può aiutare a identificare gli studi appropriati e spiegare i potenziali benefici e rischi della partecipazione.

Metodi di trattamento più comuni

• Chemioradioterapia
  • Combinazione di farmaci chemioterapici (come cisplatino con fluorouracile o capecitabina) somministrati contemporaneamente alla radioterapia
  • Usata prima della chirurgia per ridurre i tumori (terapia neoadiuvante) o dopo la chirurgia per eliminare le cellule tumorali rimanenti (terapia adiuvante)
  • Può essere somministrata come trattamento principale per pazienti che non possono o scelgono di non avere la chirurgia
  • Il trattamento dura tipicamente tra sei e dodici settimane
• Chemioterapia
  • Combinazioni multiple di farmaci tra cui cisplatino, carboplatino, fluorouracile, capecitabina, paclitaxel, epirubicina, oxaliplatino e altri
  • Può essere somministrata da sola prima della chirurgia o combinata con terapia mirata o immunoterapia
  • Funziona interferendo con la crescita e divisione delle cellule tumorali
  • Somministrata attraverso infusione endovenosa, tipicamente in cicli
• Chirurgia (esofagectomia)
  • Rimozione di parte o della maggior parte dell’esofago insieme ai linfonodi vicini
  • Ricostruzione del tratto digestivo usando tessuto dello stomaco o intestinale
  • Può essere eseguita utilizzando tecniche minimamente invasive o assistite da robot
  • Appropriata per pazienti abbastanza in salute da sottoporsi a chirurgia maggiore
  • Richiede adattamenti dietetici e dello stile di vita permanenti
• Terapia mirata
  • Trastuzumab per tumori HER2-positivi, combinato con chemioterapia
  • Ramucirumab per bloccare la formazione di vasi sanguigni, somministrato con paclitaxel
  • Zolbetuximab che mira alla proteina Claudin 18.2, combinato con chemioterapia
  • Solitamente somministrata come infusioni endovenose
• Immunoterapia
  • Pembrolizumab combinato con chemioterapia come trattamento di prima linea per certi tipi di tumore
  • Nivolumab dopo terapia neoadiuvante e chirurgia se il cancro rimane, o combinato con chemioterapia
  • Ipilimumab in combinazione con nivolumab per alcuni pazienti
  • Funziona aiutando il sistema immunitario a riconoscere e attaccare le cellule tumorali
  • Può essere somministrata fino a un anno dopo gli altri trattamenti