Sindrome di Wiskott-Aldrich

La sindrome di Wiskott-Aldrich è una malattia genetica rara che compromette il sistema immunitario, causa pericolosi sanguinamenti e provoca problemi alla pelle nei bambini colpiti. Questo disturbo legato al cromosoma X colpisce principalmente i maschi e può portare a complicazioni potenzialmente letali senza un trattamento adeguato.

Indice dei contenuti

• Comprendere la Sindrome di Wiskott-Aldrich
• Quanto È Comune Questa Condizione
• Cosa Causa la Sindrome di Wiskott-Aldrich
• Fattori di Rischio per Sviluppare la Sindrome
• Riconoscere i Sintomi
• Prevenire le Complicazioni
• Come Vengono Interrotte le Normali Funzioni del Corpo
• Diagnosi della Sindrome
• Approcci Terapeutici
• Prognosi e Prospettive a Lungo Termine
• Impatto sulla Vita Quotidiana
• Studi Clinici in Corso

Comprendere la Sindrome di Wiskott-Aldrich

La sindrome di Wiskott-Aldrich è una condizione complessa che colpisce contemporaneamente diversi sistemi del corpo. Quando un bambino presenta questa sindrome, il suo sistema immunitario non riesce a proteggerlo adeguatamente dalle infezioni. Allo stesso tempo, il sangue non coagula normalmente, il che significa che anche piccoli urti possono causare emorragie gravi. Molti bambini sviluppano anche chiazze pruriginose e infiammate sulla pelle chiamate eczema, una condizione che causa aree rosse, irritate e secche sulla cute.^[1]

La sindrome prende il nome da due medici che per primi la descrissero. Nel 1937, il dottor Alfred Wiskott, un pediatra tedesco, identificò tre fratelli che presentavano diarrea emorragica cronica, eczema e frequenti infezioni dell’orecchio. Tutti e tre i ragazzi morirono prima di compiere due anni a causa di emorragie o infezioni. Successivamente, nel 1954, il dottor Robert Aldrich, un pediatra americano, studiò una grande famiglia olandese e confermò che questa malattia si trasmetteva dalle madri ai figli secondo uno schema specifico.^[2]

La condizione esiste su uno spettro, il che significa che può variare da molto grave a relativamente lieve. La maggior parte dei ragazzi presenta quella che i medici chiamano la forma “classica” con tutti e tre i problemi principali: deficit immunitario, problemi di sanguinamento ed eczema. Tuttavia, alcuni bambini hanno una versione più lieve chiamata trombocitopenia legata all’X, che colpisce principalmente la coagulazione del sangue con pochi o nessun altro sintomo.^[3]

Quanto È Comune Questa Condizione

La sindrome di Wiskott-Aldrich è estremamente rara. Secondo le stime, solo tra uno e dieci bambini su un milione nati in tutto il mondo svilupperanno questa condizione. Negli Stati Uniti, questo si traduce in meno di cinquemila persone che vivono con la sindrome. Alcuni esperti ritengono che il numero effettivo potrebbe essere compreso tra uno su cinquantamila e uno su duecentocinquantamila nascite maschili, a seconda della popolazione studiata.^[4]

La sindrome colpisce i maschi quasi esclusivamente a causa del modo in cui viene ereditata. Le femmine possono essere portatrici della mutazione genetica e trasmetterla ai loro figli, ma raramente mostrano sintomi esse stesse. Non esiste un particolare gruppo etnico o una regione geografica in cui la condizione sia più comune, anche se potrebbe essere sottostimata in alcune aree dove i casi lievi vengono diagnosticati erroneamente come altri disturbi emorragici.^[5]

Cosa Causa la Sindrome di Wiskott-Aldrich

La sindrome deriva da mutazioni in un gene chiamato WAS, che si trova sul cromosoma X. Questo gene contiene le istruzioni per produrre una proteina nota come proteina della sindrome di Wiskott-Aldrich, o WASp in breve. Questa proteina esiste in tutte le cellule del sangue tranne i globuli rossi, e svolge un ruolo cruciale nel modo in cui queste cellule funzionano e interagiscono tra loro.^[2]

La proteina WASp agisce come un ponte tra i segnali che la cellula riceve e la struttura interna che dà alla cellula la sua forma e capacità di movimento. Questa struttura, chiamata citoscheletro di actina, è costituita da fibre proteiche che aiutano le cellule a mantenere la loro struttura, a muoversi e ad attaccarsi ad altre cellule. Quando le cellule immunitarie devono combattere batteri o virus, la WASp le aiuta a riorganizzare la loro struttura interna in modo che possano spostarsi nei siti di infezione e formare connessioni con gli invasori che devono distruggere.^[6]

I ricercatori hanno identificato più di trecento diverse mutazioni nel gene WAS. Le più comuni sono le mutazioni missenso, dove un singolo elemento costitutivo del gene viene scambiato con un altro, cambiando la struttura della proteina. Altri tipi includono mutazioni nonsenso che creano un segnale di stop troppo presto, mutazioni del sito di splicing che influenzano il modo in cui il gene viene letto, e brevi delezioni dove piccoli pezzi del gene mancano.^[5]

La gravità della malattia dipende fortemente dal tipo di mutazione che qualcuno ha. Le mutazioni che eliminano completamente la proteina WASp portano alla forma grave e classica della sindrome di Wiskott-Aldrich. Le mutazioni che riducono solo la quantità di proteina o ne alterano leggermente la funzione risultano in versioni più lievi come la trombocitopenia legata all’X. Alcune mutazioni rare fanno effettivamente sì che la proteina sia iperattiva, portando a una condizione diversa chiamata neutropenia legata all’X, in cui alcuni globuli bianchi non possono muoversi correttamente per combattere le infezioni.^[6]

Fattori di Rischio per Sviluppare la Sindrome

Il principale fattore di rischio per la sindrome di Wiskott-Aldrich è avere una storia familiare della condizione. Poiché viene ereditata attraverso il cromosoma X, i ragazzi le cui madri o parenti femminili sono portatrici affrontano il rischio più elevato. Se una donna sa di essere portatrice della mutazione del gene WAS, ognuno dei suoi figli maschi ha una probabilità su due di sviluppare la sindrome.^[4]

Le famiglie con una storia di morti infantili inspiegabili nei maschi, in particolare morti legate a infezioni gravi o emorragie incontrollate, dovrebbero considerare una consulenza genetica. Allo stesso modo, le famiglie in cui più parenti maschi hanno sperimentato problemi emorragici insoliti, infezioni frequenti o eczema grave potrebbero ospitare la mutazione genetica. I test genetici possono identificare le portatrici femminili in queste famiglie, aiutandole a prendere decisioni informate sulla pianificazione familiare.^[5]

In alcuni casi, la mutazione si verifica spontaneamente senza alcuna storia familiare. Questa è chiamata mutazione de novo, il che significa che appare per la prima volta in quell’individuo. Questi cambiamenti spontanei avvengono casualmente durante la formazione delle cellule uovo o dello sperma, o molto presto nello sviluppo embrionale. Tuttavia, la maggior parte dei casi ha una qualche connessione familiare, anche se le generazioni precedenti avevano solo sintomi lievi che non sono mai stati diagnosticati correttamente.^[2]

Riconoscere i Sintomi

I bambini con sindrome di Wiskott-Aldrich iniziano tipicamente a mostrare sintomi durante il primo anno di vita. Le tre caratteristiche distintive creano uno schema che aiuta i medici a riconoscere la condizione. Ogni sintomo colpisce i bambini in modo diverso e può variare da lieve a grave, anche tra fratelli con la stessa mutazione genetica.^[1]

I problemi emorragici appaiono spesso per primi, a volte dalla nascita. Il problema sottostante è la microtrombocitopenia, un termine complicato che significa che il bambino ha sia meno piastrine del normale sia che le piastrine che ha sono anormalmente piccole. Le piastrine sono minuscoli frammenti cellulari che si precipitano in qualsiasi punto di danno vascolare e si aggregano per formare coaguli che fermano il sanguinamento. Senza abbastanza piastrine che funzionano correttamente, i bambini si lividi molto facilmente, anche da tocchi delicati o giochi normali. Possono avere frequenti epistassi difficili da fermare, sanguinamento gengivale o sangue nelle feci.^[3]

Un segno particolarmente visibile è la porpora, che si riferisce a macchie o chiazze di colore viola sotto la pelle causate da sanguinamento dai piccoli vasi sanguigni. I bambini possono anche sviluppare petecchie, che sono piccoli punti rossi o viola che sembrano un’eruzione cutanea ma sono in realtà piccole aree di sanguinamento appena sotto la superficie della pelle. Nei casi gravi, il sanguinamento può verificarsi internamente, incluso nel cervello, il che può essere pericoloso per la vita e richiede immediata attenzione medica.^[6]

I problemi del sistema immunitario portano a infezioni frequenti e talvolta gravi. I bambini con la sindrome si ammalano più spesso dei loro coetanei e hanno difficoltà a riprendersi dalle malattie. Sono particolarmente vulnerabili alle infezioni batteriche come polmonite, infezioni dell’orecchio e infezioni dei seni paranasali. Lottano anche con infezioni virali tra cui herpes, citomegalovirus (un virus comune che di solito non causa problemi nelle persone sane) e virus di Epstein-Barr (il virus che causa la mononucleosi infettiva). Le infezioni fungine, specialmente il mughetto grave nella bocca, possono verificarsi anche nei bambini più grandi.^[4]

L’eczema colpisce la maggior parte dei bambini con sindrome di Wiskott-Aldrich classica. Questa condizione infiammatoria della pelle crea chiazze di pelle rossa, secca e pruriginosa che possono screpolarsi e sanguinare. L’eczema nella sindrome di Wiskott-Aldrich spesso appare identico all’eczema infantile comune chiamato dermatite atopica, tranne per il fatto che include frequentemente porpora o petecchie all’interno delle aree colpite. Il prurito intenso può influenzare significativamente la qualità della vita e il sonno di un bambino, e le aree grattate possono infettarsi perché il sistema immunitario non può combattere efficacemente i batteri.^[1]

Oltre a questi tre sintomi principali, i bambini con sindrome di Wiskott-Aldrich affrontano ulteriori gravi complicazioni. Circa il quaranta-settanta percento sviluppa problemi autoimmuni, in cui il sistema immunitario attacca erroneamente i tessuti del proprio corpo. Questo può causare anemia autoimmune (bassi globuli rossi), neutropenia (bassi globuli bianchi), artrite che colpisce le articolazioni, malattia infiammatoria intestinale che causa diarrea cronica e dolore addominale, nefrite (infiammazione renale) e vasculite (infiammazione dei vasi sanguigni).^[5]

I bambini con la sindrome hanno anche un rischio significativamente aumentato di sviluppare tumori, in particolare tumori del sistema immunitario. Tra il dieci e il venti percento svilupperà un linfoma (cancro del sistema linfatico) o leucemia (cancro delle cellule del sangue) durante la loro vita. Alcuni possono sviluppare mielodisplasia, una condizione in cui il midollo osseo non produce correttamente cellule del sangue sane.^[6]

Prevenire le Complicazioni

Sebbene la sindrome di Wiskott-Aldrich stessa non possa essere prevenuta a causa della sua natura genetica, molte delle sue complicazioni possono essere evitate o minimizzate attraverso cure vigili e misure preventive. Le famiglie che convivono con la sindrome devono lavorare a stretto contatto con team medici specializzati per proteggere i loro bambini da infezioni, episodi emorragici e altre complicazioni.^[4]

La prevenzione delle infezioni richiede strategie multiple. I bambini spesso ricevono infusioni regolari di immunoglobuline, che sono anticorpi raccolti da sangue donato che aiutano a compensare l’incapacità del sistema immunitario di combattere le infezioni. Queste possono essere somministrate per via endovenosa ogni tre o quattro settimane o attraverso iniezioni sottocutanee settimanalmente. Molti bambini assumono anche antibiotici preventivi quotidiani per ridurre il rischio di infezioni batteriche, con farmaci specifici scelti in base a quali infezioni sono più problematiche per quel particolare bambino.^[8]

La vaccinazione richiede particolare attenzione. I vaccini uccisi o inattivati possono essere somministrati in sicurezza, anche se la risposta del bambino potrebbe non essere forte come nei bambini sani a causa del deficit immunitario. Tuttavia, i vaccini vivi attenuati, che contengono virus o batteri indeboliti ma vivi, sono rigorosamente controindicati perché potrebbero causare infezioni gravi nei bambini immunocompromessi. I genitori dovrebbero discutere attentamente il calendario vaccinale del loro bambino con specialisti di immunologia.^[4]

La prevenzione delle complicazioni emorragiche comporta evitare attività con alto rischio di lesioni e prendere precauzioni durante la vita quotidiana. Le famiglie imparano a rendere le loro case sicure con attenzione, rimuovendo angoli acuti e potenziali pericoli. Gli sport di contatto e le attività con alto rischio di caduta dovrebbero essere evitati. I bambini non dovrebbero ricevere aspirina o ibuprofene, poiché questi farmaci interferiscono con la funzione piastrinica e possono peggiorare il sanguinamento. La cura dentale richiede un’attenzione speciale, poiché anche lavarsi i denti può causare sanguinamento gengivale, e qualsiasi procedura dentale necessita coordinamento con il team medico.^[3]

Una cura aggressiva della pelle aiuta a gestire l’eczema e previene le infezioni cutanee. Ciò include l’uso di detergenti delicati e senza profumo, l’applicazione frequente di idratanti spessi durante il giorno e l’uso di appropriate creme steroidee topiche quando l’infiammazione si acutizza. Poiché la barriera cutanea è compromessa, i batteri possono facilmente entrare attraverso aree screpolate o graffiate, quindi mantenere la pelle sana e intatta diventa doppiamente importante per la prevenzione delle infezioni.^[1]

La consulenza genetica offre prevenzione a livello familiare. Le donne che sono portatrici note o che hanno storie familiari che suggeriscono lo stato di portatrice possono sottoporsi a test genetici prima di avere figli. Se una donna sa di essere portatrice della mutazione, esistono diverse opzioni, tra cui test prenatali durante la gravidanza per determinare se un feto maschio è affetto, diagnosi genetica preimpianto quando si utilizzano tecnologie di riproduzione assistita, o scegliere di non avere figli biologici e perseguire l’adozione o altre opzioni per costruire una famiglia.^[5]

Come Vengono Interrotte le Normali Funzioni del Corpo

Comprendere cosa va storto all’interno del corpo a livello cellulare aiuta a spiegare perché la sindrome di Wiskott-Aldrich causa problemi così vari. La sindrome colpisce più tipi di cellule che dipendono tutte dalla proteina WASp per funzionare correttamente, creando una cascata di problemi in tutto il sangue e i sistemi immunitari.^[10]

Nelle cellule immunitarie, l’assenza o il malfunzionamento della WASp interrompe la loro capacità di muoversi, organizzarsi e comunicare. Quando le cellule immunitarie rilevano segnali che indicano un’infezione nelle vicinanze, normalmente riorganizzano il loro citoscheletro di actina interno per cambiare forma e spostarsi verso il sito dell’infezione. Senza una WASp funzionale, queste cellule faticano a rispondere ai segnali direzionali. Potrebbero sapere che esiste un’infezione ma non possono viaggiare efficacemente dove sono necessarie. Questo colpisce sia i linfociti T, che sono globuli bianchi che attaccano direttamente le cellule infette, sia i linfociti B, che producono anticorpi contro germi specifici.^[6]

Anche quando le cellule immunitarie raggiungono i siti di infezione, non possono funzionare in modo ottimale. La WASp è cruciale per formare ciò che gli scienziati chiamano una sinapsi immunitaria, che è la stretta connessione tra una cellula immunitaria e il suo bersaglio. Pensatela come una serratura e una chiave che devono combaciare perfettamente perché la cellula immunitaria distrugga il suo bersaglio. Senza WASp, questa connessione si forma male o per niente, il che significa che la cellula immunitaria non può uccidere efficacemente batteri, virus o cellule infette anche quando è a contatto diretto con loro.^[10]

I problemi piastrinici derivano da disfunzioni nelle cellule del midollo osseo chiamate megacariociti, che sono responsabili della produzione di piastrine. Nel midollo osseo sano, i megacariociti si sviluppano normalmente e si frammentano in migliaia di piastrine di dimensioni adeguate che entrano nel flusso sanguigno. Nella sindrome di Wiskott-Aldrich, i megacariociti esistono in numero normale, ma qualcosa va storto durante la formazione delle piastrine. Le piastrine che vengono prodotte sono molto più piccole del normale, e ne vengono prodotte molte meno.^[5]

Inoltre, le piastrine vengono rimosse dalla circolazione più rapidamente del normale nelle persone con la sindrome. La milza, che normalmente filtra le vecchie cellule del sangue danneggiate, identifica le piastrine anormalmente piccole come difettose e le rimuove prematuramente. Questa combinazione di produzione ridotta e distruzione aumentata significa che il numero di piastrine circolanti rimane pericolosamente basso. Le piastrine che esistono inoltre non funzionano bene come le piastrine normali, compromettendo ulteriormente la capacità del corpo di fermare il sanguinamento.^[6]

Ricerche recenti hanno rivelato che la WASp svolge anche ruoli importanti in funzioni cellulari più recenti come l’autofagia, dove le cellule scompongono e riciclano componenti danneggiati, e la regolazione dell’inflammasoma, che controlla le risposte infiammatorie. I problemi con questi processi potrebbero contribuire alle complicazioni autoimmuni osservate in molti pazienti, poiché il sistema immunitario diventa disregolato e inizia ad attaccare i tessuti del proprio corpo quando non può controllare correttamente l’infiammazione.^[10]

Le diverse complicazioni della sindrome di Wiskott-Aldrich—infezioni, sanguinamento, eczema, autoimmunità e aumento del rischio di cancro—risalgono tutte a queste interruzioni fondamentali nel modo in cui le cellule del sangue e immunitarie si sviluppano, si muovono, comunicano e funzionano. Questo spiega perché la condizione richiede una gestione medica così completa che affronta simultaneamente più sistemi corporei.^[17]

Diagnosi della Sindrome

La diagnosi della sindrome di Wiskott-Aldrich richiede una combinazione di osservazione attenta, esami del sangue specializzati e analisi genetiche. L’identificazione precoce e accurata di questo raro disturbo immunitario è cruciale per iniziare un trattamento tempestivo e migliorare i risultati per i bambini colpiti.

Quando richiedere una valutazione diagnostica

Non tutti i bambini hanno bisogno di essere testati per la sindrome di Wiskott-Aldrich, ma alcuni segnali d’allarme dovrebbero spingere i genitori e i medici a considerare questa diagnosi. La condizione si manifesta tipicamente in modo precoce nella vita, spesso nel primo anno dopo la nascita, e colpisce principalmente i maschi a causa della sua connessione con il cromosoma X.^[1]

La valutazione diagnostica diventa consigliabile quando un bambino maschio presenta una combinazione di sintomi insoliti che all’inizio non sembrano collegati tra loro. I genitori potrebbero notare che il loro bambino si procura lividi molto facilmente, anche dalla manipolazione più delicata. Possono verificarsi episodi di sanguinamento inspiegabili, come epistassi difficili da fermare, diarrea con sangue o piccole macchie rosse che appaiono sulla pelle. Questi problemi di sanguinamento si verificano perché il corpo del bambino non produce abbastanza piastrine, che sono le piccole cellule del sangue responsabili della coagulazione e dell’arresto del sanguinamento.^[2]

Oltre ai problemi di sanguinamento, il bambino può sviluppare chiazze di pelle pruriginosa e infiammata note come eczema. Non si tratta di normale pelle secca: è un’eruzione persistente e fastidiosa che colpisce varie regioni del corpo. Il terzo principale segnale d’allarme è rappresentato da infezioni ripetute che sembrano più frequenti o gravi di quanto sia tipico per i bambini piccoli. Queste potrebbero includere infezioni dell’orecchio, sinusiti, polmoniti o mughetto grave nella bocca.^[3]

Conta delle cellule del sangue e analisi delle piastrine

Il primo passo di solito prevede un emocromo completo, che misura diversi tipi di cellule nel sangue. Nei bambini con sindrome di Wiskott-Aldrich, questo test rivela un numero ridotto di piastrine, una condizione chiamata trombocitopenia. Tuttavia, ciò che rende distintiva questa carenza di piastrine non è solo il basso numero, ma anche la dimensione delle piastrine stesse. A differenza delle piastrine normali, quelle nella sindrome di Wiskott-Aldrich sono insolitamente piccole, una caratteristica che i medici chiamano microtrombocitopenia.^[2]

Quando i tecnici di laboratorio esaminano il campione di sangue al microscopio o attraverso analizzatori cellulari automatizzati, possono misurare il volume delle singole piastrine. Nella sindrome di Wiskott-Aldrich, queste misurazioni mostrano costantemente piastrine significativamente più piccole di quanto considerato normale. Questa combinazione di numeri bassi e piccole dimensioni crea un modello distintivo che aiuta a distinguere la sindrome di Wiskott-Aldrich da altre condizioni che causano anche conta piastrinica bassa ma con piastrine di dimensioni normali.^[4]

Test di funzionalità del sistema immunitario

Poiché la sindrome di Wiskott-Aldrich influisce sulla capacità del sistema immunitario di combattere le infezioni, i medici devono valutare quanto bene stanno funzionando le varie cellule immunitarie. Ciò comporta la misurazione di diversi tipi di globuli bianchi e il test della loro funzione. Gli esami del sangue possono contare il numero di cellule T e cellule B, che sono globuli bianchi specializzati che svolgono ruoli cruciali nell’identificare e attaccare i germi che ci fanno ammalare.^[5]

Nella sindrome di Wiskott-Aldrich, queste cellule immunitarie possono essere presenti in numeri normali o quasi normali, ma non funzionano correttamente. Ulteriori test possono rivelare che le cellule T e le cellule B non sono in grado di rispondere efficacemente alle minacce. Possono avere problemi a spostarsi nei siti delle infezioni o a formare le connessioni necessarie per coordinare le risposte immunitarie. Alcuni pazienti mostrano anche livelli ridotti di immunoglobuline, che sono gli anticorpi prodotti dalle cellule B per combattere infezioni specifiche.^[1]

Test genetici

Il modo definitivo per confermare la sindrome di Wiskott-Aldrich è attraverso test genetici che esaminano il vero e proprio gene WAS situato sul cromosoma X. Questo gene contiene le istruzioni per produrre la proteina WASp, e quando il gene presenta errori chiamati mutazioni, la proteina non viene prodotta affatto o non funziona correttamente.^[2]

Gli scienziati hanno identificato più di trecento diverse mutazioni nel gene WAS che possono causare la malattia. Il tipo specifico di mutazione è importante perché aiuta a prevedere quanto sarà grave la condizione. Alcune mutazioni distruggono completamente la capacità del gene di produrre proteine funzionanti, portando alla sindrome di Wiskott-Aldrich classica e grave. Altre mutazioni consentono una certa produzione di proteine o creano proteine che funzionano parzialmente, risultando in forme più lievi della malattia come la trombocitopenia legata all’X.^[5]

Il test genetico prevede il prelievo di un campione di sangue ed estraendo il DNA dalle cellule. Gli specialisti di laboratorio analizzano quindi il gene WAS cercando eventuali anomalie nella sua sequenza. Trovare una mutazione nota che causa la malattia conferma la diagnosi con certezza. Questa informazione diventa anche preziosa per la pianificazione familiare, poiché consente ai medici di identificare se le madri sono portatrici della mutazione e valutare il rischio per i futuri figli.^[2]

Approcci Terapeutici

Quando un bambino riceve la diagnosi di sindrome di Wiskott-Aldrich, l’attenzione immediata si sposta sulla protezione della sua salute mentre si pianificano soluzioni a lungo termine. Questa rara condizione colpisce principalmente i maschi e crea molteplici sfide che richiedono un’attenzione medica accurata. Gli obiettivi principali del trattamento includono la prevenzione di infezioni potenzialmente letali, il controllo degli episodi emorragici, la gestione delle fastidiose condizioni cutanee e, in definitiva, la correzione del difetto del sistema immunitario che causa tutti questi problemi.^[1]

Trattamenti di supporto standard

Per i bambini con sindrome di Wiskott-Aldrich classica, l’assistenza medica standard inizia con la loro protezione dalle infezioni mentre il loro sistema immunitario non può funzionare correttamente. I medici tipicamente prescrivono antibiotici profilattici, ovvero farmaci assunti regolarmente per prevenire le infezioni prima che inizino. Un antibiotico comunemente utilizzato è il cotrimoxazolo (noto anche come trimetoprim-sulfametoxazolo), somministrato a una dose di 20 milligrammi per chilogrammo di peso corporeo al giorno. Questo farmaco aiuta specificamente a prevenire una pericolosa infezione polmonare chiamata polmonite da Pneumocystis, che può essere letale per i bambini con sistema immunitario indebolito.^[12]

Un altro importante antibiotico preventivo è l’azitromicina, somministrata a 10 milligrammi per chilogrammo tre volte alla settimana. Questo farmaco fornisce una protezione più ampia contro varie infezioni batteriche che comunemente colpiscono i bambini con sindrome di Wiskott-Aldrich. Per i bambini che manifestano frequenti infezioni virali, in particolare quelle causate da virus dell’herpes, i medici possono prescrivere aciclovir per la soppressione cronica. Questi farmaci funzionano creando uno scudo protettivo, riducendo la probabilità che batteri o virus causino malattie gravi.^[12]

La terapia sostitutiva con immunoglobuline costituisce un altro pilastro del trattamento standard. Questa terapia prevede infusioni regolari di anticorpi raccolti da donatori di sangue sani. Questi anticorpi, chiamati immunoglobuline, aiutano a compensare la risposta immunitaria difettosa nei bambini con sindrome di Wiskott-Aldrich. La terapia può essere somministrata per via endovenosa (direttamente in vena) a una dose di 500 milligrammi per chilogrammo ogni tre o quattro settimane, o per via sottocutanea (sotto la pelle) a 100 milligrammi per chilogrammo settimanalmente. Gli anticorpi circolano attraverso il flusso sanguigno e aiutano a combattere le infezioni che il sistema immunitario del bambino non può gestire efficacemente da solo.^[12]

La gestione della condizione cutanea è altrettanto importante per mantenere la qualità della vita. L’eczema associato alla sindrome di Wiskott-Aldrich può essere grave, causando prurito intenso, dolore e vulnerabilità alle infezioni cutanee. Il trattamento tipicamente prevede un’attenzione accurata alla cura della pelle, incluso l’uso regolare di lozioni idratanti chiamate emollienti che mantengono la pelle idratata e creano una barriera protettiva. Quando l’infiammazione si acutizza, i medici prescrivono corticosteroidi topici—creme o unguenti steroidei applicati direttamente sulle aree colpite. Questi farmaci riducono l’infiammazione e alleviano il prurito. Poiché la pelle eczematosa si infetta facilmente, i bambini possono aver bisogno di antibiotici sistemici quando si sviluppano infezioni batteriche sulle aree cutanee danneggiate.^[12]

Trapianto di cellule staminali ematopoietiche

Il trapianto di cellule staminali ematopoietiche rappresenta lo standard di cura per neonati e bambini piccoli con sindrome di Wiskott-Aldrich classica. Questa procedura comporta la sostituzione del midollo osseo difettoso del bambino—che produce cellule del sangue e cellule immunitarie anormali—con cellule staminali sane da un donatore. Quando ha successo, le cellule staminali trapiantate si insediano nel midollo osseo e iniziano a produrre cellule del sangue normali, incluse cellule immunitarie e piastrine che funzionano correttamente. Questo effettivamente cura la malattia perché tutte le nuove cellule del sangue portano l’informazione genetica sana del donatore.^[12]

Molti centri mirano a eseguire il trapianto di cellule staminali precocemente nella vita, idealmente entro i primi due anni, prima che si sviluppino complicanze gravi da infezione, sanguinamento o malattia autoimmune. I migliori risultati si ottengono quando è disponibile un donatore perfettamente compatibile—tipicamente un fratello o una sorella che condivide lo stesso tipo tissutale. Tuttavia, il trapianto è anche possibile utilizzando donatori non correlati compatibili trovati attraverso registri di midollo osseo, o utilizzando sangue del cordone ombelicale da donatori. La procedura richiede un’attenta preparazione con farmaci chemioterapici che sopprimono il sistema immunitario esistente del bambino e fanno spazio nel midollo osseo affinché le cellule del donatore possano attecchire.^[12]

I tassi di successo del trapianto di cellule staminali sono migliorati notevolmente negli ultimi decenni mentre i medici hanno perfezionato le loro tecniche. I trapianti che utilizzano donatori fratelli compatibili generalmente hanno i più alti tassi di successo. Tuttavia, la procedura comporta rischi, inclusa la possibilità che le cellule immunitarie del donatore possano attaccare il corpo del ricevente (malattia del trapianto contro l’ospite), o che il bambino possa sviluppare infezioni durante il periodo vulnerabile dopo il trapianto quando il nuovo sistema immunitario è ancora in via di sviluppo. Nonostante questi rischi, il trapianto offre la migliore possibilità di sopravvivenza a lungo termine e qualità di vita normale per i bambini con sindrome di Wiskott-Aldrich grave.^[17]

Terapia genica

La terapia genica per la sindrome di Wiskott-Aldrich rappresenta uno dei progressi più promettenti nel trattamento di questa condizione. Il concetto è simile al trapianto di cellule staminali, ma invece di ricevere cellule sane da un donatore, il bambino riceve le proprie cellule che sono state geneticamente corrette in laboratorio. Questo elimina il rischio della malattia del trapianto contro l’ospite e la necessità di trovare un donatore compatibile, rendendo il trattamento curativo disponibile a più bambini.^[13]

Il processo di terapia genica inizia raccogliendo cellule staminali ematopoietiche dal midollo osseo o dal flusso sanguigno del paziente. Queste cellule portano l’anomalia genetica—mutazioni nel gene WAS—che causa tutti i sintomi della malattia. In laboratorio, gli scienziati utilizzano un vettore lentivirale appositamente progettato per introdurre una copia sana e funzionale del gene WAS in queste cellule. Il lentivirus agisce come un veicolo di consegna, inserendo efficacemente l’informazione genetica corretta nel DNA delle cellule staminali. Una volta corrette, queste cellule possono produrre quantità normali della proteina WASp, che è cruciale per il corretto funzionamento delle cellule immunitarie.^[14]

Dopo che la correzione genetica è completa, il paziente riceve chemioterapia per preparare il midollo osseo, in modo simile alla preparazione per il trapianto di cellule staminali. Le cellule geneticamente corrette vengono quindi reinfuse nel flusso sanguigno del paziente. Queste cellule migrano verso il midollo osseo, dove attecchiscono e iniziano a produrre vari tipi di cellule del sangue—globuli bianchi, globuli rossi e piastrine—tutte ora portano il gene WAS funzionale. Nel tempo, queste cellule corrette popolano l’intero sistema del sangue e immunitario, curando effettivamente la malattia alla sua fonte.^[14]

Genethon, un’organizzazione di ricerca francese, ha sviluppato un prodotto di terapia genica basato su lentivirus e ha sponsorizzato due importanti studi clinici internazionali. Questi studi di Fase I/II si sono svolti presso l’ospedale Necker-Enfants Malades a Parigi, Francia, e il Great Ormond Street Hospital a Londra, Regno Unito. Un altro studio che utilizzava vettori prodotti da Genethon è stato condotto presso il Children’s Hospital di Boston, Stati Uniti. Questi studi di fase iniziale si sono concentrati sulla valutazione della sicurezza del trattamento e sulla raccolta di prove preliminari sulla sua efficacia in pazienti con forme gravi di sindrome di Wiskott-Aldrich.^[7]

Gli studi sono iniziati nel 2011 e hanno trattato un totale di dieci pazienti nei siti europei, con l’ultimo paziente che ha completato il trattamento nel terzo trimestre del 2019. I partecipanti allo studio sono monitorati intensivamente per dieci anni dopo il trattamento: due anni nella fase principale dello studio, seguiti da ulteriori otto anni in uno studio di follow-up di sicurezza a lungo termine. Questo monitoraggio prolungato è cruciale per rilevare eventuali complicanze ritardate e confermare la durabilità dei benefici del trattamento.^[7]

I risultati di questi studi clinici sono stati estremamente incoraggianti. Nel gennaio 2022, i ricercatori hanno annunciato dati di efficacia a lungo termine seguendo otto pazienti per periodi che vanno da quattro a nove anni dopo il trattamento con terapia genica. I risultati, pubblicati sulla rivista medica Nature Medicine, hanno mostrato che le cellule geneticamente corrette hanno attecchito stabilmente in tutti i pazienti. È importante notare che non ci sono stati effetti avversi gravi direttamente correlati al trattamento con terapia genica stesso, confermando il profilo di sicurezza di questo approccio.^[13]

Ancora più significativamente, i pazienti hanno sperimentato miglioramenti sostanziali e sostenuti nei loro sintomi clinici. La terapia genica ha portato a una riduzione significativa dell’eczema grave, con le condizioni cutanee di molti bambini che miglioravano drammaticamente. La frequenza e la gravità delle infezioni gravi sono diminuite notevolmente, poiché le cellule immunitarie corrette hanno riacquistato la loro capacità di combattere batteri, virus e funghi. Gli episodi di sanguinamento sono diventati meno frequenti e meno gravi man mano che la produzione di piastrine migliorava, sebbene il grado di miglioramento variasse tra i singoli pazienti. Questi benefici clinici sono rimasti stabili per anni di follow-up, suggerendo che il trattamento fornisce una correzione duratura piuttosto che un miglioramento temporaneo.^[7]

Prognosi e Prospettive a Lungo Termine

Le prospettive per i bambini con sindrome di Wiskott-Aldrich sono evolute significativamente nel corso degli anni, anche se il percorso rimane impegnativo per le famiglie. Senza trattamenti specializzati, la condizione storicamente limitava la sopravvivenza a una media di 10-15 anni di età. Questa dura realtà deriva dall’impatto combinato di un sistema immunitario indebolito, complicazioni emorragiche e il rischio aumentato di alcuni tumori, in particolare il linfoma, che è un tumore delle cellule del sistema immunitario, e la leucemia, un tipo di tumore del sangue.^[10][17]

Oggi, tuttavia, la prognosi dipende fortemente dalla gravità della condizione e dal tipo di trattamento ricevuto. La malattia si manifesta lungo uno spettro, con alcuni bambini che sperimentano la forma “classica” completa che include tutti i sintomi principali, mentre altri presentano varianti più lievi. Ad esempio, i bambini con trombocitopenia legata al cromosoma X, una variante più lieve causata da alterazioni nello stesso gene, tipicamente affrontano meno complicazioni potenzialmente fatali e possono avere prospettive a lungo termine migliori.^[2][4]

Per i bambini con sindrome di Wiskott-Aldrich classica, l’intervento precoce con trapianto di cellule staminali ematopoietiche—una procedura in cui cellule staminali sane che formano il sangue sostituiscono quelle difettose del bambino—offre la migliore possibilità di sopravvivenza a lungo termine e di miglioramento della qualità di vita. Quando eseguito precocemente, prima che si sviluppino complicazioni gravi, questo trattamento può salvare la vita. Più recentemente, la terapia genica è emersa come un’alternativa promettente, particolarmente per i bambini senza un donatore compatibile per il trapianto. Ricerche che hanno seguito i pazienti fino a nove anni dopo la terapia genica hanno mostrato miglioramenti stabili dei sintomi, incluse infezioni ridotte, conteggi piastrinici migliori e diminuzione degli episodi emorragici.^[7][13]

Impatto sulla Vita Quotidiana

Vivere con la sindrome di Wiskott-Aldrich trasforma le attività quotidiane in decisioni attentamente ponderate. Semplici piaceri infantili come giocare in un parco giochi, andare in bicicletta o partecipare a sport di contatto comportano rischi significativi a causa delle preoccupazioni di sanguinamento. Anche una caduta minore che risulterebbe in un piccolo livido per la maggior parte dei bambini potrebbe portare a gravi complicazioni emorragiche per un bambino con questa condizione. Molte famiglie devono modificare le loro case, imbottendo gli angoli appuntiti e rimuovendo i pericoli che potrebbero causare lesioni.^[8]

La minaccia costante di infezione significa che le interazioni sociali di routine richiedono precauzioni extra. Luoghi affollati come centri commerciali, cinema o feste di compleanno diventano potenziali fonti di esposizione a infezioni. Durante la stagione dei virus respiratori, le famiglie spesso limitano l’esposizione del loro bambino agli spazi pubblici. Alcuni bambini perdono quantità significative di scuola a causa di malattie o appuntamenti medici, il che può influenzare non solo la loro istruzione ma anche la loro capacità di formare amicizie e sentirsi socialmente connessi ai coetanei.^[1]

I sintomi fisici stessi creano sfide quotidiane. L’eczema può essere intensamente pruriginoso e scomodo, interferendo con il sonno e la concentrazione. I bambini possono sentirsi imbarazzati per problemi cutanei visibili, influenzando la loro autostima. Le frequenti epistassi possono essere imbarazzanti e dirompenti, particolarmente a scuola. La stanchezza che spesso accompagna la condizione, sia dalla malattia stessa che dalle frequenti infezioni, può rendere difficile tenere il passo con i coetanei nelle attività fisiche o nei compiti scolastici.^[3]

L’assistenza medica diventa una parte centrale della vita. I bambini potrebbero dover visitare specialisti regolarmente, sottoporsi a frequenti esami del sangue per monitorare i conteggi piastrinici e la funzione immunitaria, e ricevere infusioni di immunoglobuline per via endovenosa (IVIG)—trattamenti in cui gli anticorpi di donatori sani vengono somministrati attraverso una vena per aiutare a combattere le infezioni. Queste infusioni tipicamente avvengono ogni tre o quattro settimane e possono richiedere diverse ore. Alcuni bambini hanno anche bisogno di antibiotici orali quotidiani per prevenire le infezioni, richiedendo una gestione attenta dei farmaci da parte dei genitori.^[12]

Per le famiglie che stanno considerando o preparandosi per il trapianto di cellule staminali o la terapia genica, l’impatto sulla vita quotidiana è ancora più profondo. Questi trattamenti richiedono degenze ospedaliere prolungate, talvolta della durata di settimane o mesi. Il bambino deve sottoporsi a chemioterapia in anticipo per preparare il corpo a ricevere nuove cellule staminali, il che causa i propri effetti collaterali. Il periodo di recupero richiede un isolamento rigoroso per prevenire le infezioni mentre si sviluppa il nuovo sistema immunitario, il che significa separazione da fratelli, amici e attività normali.^[14]

Studi Clinici in Corso

La sindrome di Wiskott-Aldrich è una rara malattia genetica che influisce sul sistema immunitario e sulla capacità del sangue di coagulare correttamente. I pazienti affetti da questa condizione possono sperimentare una combinazione di sintomi tra cui eczema, bassa conta piastrinica ed infezioni ricorrenti. La malattia è causata da mutazioni nel gene WAS, che portano a un funzionamento anomalo dei globuli bianchi e delle piastrine.

Attualmente ci sono 2 studi clinici in corso che stanno valutando un trattamento innovativo di terapia genica per questa condizione. Entrambi gli studi si concentrano sul monitoraggio a lungo termine della sicurezza e dell’efficacia del trattamento in pazienti che hanno già ricevuto la terapia.

Studio sulla sicurezza ed efficacia a lungo termine di etuvetidigene autotemcel (Italia)

Questo studio clinico si concentra su un trattamento di terapia genica noto come Telethon003, specificamente chiamato etuvetidigene autotemcel o OTL-103. La terapia genica è un approccio innovativo che utilizza le cellule del paziente stesso, che vengono modificate all’esterno del corpo per correggere il difetto genetico, e poi reinfuse nel paziente.

Lo scopo principale di questo studio è comprendere la sicurezza e l’efficacia a lungo termine del trattamento Telethon003 per le persone che lo hanno già ricevuto. I partecipanti vengono monitorati per un periodo prolungato, fino a 15 anni dopo il trattamento iniziale, per valutare come stanno rispondendo alla terapia. Questo include il controllo di eventuali effetti collaterali o problemi di salute che potrebbero insorgere, così come la valutazione della salute generale e della qualità della vita.

Durante lo studio, vengono valutati vari aspetti della salute, tra cui l’insorgenza di eczema, condizioni autoimmuni e disturbi del sangue, la frequenza di infezioni ed episodi emorragici, i tassi di sopravvivenza, i cambiamenti nella crescita per i bambini e la qualità della vita valutata attraverso questionari specifici.

Criteri di inclusione principali: Il paziente deve essere stato trattato con Telethon003 in precedenza. Il paziente o i suoi genitori/tutori legali devono essere in grado e disposti a fornire il consenso informato e ad impegnarsi a seguire il calendario delle visite previste dallo studio.

Studio sulla sicurezza a lungo termine della terapia genica con etuvetidigene autotemcel (Francia)

Questo studio clinico si concentra sulla sicurezza a lungo termine della terapia genica per pazienti con sindrome di Wiskott-Aldrich. Il trattamento coinvolge l’utilizzo delle cellule staminali ematiche del paziente stesso, che vengono modificate all’esterno del corpo con un virus speciale per trasportare una versione sana del gene WASP. Questo prodotto cellulare modificato è noto come etuvetidigene autotemcel e viene somministrato ai pazienti attraverso un’infusione.

Lo scopo dello studio è monitorare i pazienti che hanno ricevuto questa terapia genica per garantirne la sicurezza nel corso di un lungo periodo. I partecipanti avranno controlli regolari per valutare la loro salute generale, compresa la funzione del sistema immunitario e la conta delle cellule ematiche. Lo studio cercherà anche eventuali effetti collaterali ritardati, come nuovi problemi di salute che potrebbero svilupparsi anni dopo il trattamento.

Durante lo studio, i ricercatori valuteranno la necessità di trattamenti aggiuntivi, la ricostituzione ematica, la ricostituzione dell’immunità, l’evoluzione di eventi medici chiave correlati alla WAS e test opzionali per verificare la salute del midollo osseo. Le visite di follow-up vengono effettuate annualmente, con valutazioni particolarmente dettagliate a 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 e 10 anni dopo la terapia genica.

Criteri di inclusione principali: I partecipanti devono aver fatto parte di precedenti studi di fase I/II e aver ricevuto un’infusione singola delle proprie cellule CD34+ modificate con il vettore lentivirale. Lo studio è aperto solo a partecipanti maschi, poiché la sindrome è legata al cromosoma X.

Riepilogo

Entrambi gli studi clinici attualmente in corso per la sindrome di Wiskott-Aldrich rappresentano un importante passo avanti nella comprensione della sicurezza e dell’efficacia a lungo termine della terapia genica. Questi studi si concentrano esclusivamente sul follow-up di pazienti che hanno già ricevuto il trattamento con etuvetidigene autotemcel, piuttosto che reclutare nuovi pazienti per ricevere la terapia iniziale.

Un aspetto significativo di questi studi è il periodo di monitoraggio estremamente lungo, che si estende fino a 15 anni dopo il trattamento iniziale. Questo approccio è fondamentale per identificare eventuali effetti collaterali ritardati o complicazioni a lungo termine che potrebbero non essere evidenti nei primi anni dopo la terapia.

Gli studi sono condotti in diversi paesi europei (Italia e Francia), riflettendo una collaborazione internazionale nella ricerca su questa rara malattia genetica. Entrambi utilizzano approcci simili, monitorando attentamente la funzione immunitaria, la conta delle cellule ematiche, la qualità della vita e la comparsa di eventuali complicazioni come infezioni, episodi emorragici o disturbi autoimmuni.

È importante notare che questi studi sono aperti solo a pazienti che hanno già ricevuto la terapia genica in studi precedenti, quindi non rappresentano un’opportunità per nuovi pazienti di accedere al trattamento. Tuttavia, i dati raccolti da questi studi saranno preziosi per migliorare i futuri trattamenti per la sindrome di Wiskott-Aldrich e per comprendere meglio i benefici e i rischi a lungo termine della terapia genica per questa condizione.