Sindrome del Nevo Basocellulare

La sindrome del nevo basocellulare è un raro disturbo ereditario che causa la comparsa di numerosi tumori della pelle in età insolitamente precoce, insieme a cisti mascellari, alterazioni ossee e altre problematiche di salute. Le persone con questa condizione spesso sviluppano carcinomi basocellulari—la forma più comune di cancro della pelle—durante l’adolescenza o i vent’anni, piuttosto che in età adulta avanzata. Comprendere questa sindrome aiuta le famiglie a riconoscere i segnali d’allarme precocemente e a cercare un monitoraggio e cure appropriate.

Indice dei contenuti

• Cos’è la Sindrome del Nevo Basocellulare?
• Quanto è Comune?
• Quali Sono le Cause?
• Chi è a Rischio?
• Quali Sono i Sintomi e i Segni?
• Come si Previene?
• Comprendere Come la Sindrome Influisce sul Corpo
• Gestire la Condizione
• Prognosi e Progressione
• Come Viene Diagnosticata?
• Studi Clinici in Corso

Cos’è la Sindrome del Nevo Basocellulare?

La sindrome del nevo basocellulare, conosciuta anche come sindrome di Gorlin, è una rara condizione genetica oncologica che colpisce diverse parti del corpo. Il nome può sembrare complesso, ma essenzialmente descrive una sindrome in cui le persone sviluppano numerosi carcinomi basocellulari, che sono crescite cancerose nello strato esterno della pelle. A differenza del tipico cancro della pelle che si sviluppa negli adulti più anziani dopo decenni di esposizione al sole, le persone con questa sindrome iniziano a sviluppare questi tumori molto prima—spesso prima dei 20 anni.^[1]

La sindrome non si limita ai problemi cutanei. Causa anche crescite non cancerose chiamate cheratocisti odontogene nelle ossa mascellari, caratteristiche fisiche distintive e differenze scheletriche. Alcune persone con la sindrome del nevo basocellulare sperimentano solo sintomi lievi, mentre altre affrontano complicazioni più serie. La condizione colpisce la pelle, le ossa, il sistema nervoso e talvolta gli organi interni, rendendola un disturbo complesso che richiede un monitoraggio per tutta la vita.^[2]

Questa sindrome è chiamata anche con diversi altri nomi, tra cui sindrome del carcinoma basocellulare nevoide, sindrome di Gorlin-Goltz e sindrome del carcinoma basocellulare. Tutti questi nomi differenti si riferiscono alla stessa condizione genetica. La sindrome è stata descritta in dettaglio dal dottor Robert Gorlin nel 1960, motivo per cui il suo nome è rimasto permanentemente associato ad essa.^[4]

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Quanto è Comune la Sindrome del Nevo Basocellulare?

La sindrome del nevo basocellulare è piuttosto rara. Gli esperti medici stimano che colpisca tra 1 persona su 40.000 e 1 su 256.000 in tutto il mondo, a seconda dello studio considerato. Una prevalenza comunemente citata è di circa 1 su 60.000 individui.^[2][4] Questi numeri possono sembrare vaghi, ma è perché il numero reale di persone con questa sindrome è difficile da stabilire con precisione. Alcune persone hanno sintomi così lievi che non vengono mai diagnosticate, quindi il numero reale potrebbe essere più alto delle stime suggerite.^[1]

La sindrome colpisce maschi e femmine in numeri approssimativamente uguali. Anche se appare in tutti i gruppi razziali ed etnici, ci sono interessanti differenze nella frequenza con cui viene diagnosticata e nel modo in cui si presenta. La sindrome è diagnosticata molto più comunemente nelle persone con pelle chiara. Infatti, tra gli afroamericani e gli asiatici, la sindrome di Gorlin è diagnosticata molto meno frequentemente—questi gruppi rappresentano solo circa il 5% di tutti i casi.^[2][10]

Ciò non significa necessariamente che le persone con pelle più scura non portino la mutazione genetica. Invece, tendono a sviluppare meno tumori della pelle o caratteristiche diverse della sindrome. Circa l’80-90% dei pazienti con pelle chiara affetti dalla sindrome di Gorlin sviluppano carcinomi basocellulari, ma i pazienti di colore possono avere meno di due tumori cutanei nell’arco della vita, e circa il 20% degli africani con pelle scura affetti dalla sindrome non sviluppa mai alcun tumore cutaneo.^[1][11] Quando le persone con pelle più scura vengono diagnosticate con la sindrome, è spesso perché sviluppano prima cisti mascellari o altre caratteristiche non cutanee.

Quali Sono le Cause della Sindrome del Nevo Basocellulare?

La sindrome del nevo basocellulare si verifica a causa di cambiamenti, o mutazioni, in alcuni geni che normalmente proteggono il corpo dallo sviluppo di tumori. Questi geni sono chiamati geni oncosoppressori, e il loro compito è mantenere la crescita e la divisione cellulare in modo ordinato e controllato. Quando questi geni non funzionano correttamente, le cellule possono crescere in modo anomalo e formare tumori.^[2]

Il gene principale coinvolto è chiamato PTCH1, situato sul cromosoma 9. Questo gene produce una proteina che agisce come un recettore sulla superficie cellulare, ricevendo segnali da una via nota come via di segnalazione sonic hedgehog. Questa via è fondamentale durante lo sviluppo perché aiuta le cellule a sapere come crescere, dividersi e specializzarsi. Quando PTCH1 è mutato, la via non funziona correttamente, portando alla formazione di tumori multipli e alle varie caratteristiche osservate nella sindrome.^[1][2]

Altri due geni possono anche causare la sindrome, anche se sono molto meno comuni. Questi sono PTCH2 sul cromosoma 1 e SUFU sul cromosoma 10. Le persone con mutazioni in SUFU affrontano un rischio particolarmente elevato—hanno circa 20 volte più probabilità di sviluppare un grave tumore cerebrale infantile chiamato medulloblastoma rispetto a coloro con mutazioni PTCH1.^[2][10]

La sindrome segue quello che i genetisti chiamano un modello di ereditarietà autosomica dominante. Ciò significa che se un genitore porta il gene mutato, ciascuno dei loro figli ha il 50% di probabilità di ereditarlo e sviluppare la condizione. Serve solo una copia del gene mutato per avere la sindrome—non è necessario ereditarlo da entrambi i genitori.^[1][3]

Gli scienziati ritengono che le persone con la sindrome del nevo basocellulare nascano con una copia difettosa del gene PTCH1 in tutte le loro cellule. Questo è chiamato il primo “colpo”. Perché il cancro o i tumori si sviluppino effettivamente, deve verificarsi una seconda mutazione nella copia normale rimanente del gene in certe cellule. Questo secondo “colpo” può provenire da fattori ambientali come la luce ultravioletta (UV) del sole o le radiazioni ionizzanti. Quando entrambe le copie del gene sono danneggiate in una cellula, quella cellula perde la capacità di controllare la crescita e può formarsi un tumore.^[2][14]

Chi è a Rischio per la Sindrome del Nevo Basocellulare?

Il fattore di rischio più grande per la sindrome del nevo basocellulare è avere una storia familiare della condizione. Se uno dei tuoi genitori ha la sindrome, hai il 50% di probabilità di ereditare la mutazione genetica. Anche se un genitore mostra solo sintomi lievi—forse solo alcune cisti mascellari o fossette palmari—può comunque trasmettere la mutazione genetica completa ai propri figli, che potrebbero sviluppare caratteristiche più gravi.^[3][15]

Poiché la sindrome mostra espressività variabile, i membri della famiglia con la stessa mutazione possono avere esperienze molto diverse. Una persona potrebbe sviluppare centinaia di tumori cutanei e richiedere frequenti interventi chirurgici, mentre il loro fratello con la stessa mutazione potrebbe avere solo pochi carcinomi basocellulari e alcune differenze scheletriche. Questa variabilità può far sembrare che la sindrome “salti” le generazioni, ma la mutazione genetica viene comunque trasmessa.^[4]

Le persone con pelle chiara affrontano rischi più elevati di sviluppare le caratteristiche di cancro cutaneo della sindrome rispetto a quelle con pelle più scura. Gli individui con carnagione chiara, specialmente quelli con capelli biondi o rossi e occhi azzurri, verdi o grigi, hanno maggiori probabilità di sviluppare numerosi carcinomi basocellulari. Ciò non significa che le persone con pelle più scura non abbiano la sindrome—semplicemente tendono a sviluppare altre caratteristiche di essa, come cisti mascellari o alterazioni scheletriche, piuttosto che tumori cutanei.^[1][11]

Anche i fattori ambientali giocano un ruolo una volta che qualcuno ha la mutazione genetica. L’eccessiva esposizione alle radiazioni UV della luce solare o dei lettini abbronzanti può innescare il “secondo colpo” necessario per la formazione dei carcinomi basocellulari. Anche la radioterapia utilizzata per trattare altre condizioni mediche può aumentare il rischio. Ecco perché le persone con la sindrome del nevo basocellulare devono essere estremamente attente alla protezione solare per tutta la vita.^[2][10]

Quali Sono i Sintomi e i Segni?

I sintomi della sindrome del nevo basocellulare variano notevolmente da persona a persona, ma ci sono diverse caratteristiche distintive che i medici cercano quando fanno una diagnosi. Il segno più riconoscibile è lo sviluppo di carcinomi basocellulari multipli a partire da giovane età.

Caratteristiche Cutanee

I carcinomi basocellulari multipli sono la caratteristica distintiva di questa sindrome. Questi tumori cutanei di solito iniziano a comparire durante l’adolescenza o i primi vent’anni, anche se in alcuni casi possono svilupparsi nell’infanzia. A differenza del tipico carcinoma basocellulare che compare nelle persone sopra i 45 anni dopo anni di danni solari, questi tumori compaiono precocemente e in grandi numeri.^[1][2]

I tumori compaiono più comunemente in aree esposte al sole come viso, cuoio capelluto, collo e schiena, ma possono anche svilupparsi in luoghi insoliti che raramente vedono la luce del sole, come i genitali o i palmi delle mani. Appaiono come protuberanze lisce e arrotondate che possono variare da 1 a 15 millimetri di diametro. Alcuni sembrano piccoli fibromi cutanei, nei, piccole escrescenze di vasi sanguigni o protuberanze bianche chiamate milia. Altri possono essere lucidi con un aspetto perlaceo e piccoli vasi sanguigni visibili sulla superficie.^[1][11]

Un’altra caratteristica cutanea molto comune è la presenza di piccole fossette o rientranze nei palmi delle mani e nelle piante dei piedi. Queste sono chiamate fossette palmo-plantari e compaiono fino all’87% delle persone con la sindrome. Le fossette spesso si sviluppano durante l’infanzia e sono permanenti. Sembrano piccoli segni di puntura sparsi sui palmi e sulle piante.^[1][4]

Le persone con la sindrome possono anche sviluppare milia e cisti epidermoidi—piccole protuberanze benigne sotto la pelle. Alcuni individui hanno membrane tra le dita delle mani o dei piedi.^[1][11]

Caratteristiche Mascellari e Dentali

Le cheratocisti odontogene sono crescite piene di liquido che si sviluppano all’interno dell’osso mascellare. Sono presenti nel 65-80% delle persone con la sindrome del nevo basocellulare e sono spesso il primo segno della condizione, a volte compaiono prima che si sviluppino i tumori cutanei.^[1][4]

Queste cisti di solito compaiono durante il secondo o terzo decennio di vita—in altre parole, durante l’adolescenza e i vent’anni. La maggior parte si trova nella mascella inferiore (mandibola), anche se possono verificarsi anche nella mascella superiore. Le cisti sono spesso indolori, quindi le persone potrebbero non sapere di averle finché una radiografia o un esame dentale non ne rivela la presenza.^[1][11]

Quando le cisti crescono, possono causare problemi evidenti. Il viso può gonfiarsi, i denti possono spostarsi o essere dislocati e, nei casi gravi, le cisti possono causare la frattura dell’osso mascellare. Alcune persone perdono i denti o hanno denti che non eruttano correttamente.^[4][13]

Caratteristiche Scheletriche e Fisiche

Molte persone con la sindrome del nevo basocellulare hanno caratteristiche facciali distintive che diventano più evidenti con la crescita. Queste possono includere una dimensione della testa più grande della media (macrocefalia), una fronte e i lati della testa prominenti (chiamato bozze frontali e parietali), occhi molto distanziati (ipertelorismo), un ponte nasale largo e una mascella inferiore sporgente.^[1][4]

Le anomalie scheletriche colpiscono circa il 65-70% delle persone con la sindrome. Le più comuni sono anomalie costali—le costole possono essere bifide (divise), fuse insieme o allargate. Alcune persone hanno problemi di curvatura spinale come scoliosi (curvatura laterale) o cifoscoliosi (curvatura combinata in avanti e laterale), o vertebre a forma di cuneo. Altre possibili caratteristiche scheletriche includono dita delle mani o dei piedi extra (polidattilia), dita fuse (sindattilia), torace infossato (pectus excavatum) o torace sporgente (pectus carinatum).^[1][11][4]

In alcuni casi, le persone hanno labbro leporino e palatoschisi, un palato alto e arcuato all’interno della bocca o formazione incompleta della colonna vertebrale (spina bifida).^[1][11]

Altri Tumori e Crescite

Le persone con la sindrome del nevo basocellulare hanno rischi aumentati di sviluppare altri tipi di tumori oltre ai tumori cutanei. Il medulloblastoma è un tumore cerebrale canceroso che può svilupparsi nell’infanzia. Si verifica in circa il 5% delle persone con la sindrome, e coloro con mutazioni del gene SUFU affrontano un rischio 20 volte maggiore rispetto a quelli con mutazioni PTCH1. Tuttavia, vale la pena notare che solo circa il 3% di tutti i bambini che sviluppano medulloblastoma hanno la sindrome del nevo basocellulare.^[1][2][11]

Tumori non cancerosi chiamati fibromi possono svilupparsi in varie parti del corpo. I fibromi cardiaci—tumori benigni nel cuore—si verificano in circa il 2% dei bambini con la sindrome. I fibromi ovarici si sviluppano in circa il 20% delle donne con la condizione; questi sono solitamente su entrambi i lati e possono contenere depositi di calcio. Altri possibili tumori includono meningiomi (solitamente tumori benigni del cervello o del midollo spinale) e rabdomiosarcomi (tumori muscolari cancerosi).^[1][4][11]

Altre Caratteristiche

Una scoperta distintiva vista negli studi di imaging è la calcificazione di una struttura nel cervello chiamata falce cerebrale. Questo accade in circa il 65-90% delle persone con la sindrome entro i 20 anni. La falce cerebrale è una piega di tessuto che separa le due metà del cervello, e i depositi di calcio lì si vedono chiaramente nelle radiografie del cranio o nelle scansioni TC.^[1][4][11]

Possono verificarsi problemi oculari, tra cui cataratta, glaucoma, strabismo (strabismo), opacità della cornea, cambiamenti nella pigmentazione retinica e, in rari casi, cecità congenita.^[1][11]

I maschi con la sindrome possono sviluppare tessuto mammario ingrossato (ginecomastia) o avere testicoli sottosviluppati (ipogonadismo). Le femmine possono avere un utero di forma anomala (utero bicorne). Alcune persone sviluppano cisti linfatiche nel tessuto che supporta gli intestini (mesentere). Circa il 5% delle persone con la sindrome ha un certo grado di compromissione intellettiva.^[1][11]

• Pelle
• Ossa mascellari (mandibola e mascella)
• Sistema scheletrico (costole, colonna vertebrale, cranio)
• Cervello (falce cerebrale, cervelletto)
• Occhi
• Cuore
• Ovaie
• Sistema riproduttivo

Come si Previene la Sindrome del Nevo Basocellulare?

Poiché la sindrome del nevo basocellulare è una condizione genetica con cui le persone nascono, non c’è modo di prevenire la sindrome stessa. Tuttavia, ci sono passi importanti che le persone con la sindrome possono intraprendere per prevenire o ridurre al minimo le complicazioni, specialmente lo sviluppo di numerosi tumori cutanei.

La protezione solare è assolutamente fondamentale per chiunque abbia la sindrome del nevo basocellulare. Le radiazioni UV della luce solare innescano le mutazioni del “secondo colpo” necessarie per la formazione dei carcinomi basocellulari, quindi proteggere la pelle dall’esposizione al sole per tutta la vita può ridurre significativamente il numero di tumori cutanei che si sviluppano. Ciò significa usare creme solari ad ampio spettro con SPF elevato ogni giorno, indossare indumenti protettivi inclusi cappelli a tesa larga e maniche lunghe, cercare l’ombra durante le ore di sole intenso ed evitare completamente i lettini abbronzanti.^[14][6]

Le persone con la sindrome dovrebbero anche evitare l’esposizione non necessaria alle radiazioni ionizzanti. Questo può essere complicato perché le radiazioni sono talvolta utilizzate nell’imaging medico (come raggi X e scansioni TC) e nel trattamento del cancro. I medici che si prendono cura delle persone con la sindrome del nevo basocellulare dovrebbero valutare attentamente i benefici e i rischi di qualsiasi procedura che comporti radiazioni e utilizzare metodi di imaging alternativi come l’ecografia o la risonanza magnetica quando possibile.^[2][10]

Lo screening e il monitoraggio regolari sono forme di prevenzione secondaria che individuano i problemi precocemente quando sono più trattabili. I bambini con la sindrome dovrebbero sottoporsi alla loro prima risonanza magnetica cerebrale tra 1 e 2 anni per lo screening del medulloblastoma, seguita da regolari scansioni MRI fino a circa 8 anni. Gli esami dentali e l’imaging mascellare che iniziano nell’infanzia possono individuare precocemente le cheratocisti odontogene. Gli esami cutanei completi del corpo—almeno ogni sei mesi per gli adulti—consentono ai medici di rilevare nuovi carcinomi basocellulari quando sono piccoli e più facili da trattare.^[1][11]

Le donne con la sindrome dovrebbero sottoporsi a ecografie pelviche regolari per monitorare i fibromi ovarici. La consulenza genetica è preziosa per le famiglie affette dalla sindrome, aiutandole a comprendere i modelli di ereditarietà e prendere decisioni informate sulla pianificazione familiare.^[2][4]

Comprendere Come la Sindrome Influisce sul Corpo

Al livello più basilare, la sindrome del nevo basocellulare cambia il modo in cui le cellule del corpo crescono e si sviluppano. La via di segnalazione sonic hedgehog, che è interrotta dalle mutazioni nei geni PTCH1, PTCH2 o SUFU, normalmente agisce come un sistema di comunicazione cellulare. Dice alle cellule quando crescere, quando smettere di crescere, quando dividersi per creare più cellule e che tipo di cellula specializzata diventare.^[1][2]

Il gene PTCH1 crea una proteina che si trova sulla superficie delle cellule e agisce come un freno sulla via sonic hedgehog. Quando questo freno funziona correttamente, mantiene la crescita cellulare sotto controllo. Ma quando qualcuno eredita una copia mutata di PTCH1, il freno non funziona altrettanto bene. Se anche la seconda copia viene danneggiata—dall’esposizione al sole, per esempio—il freno fallisce completamente in quella cellula. Senza un frenaggio adeguato, la via sonic hedgehog rimane attiva quando non dovrebbe esserlo, dicendo alle cellule di continuare a crescere e dividersi quando dovrebbero fermarsi. Questa crescita incontrollata porta alla formazione di tumori.^[2][10]

Durante lo sviluppo fetale, la via sonic hedgehog svolge ruoli cruciali nella formazione di molte strutture corporee. Questo spiega perché le persone con la sindrome del nevo basocellulare hanno spesso differenze scheletriche, caratteristiche facciali distintive e variazioni dello sviluppo. La via aiuta a guidare come si formano le ossa, come prende forma il viso e come si sviluppa il sistema nervoso. Quando la via non funziona correttamente, queste strutture possono svilupparsi in modo diverso, portando alle caratteristiche distintive della sindrome.^[1]

Il processo di formazione dei carcinomi basocellulari richiede mutazioni multiple in diversi geni di controllo della crescita. La perdita di entrambe le copie di PTCH1 è solo il primo passo. Ulteriori mutazioni casuali devono accumularsi in una cellula prima che diventi completamente cancerosa. Ecco perché anche le persone con la mutazione genetica non sviluppano il cancro immediatamente alla nascita—ci vuole tempo perché quelle mutazioni aggiuntive si verifichino. I fattori ambientali come l’esposizione UV accelerano questo processo causando danni al DNA che portano a più mutazioni.^[2][10]

Le cisti mascellari che si sviluppano nella sindrome del nevo basocellulare si formano quando le cellule che rivestono i denti in via di sviluppo crescono in modo anomalo. Queste cheratocisti odontogene sono rivestite con un tipo specifico di tessuto e piene di una proteina chiamata cheratina. Hanno la tendenza a recidivare dopo la rimozione chirurgica perché le cellule che le rivestono possono essere lasciate indietro e crescere di nuovo.^[1][11]

Quando i medulloblastomi si sviluppano nei bambini con la sindrome, si formano nel cervelletto, la parte del cervello che controlla l’equilibrio e la coordinazione. Questi tumori crescono da cellule nervose primitive che non si sono sviluppate correttamente. La sindrome non causa lo sviluppo di questi tumori cerebrali in tutti—il rischio è di circa il 5%—ma quando si verificano, tipicamente compaiono durante l’infanzia piuttosto che nell’età adulta.^[1][2][11]

Gestire la Condizione

La sindrome del nevo basocellulare presenta sfide uniche perché colpisce diverse parti del corpo nel corso della vita di una persona. L’obiettivo principale del trattamento è individuare i tumori della pelle il più precocemente possibile, quando sono più facili da rimuovere, e gestire le varie altre caratteristiche della condizione che possono influenzare la qualità della vita.^[1]

Approcci Terapeutici Standard

La pietra angolare della gestione della sindrome del nevo basocellulare è la rimozione chirurgica dei tumori della pelle man mano che compaiono. L’approccio più comune ed efficace è chiamato chirurgia di Mohs, una tecnica specializzata in cui il chirurgo rimuove il tumore strato dopo strato, esaminando ogni fetta sottile al microscopio fino a quando non rimangono cellule tumorali. Questo metodo si è dimostrato particolarmente prezioso per le persone con questa sindrome perché rimuove tutto il tumore preservando il maggior tessuto sano possibile. La chirurgia di Mohs raggiunge tassi di guarigione del 99% per i carcinomi basocellulari, rendendola il trattamento gold standard quando i tumori compaiono in aree cosmeticamente importanti come il viso, le orecchie o il collo.^[3]

Quando qualcuno sviluppa più carcinomi basocellulari, come spesso accade con questa sindrome, i medici possono utilizzare diverse tecniche di rimozione a seconda delle dimensioni e della posizione di ciascun tumore. Le lesioni più piccole potrebbero essere trattate con l’escissione, in cui il chirurgo taglia il tumore e parte del tessuto circostante, quindi chiude la ferita con punti. Un’altra opzione è il curettage ed elettroessiccazione, una procedura che comporta il raschiamento del tessuto tumorale e quindi l’uso di una corrente elettrica per distruggere eventuali cellule anormali rimanenti. Per tumori molto superficiali, la crioterapia (congelamento del tessuto con azoto liquido) può essere appropriata.^[1]

Negli ultimi anni, una crema topica chiamata imiquimod ha mostrato risultati promettenti per il trattamento dei carcinomi basocellulari superficiali nelle persone con sindrome del nevo basocellulare. L’imiquimod è un modificatore della risposta immunitaria che funziona stimolando il sistema immunitario del corpo ad attaccare le cellule tumorali. I pazienti applicano la crema direttamente sul tumore della pelle diverse volte alla settimana per diverse settimane. Gli studi hanno riportato un trattamento efficace di molteplici carcinomi basocellulari utilizzando questo approccio, che può essere particolarmente utile quando qualcuno ha molti tumori piccoli che sarebbe difficile rimuovere chirurgicamente. Tuttavia, questo trattamento funziona solo per tumori sottili e superficiali e non è appropriato per tumori più profondi o più aggressivi.^[9]

Oltre al trattamento dei tumori della pelle, l’assistenza standard include la gestione dei cheratocisti odontogeni (crescite piene di liquido nell’osso mascellare) che colpiscono fino all’80% delle persone con la sindrome. Queste cisti appaiono tipicamente durante l’adolescenza o i vent’anni e possono causare gonfiore, spostamento dei denti e talvolta dolore, anche se spesso vengono scoperte alle radiografie dentali di routine prima che si sviluppino i sintomi. Il trattamento comporta la rimozione chirurgica delle cisti, solitamente eseguita da un chirurgo orale. Sfortunatamente, queste cisti mandibolari tendono a tornare anche dopo la rimozione, quindi le persone hanno bisogno di esami dentali regolari e radiografie panoramiche della mandibola periodiche per monitorare le recidive.^[4]

Per i bambini con sindrome del nevo basocellulare, un’attenzione speciale si concentra sullo screening per il medulloblastoma, un tipo di tumore cerebrale che può svilupparsi nella prima infanzia. I bambini con mutazioni nel gene SUFU affrontano un rischio particolarmente elevato, circa 20 volte superiore rispetto a quelli con mutazioni PTCH1. Le linee guida raccomandano l’imaging cerebrale regolare con risonanza magnetica (RM) durante i primi anni di vita. Se viene rilevato il medulloblastoma, il trattamento comporta tipicamente un intervento chirurgico per rimuovere il tumore seguito da chemioterapia. La radioterapia al cervello viene evitata quando possibile a causa del rischio di innescare numerosi nuovi tumori della pelle.^[2]

Trattamenti Innovativi

Gli ultimi anni hanno portato sviluppi entusiasmanti nelle terapie mirate per la sindrome del nevo basocellulare, in particolare farmaci chiamati inibitori della via hedgehog. Questi farmaci funzionano bloccando la segnalazione anomala che si verifica quando il gene PTCH1 non funziona correttamente. Quando questo gene è mutato, non può controllare adeguatamente una via di comunicazione cellulare chiamata via sonic hedgehog, che normalmente regola la crescita e la divisione cellulare. Gli inibitori di hedgehog ripristinano parte di questo controllo, impedendo alle cellule tumorali di crescere e moltiplicarsi.^[1]

Il primo inibitore della via hedgehog ad essere studiato in modo approfondito negli studi clinici è stato il vismodegib. Questo farmaco orale è stato testato in pazienti con sindrome del nevo basocellulare che hanno più tumori della pelle. Gli studi clinici hanno dimostrato che il vismodegib può ridurre le dimensioni dei carcinomi basocellulari esistenti e impedire la formazione di nuovi mentre i pazienti assumono il farmaco. Negli studi clinici di Fase II che coinvolgono persone con questa sindrome, i partecipanti hanno sperimentato una riduzione significativa del loro carico tumorale, con molte lesioni che si riducono o scompaiono del tutto. Questi risultati promettenti hanno portato all’approvazione normativa del vismodegib per il trattamento del carcinoma basocellulare avanzato o metastatico nella popolazione generale.^[18]

Un altro inibitore della via hedgehog in fase di studio è il sonidegib. Come il vismodegib, questo farmaco blocca la cascata di segnalazione anomala che guida la formazione del tumore nella sindrome del nevo basocellulare. Gli studi clinici hanno valutato il sonidegib sia nei pazienti con carcinomi basocellulari sporadici che in quelli con la sindrome genetica. Gli studi di fase iniziale hanno stabilito il profilo di sicurezza e il dosaggio appropriato, mentre gli studi di fase successiva hanno esaminato l’efficacia. I risultati hanno mostrato che il sonidegib può ottenere tassi di risposta tumorale paragonabili al vismodegib, offrendo un’opzione alternativa per i pazienti che necessitano di terapia sistemica.^[18]

Nonostante la loro efficacia, gli inibitori della via hedgehog comportano effetti collaterali significativi che ne limitano l’uso. I problemi comuni includono crampi muscolari, che possono essere gravi e debilitanti; perdita o alterazione del gusto; perdita di capelli; affaticamento; nausea; e perdita di peso. Molti pazienti trovano questi effetti collaterali difficili da tollerare per lunghi periodi. Inoltre, quando i pazienti smettono di assumere il farmaco, in genere iniziano a svilupparsi di nuovo nuovi tumori della pelle. Per questi motivi, i medici generalmente riservano gli inibitori di hedgehog alle persone che hanno una malattia molto aggressiva con numerosi tumori che non possono essere gestiti solo con la chirurgia, o per tumori che si sono diffusi oltre la pelle.^[18]

I ricercatori continuano a indagare modi per migliorare la terapia con inibitori della via hedgehog. Gli studi clinici attuali stanno esplorando diversi schemi di dosaggio, come il trattamento intermittente in cui i pazienti assumono il farmaco per diversi mesi, poi si fermano per un periodo prima di riprendere. Questo approccio potrebbe ridurre gli effetti collaterali mantenendo l’efficacia. Altri studi stanno combinando gli inibitori di hedgehog con altri tipi di terapia per migliorare i loro effetti antitumorali o stanno testando molecole più recenti che bloccano la stessa via ma potrebbero avere meno effetti collaterali.^[18]

Prognosi e Progressione

Prognosi

Comprendere cosa aspettarsi quando si convive con la sindrome del nevo basocellulare può sembrare difficile, ma è importante sapere che con cure adeguate e un monitoraggio costante, la maggior parte delle persone con questa condizione può condurre una vita piena. La prognosi dipende in gran parte da quanto precocemente viene diagnosticata la sindrome e da quanto attentamente i sintomi vengono gestiti nel tempo.^[1]

La preoccupazione più significativa per le persone con sindrome del nevo basocellulare è lo sviluppo di multipli carcinomi basocellulari. Sebbene il carcinoma basocellulare raramente si diffonda ad altre parti del corpo e sia generalmente considerato meno aggressivo di altri tumori, il numero elevato di queste lesioni che possono svilupparsi crea delle sfide particolari.^[1]

Con un monitoraggio attento e un trattamento precoce, la sindrome del nevo basocellulare non deve necessariamente influire sulla durata o sulla qualità della vita. I controlli regolari permettono ai medici di individuare e trattare i problemi precocemente, quando sono più gestibili. La chiave per vivere bene con questa condizione è rimanere vigili riguardo alle cure mediche e seguire le raccomandazioni del proprio team sanitario.^[6]

Una preoccupazione particolarmente seria è l’aumento del rischio di medulloblastoma, un tumore cerebrale maligno che tipicamente si sviluppa nell’infanzia. Questo colpisce circa il 5% delle persone con sindrome del nevo basocellulare. È importante notare che se qualcuno ha una mutazione in un gene specifico chiamato SUFU piuttosto che nel gene PTCH1 più comune, il rischio di sviluppare questo tumore cerebrale aumenta di venti volte rispetto a coloro con mutazioni PTCH1.^[1][2]

Progressione Naturale

Quando la sindrome del nevo basocellulare non viene diagnosticata o trattata, la malattia segue un andamento prevedibile che inizia nell’infanzia e continua per tutta la vita. Comprendere questa progressione naturale aiuta a spiegare perché la diagnosi precoce sia così importante.

La sindrome spesso si manifesta nell’infanzia, anche se i segni potrebbero non essere immediatamente riconosciuti come parte di una condizione più ampia. Alcune delle caratteristiche più precoci includono tratti fisici presenti dalla nascita o dalla prima infanzia, come una dimensione della testa superiore alla media, occhi che sono distanziati più del solito, un naso largo e una fronte prominente. I bambini possono anche sviluppare piccole fossette o rientranze nei palmi delle mani o nelle piante dei piedi, che compaiono fino all’87% delle persone con la sindrome e spesso si manifestano prima di altri sintomi.^[1]

Durante l’infanzia e l’adolescenza, iniziano a formarsi cisti nell’osso della mascella. Queste cheratocisti odontogene si verificano fino all’80% delle persone con sindrome del nevo basocellulare. Queste cisti di solito compaiono nella seconda o terza decade di vita e sono più spesso localizzate nella mascella inferiore.^[1]

La caratteristica distintiva della sindrome—i multipli carcinomi basocellulari—inizia tipicamente a comparire intorno ai 20 anni, molto prima che questi tumori cutanei si svilupperebbero in persone senza la sindrome. All’età di 20 anni, circa il 90% delle persone con la sindrome sviluppa una calcificazione della falce cerebrale, una struttura nel cervello. Questo può essere visto nelle radiografie del cranio ed è una delle caratteristiche diagnostiche che i medici cercano quando valutano qualcuno per questa condizione.^[1]

Possibili Complicazioni

La sindrome del nevo basocellulare può portare a numerose complicazioni che colpiscono diverse parti del corpo, alcune delle quali possono essere piuttosto serie se non gestite adeguatamente.

La complicazione più comune coinvolge carcinomi basocellulari aggressivi o invasivi che si sviluppano su aree sensibili come le palpebre o il naso. Quando questi tumori crescono sul viso, possono causare danni significativi ai tessuti e deformità se non individuati e trattati precocemente.^[1]

Le cisti della mascella presentano una propria serie di complicazioni. Queste cheratocisti odontogene possono crescere abbastanza da causare la frattura spontanea dell’osso mascellare, una condizione chiamata frattura patologica. Possono anche spingere i denti fuori posizione, causando problemi nel mangiare e nel parlare. Le cisti hanno la tendenza a ripresentarsi anche dopo la rimozione chirurgica, il che significa che le persone spesso necessitano di molteplici procedure nel corso della loro vita.^[1][4]

Le complicazioni scheletriche derivano da anomalie nello sviluppo osseo. Queste possono includere costole che sono divise (bifide), distanziate o fuse insieme, così come una curvatura anomala della colonna vertebrale chiamata cifoscoliosi.^[1]

I problemi oculari si verificano in alcune persone con la sindrome e possono includere opacizzazione della cornea, cataratta, glaucoma, strabismo, pigmentazione anomala della retina e, in rari casi, cecità presente dalla nascita. Queste complicazioni richiedono un monitoraggio continuo da parte di specialisti degli occhi per preservare la vista.^[1]

Come Viene Diagnosticata?

Esame Clinico e Caratteristiche Fisiche

Il primo passo nella diagnosi della sindrome del nevo basocellulare di solito comporta un esame fisico approfondito da parte di un medico che cercherà segni e sintomi caratteristici. Durante questo esame, il medico ispezionerà attentamente la pelle per individuare eventuali escrescenze, protuberanze o lesioni insolite che potrebbero indicare un carcinoma basocellulare.^[1]

Una delle caratteristiche più distintive che i medici cercano è la presenza di piccole fossette o rientranze nei palmi delle mani o nelle piante dei piedi. Queste fossette palmo-plantari compaiono fino all’87% delle persone con la sindrome del nevo basocellulare e spesso si manifestano durante l’infanzia, anche prima che si sviluppino i tumori cutanei.^[1]

Il medico valuterà anche i tratti del viso e l’aspetto generale, poiché le persone con questa sindrome hanno spesso caratteristiche fisiche distintive. Queste possono includere una circonferenza cranica aumentata (chiamata macrocefalia), occhi distanziati più del normale (ipertelorismo), un naso largo, una fronte prominente e una mascella ingrandita o sporgente.^[1]

Valutazione della Storia Familiare

Raccogliere una storia familiare dettagliata è una parte cruciale della diagnosi della sindrome del nevo basocellulare. Poiché questa condizione è ereditaria, i medici chiederanno se parenti stretti hanno avuto tumori cutanei multipli, cisti alla mascella o altre caratteristiche associate alla sindrome. Tuttavia, è importante notare che in circa il 20-30% dei casi, la mutazione genetica avviene spontaneamente, il che significa che la persona potrebbe essere la prima nella sua famiglia ad avere la condizione.^[2]

Esami Radiologici

Diversi tipi di esami di diagnostica per immagini svolgono un ruolo importante nella diagnosi della sindrome del nevo basocellulare e nell’identificazione di problemi che non sono visibili dall’esterno. Una radiografia del cranio può rivelare un reperto distintivo chiamato calcificazione della falce cerebrale, che è un accumulo anomalo di calcio in una membrana all’interno del cervello. Questo reperto appare in circa il 90% delle persone con la sindrome entro i 20 anni di età, rendendolo un indizio diagnostico molto utile.^[1]

Le radiografie del torace vengono eseguite per cercare anomalie scheletriche, in particolare formazioni costali insolite. Le persone con la sindrome del nevo basocellulare possono avere costole che sono divise (chiamate costole bifide), fuse insieme, o di forma diversa dal normale.^[4]

Le radiografie dentali panoramiche sono immagini specializzate che mostrano l’intera mascella e tutti i denti in un’unica immagine. Queste sono particolarmente importanti perché le cisti mascellari, formalmente conosciute come cheratocisti odontogene, sono uno dei segni più precoci della sindrome del nevo basocellulare. Queste cisti compaiono nel 65-80% delle persone con la condizione e spesso si manifestano durante la seconda o terza decade di vita.^[1]

Le tomografie computerizzate (TC) forniscono immagini più dettagliate rispetto alle radiografie normali e possono confermare i reperti visti nelle radiografie dentali panoramiche. La risonanza magnetica (RM) del cervello è raccomandata, specialmente nei bambini, per lo screening dei tumori cerebrali.^[2][4]

Ecografia Pelvica

Le donne con la sindrome del nevo basocellulare dovrebbero sottoporsi a esami ecografici pelvici per verificare la presenza di fibromi ovarici, che sono tumori benigni (non cancerosi). Questi si verificano in circa il 20% delle donne con la sindrome e possono essere presenti in entrambe le ovaie.^[1]

Biopsia Cutanea

Quando un medico identifica una lesione cutanea sospetta, probabilmente eseguirà una biopsia per confermare se si tratta di un carcinoma basocellulare. Durante questa procedura, il medico rimuove un piccolo pezzo del tessuto cutaneo anomalo e lo invia a un laboratorio dove uno specialista chiamato patologo lo esamina al microscopio. Il patologo cerca specifici modelli cellulari anomali che indicano il cancro.^[15]

Test Genetici

Il modo definitivo per confermare la sindrome del nevo basocellulare è attraverso il test genetico molecolare, che cerca mutazioni in geni specifici. Questa sindrome è più comunemente causata da cambiamenti in un gene chiamato PTCH1, situato sul cromosoma 9. Meno comunemente, le mutazioni possono verificarsi in geni correlati chiamati PTCH2 (sul cromosoma 1) o SUFU (sul cromosoma 10). Il test genetico prevede il prelievo di un campione di sangue o talvolta di saliva e l’analisi del DNA per vedere se una di queste mutazioni è presente.^[2]

Questo tipo di test è particolarmente prezioso perché può confermare la diagnosi anche prima che compaiano i sintomi, o quando i sintomi sono lievi e il quadro clinico non è chiaro. È anche utile per testare i membri della famiglia che potrebbero aver ereditato la mutazione.^[2]

Prognosi e Tasso di Sopravvivenza

Le prospettive per le persone con la sindrome del nevo basocellulare variano considerevolmente a seconda di quanto precocemente viene diagnosticata la condizione e di quanto attentamente viene gestita. Con un monitoraggio adeguato e un trattamento precoce, gli individui con questa sindrome possono vivere quanto le persone senza la condizione e mantenere una buona qualità di vita. La sindrome stessa non deve necessariamente avere un impatto significativo sulla durata della vita.^[6]

Il carcinoma basocellulare stesso, anche nelle persone con questa sindrome, ha un eccellente tasso di guarigione quando trattato—superiore al 99% con un trattamento chirurgico appropriato come la chirurgia di Mohs. Le morti per carcinoma basocellulare sono estremamente rare, anche quando le persone hanno lesioni multiple.^[15]

La minaccia più grave per la sopravvivenza proviene dal medulloblastoma, il tumore cerebrale che può svilupparsi nell’infanzia in circa il 5% delle persone con la sindrome del nevo basocellulare. Questo rischio è sostanzialmente più elevato (circa 20 volte più comune) negli individui con mutazioni del gene SUFU rispetto a quelli con mutazioni PTCH1. Il tasso di sopravvivenza per il medulloblastoma dipende da molti fattori tra cui l’età del bambino, le caratteristiche del tumore e quanto velocemente viene scoperto e trattato.^[2]

Studi Clinici in Corso

Attualmente sono disponibili 2 studi clinici che stanno valutando nuove opzioni terapeutiche per la sindrome del nevo basocellulare. Entrambi utilizzano farmaci che inibiscono la via di segnalazione Hedgehog, un meccanismo biologico chiave nello sviluppo dei carcinomi basocellulari associati a questa condizione genetica.

Studio su Sonidegib

Questo studio clinico italiano si concentra sulla valutazione degli effetti del farmaco Sonidegib in pazienti affetti da Sindrome del Nevo Basocellulare e carcinoma basocellulare sporadico. Il trattamento testato consiste in capsule rigide di Odomzo da 200 mg contenenti il principio attivo Sonidegib.

Lo studio prevede un periodo di trattamento di 40 settimane totali. Inizialmente, i partecipanti assumeranno Sonidegib quotidianamente per 16 settimane. Successivamente, il regime di dosaggio cambierà in uno schema pulsato meno frequente per le restanti 24 settimane.

Criteri di inclusione principali:

• Età compresa tra 18 e 50 anni
• Diagnosi confermata di Sindrome del Nevo Basocellulare o carcinoma basocellulare sporadico
• Stadio clinico IIB secondo la Classificazione EADO (più di 10 BCC comuni o più di 5 BCC complessi)
• Pazienti considerati difficili da trattare, per i quali chirurgia o radioterapia non sono opzioni appropriate
• Performance status ECOG di 0 o 1

Lo studio monitorerà diversi parametri, tra cui il tasso di interruzione del trattamento dovuto agli effetti collaterali, il tasso di risposta complessiva del tumore, la durata della risposta e la qualità di vita dei partecipanti. La conclusione dello studio è prevista per giugno 2027.

Studio su Patidegib Gel

Questo studio internazionale (Francia, Germania, Italia, Paesi Bassi, Polonia, Spagna) sta valutando l’efficacia e la sicurezza del Patidegib Gel 2%, un trattamento topico applicato direttamente sulla pelle del viso, per ridurre il numero di carcinomi basocellulari in adulti affetti da Sindrome di Gorlin.

I partecipanti vengono assegnati casualmente all’utilizzo del Patidegib Gel o di un gel veicolo (placebo) senza il principio attivo. Lo studio ha una durata di 12 mesi, durante i quali i partecipanti applicheranno il gel due volte al giorno sul viso.

Criteri di inclusione principali:

• Età minima di 18 anni al momento della visita di screening
• Conferma genetica di una mutazione PTCH1
• Presenza di almeno 10 carcinomi basocellulari sul viso all’inizio dello studio
• Disponibilità ad astenersi dall’applicare altri farmaci topici sul viso per tutta la durata dello studio

L’obiettivo principale dello studio è valutare il numero di nuovi BCC alla fine del periodo di 12 mesi. Gli obiettivi secondari includono la valutazione del numero di nuovi BCC chirurgicamente eleggibili, i cambiamenti nei sintomi e nelle dimensioni delle lesioni, la risoluzione e regressione dei BCC, i cambiamenti nella qualità di vita e la sicurezza del trattamento.