Sindrome da Attivazione di PIK3-delta

La sindrome da attivazione di PI3K-delta (APDS) è un disturbo raro che colpisce il funzionamento del sistema immunitario, rendendo le persone vulnerabili a infezioni ripetute e ad altre gravi complicazioni per la salute che possono interessare molte parti del corpo.

Indice dei contenuti

• Comprendere la sindrome da attivazione di PI3K-delta
• Epidemiologia
• Cause
• Fattori di rischio
• Sintomi
• Prevenzione
• Fisiopatologia
• Obiettivi del trattamento per l’APDS
• Approcci terapeutici standard
• Trattamenti innovativi studiati negli studi clinici
• Trapianto di cellule staminali ematopoietiche
• Cure di supporto e gestione dei sintomi
• Prognosi
• Progressione naturale
• Possibili complicazioni
• Impatto sulla vita quotidiana
• Supporto per la famiglia
• Introduzione: Chi dovrebbe sottoporsi alla diagnostica
• Metodi diagnostici
• Diagnostica per la qualificazione agli studi clinici
• Studi clinici sulla sindrome da attivazione di PIK3-delta

Comprendere la sindrome da attivazione di PI3K-delta

La sindrome da attivazione di PI3K-delta, comunemente nota come APDS, è una condizione rara che colpisce il sistema di difesa del corpo. Questo disturbo è stato identificato per la prima volta dai ricercatori nel 2013, il che lo rende una scoperta relativamente recente nel campo delle malattie del sistema immunitario^[1][2]. La sindrome si verifica quando alcuni geni che controllano il modo in cui le cellule immunitarie si sviluppano e funzionano non lavorano correttamente, lasciando le persone incapaci di combattere le infezioni nel modo in cui lo fanno i sistemi immunitari sani.

Le persone con APDS hanno spesso un numero ridotto di globuli bianchi, che sono i principali difensori del corpo contro germi e malattie. Nello specifico, mancano di un numero sufficiente di cellule B e cellule T, due tipi di globuli bianchi che normalmente riconoscono e attaccano batteri e virus prima che possano causare malattie^[2]. Senza queste cellule protettive che funzionano correttamente, il corpo diventa vulnerabile a infezioni che potrebbero essere lievi o facilmente combattute in persone con sistemi immunitari sani.

La condizione si presenta in due forme, note come APDS di tipo 1 e APDS di tipo 2, a seconda di quale gene porta la modifica problematica. Entrambi i tipi portano a problemi simili, anche se esistono alcune differenze nel modo in cui colpiscono gravemente diversi sistemi del corpo^[3]. La gravità dell’APDS varia notevolmente da persona a persona. Alcuni individui sperimentano molteplici infezioni gravi e complicazioni serie, mentre altri possono avere sintomi più lievi o addirittura rimanere per lo più non colpiti per anni^[2].

ORPHA:397596
C000656209
D81.8

APDS, Sindrome da iperattivatione di PI3K-delta, Immunodeficienza 14, PASLI (p110delta-attivante che causa linfoproliferazione senescentee immunodeficienza)

• Sistema immunitario
• Polmoni
• Linfonodi
• Milza
• Apparato digerente
• Fegato

Epidemiologia

La sindrome da attivazione di PI3K-delta è considerata un disturbo estremamente raro. Il numero esatto di persone colpite in tutto il mondo rimane sconosciuto perché la condizione è così nuova per la scienza medica e probabilmente sottodiagnosticata^[2]. Nel Regno Unito, circa 30-40 persone sono state identificate con la condizione, il che dà un’idea di quanto sia rara^[15]. In altri paesi come la Nuova Zelanda, sono stati confermati solo una manciata di casi^[14].

Prima che l’APDS fosse scoperta come una condizione distinta nel 2013, molti pazienti venivano diagnosticati in modo errato con altre deficienze immunitarie, in particolare una condizione chiamata immunodeficienza comune variabile o CVID^[1][15]. Questo significa che il numero reale di persone con APDS è probabilmente più alto di quanto suggeriscono le cifre attuali, poiché alcuni individui potrebbero ancora vivere con diagnosi errate.

Il disturbo colpisce sia i maschi che le femmine in modo uguale, senza apparente preferenza per un sesso rispetto all’altro^[15]. Sebbene i sintomi spesso inizino a comparire nell’infanzia o addirittura nella prima infanzia, la condizione può talvolta rimanere non rilevata fino a più tardi nella vita, a seconda di quanto gravemente colpisca ogni individuo^[10]. L’intervallo di età in cui le persone vengono diagnosticate può spaziare da bambini molto piccoli ad adulti, con alcune persone che sperimentano sintomi per molti anni prima di ricevere una diagnosi accurata^[14].

Cause

La sindrome da attivazione di PI3K-delta è causata da cambiamenti, chiamati anche varianti o mutazioni, in geni specifici che forniscono istruzioni per produrre proteine cruciali per la funzione del sistema immunitario. Questi cambiamenti genetici si verificano in uno di due geni: PIK3CD o PIK3R1^[2][3]. Quando una persona ha l’APDS di tipo 1, il problema risiede nel gene PIK3CD, mentre l’APDS di tipo 2 deriva da cambiamenti nel gene PIK3R1.

Il gene PIK3CD fornisce istruzioni per produrre una proteina chiamata p110 delta, mentre il gene PIK3R1 istruisce le cellule su come produrre una proteina chiamata p85 alfa. Queste proteine lavorano insieme come parti di un enzima chiamato fosfatidilinositolo 3-chinasi, o PI3K in breve^[2]. Questo enzima agisce come un interruttore molecolare all’interno dei globuli bianchi, attivando importanti vie di segnalazione che dicono a queste cellule quando crescere, dividersi e maturare nelle loro forme specializzate.

I cambiamenti genetici che causano l’APDS sono particolarmente insoliti perché fanno sì che l’enzima lavori troppo, piuttosto che troppo poco. Gli scienziati chiamano queste varianti “guadagno di funzione” perché l’enzima PI3K-delta diventa iperattivo invece che ipoattivo^[2]. Quando questo enzima è costantemente attivato, interrompe il normale sviluppo delle cellule B e delle cellule T, producendo cellule immunitarie che non maturano correttamente, non possono rispondere efficacemente alle infezioni e muoiono prima di quanto dovrebbero.

L’APDS può essere ereditata da un genitore che porta la variante genetica, oppure può verificarsi spontaneamente come un nuovo cambiamento nei geni di una persona. Quando la condizione appare in una famiglia per la prima volta senza storia di problemi simili nelle generazioni precedenti, viene chiamata variante “de novo”^[14]. Poiché l’APDS segue un modello di ereditarietà autosomica dominante, è necessaria solo una copia alterata del gene per causare il disturbo. Questo significa che se un genitore ha l’APDS, ciascuno dei loro figli ha una probabilità del 50 percento di ereditare la condizione^[3][5].

Fattori di rischio

Il fattore di rischio principale per sviluppare la sindrome da attivazione di PI3K-delta è avere una storia familiare della condizione. Poiché l’APDS è ereditata in un modello autosomico dominante, i figli di un genitore con la sindrome hanno una possibilità significativa di ereditare la variante genetica che la causa^[5]. I membri della famiglia che condividono la stessa variante genetica possono sperimentare sintomi molto diversi, che vanno da malattie gravi a problemi molto lievi o addirittura nessun problema evidente^[6].

A differenza di alcune malattie in cui fattori ambientali o scelte di stile di vita aumentano il rischio, l’APDS è puramente genetica. Non ci sono comportamenti, esposizioni o condizioni ambientali conosciute che possano causare lo sviluppo di questa sindrome in qualcuno se non ha il cambiamento genetico sottostante. La condizione è presente dalla nascita, anche se i sintomi non compaiono fino a più tardi nell’infanzia o nell’età adulta.

Quando a una persona viene diagnosticata l’APDS, i professionisti medici raccomandano tipicamente che i membri della famiglia, inclusi genitori, fratelli e figli, si sottopongano a test genetici. Questi test possono identificare se i parenti portano la stessa variante genetica, anche se non hanno mostrato sintomi^[1]. Identificare i portatori è importante per diverse ragioni: consente il monitoraggio e l’intervento precoce se si sviluppano sintomi, informa le decisioni di pianificazione familiare e aiuta a stabilire cure mediche appropriate prima che sorgano complicazioni gravi.

Sintomi

I sintomi della sindrome da attivazione di PI3K-delta possono variare ampiamente da persona a persona, ma alcuni schemi sono comuni. I sintomi più frequenti e spesso più precoci coinvolgono infezioni ripetute e gravi, in particolare che colpiscono le orecchie, i seni paranasali e il sistema respiratorio^[1][3]. Queste infezioni tipicamente iniziano nell’infanzia, spesso prima che un bambino raggiunga il primo anno di età. I genitori possono notare che il loro bambino soffre ripetutamente di infezioni alle orecchie, infezioni dei seni paranasali o problemi respiratori che richiedono frequenti trattamenti antibiotici.

Nel tempo, le infezioni continue del tratto respiratorio possono causare danni duraturi alle vie aeree. Può svilupparsi una condizione chiamata bronchiectasia, dove i passaggi che vanno dalla trachea ai polmoni diventano permanentemente danneggiati e allargati, rendendo difficile la respirazione e preparando il terreno per più infezioni^[2][8]. Le persone con APDS sviluppano spesso una tosse cronica che persiste nonostante il trattamento.

Oltre alle infezioni batteriche, gli individui con APDS sono vulnerabili a infezioni virali persistenti che i sistemi immunitari sani tipicamente controllerebbero. I virus problematici comuni includono il virus di Epstein-Barr, il virus dell’herpes simplex e il citomegalovirus. Queste infezioni virali possono diventare croniche, il che significa che persistono nel corpo e causano ripetutamente sintomi^[2][8].

Un’altra caratteristica distintiva dell’APDS coinvolge l’accumulo anomalo di globuli bianchi in varie parti del corpo. Questo porta a linfonodi ingrossati, che potrebbero apparire come rigonfiamenti sotto la pelle in aree come il collo, le ascelle o l’inguine. La condizione chiamata linfoadenopatia descrive questi linfonodi gonfi^[2][3]. Allo stesso modo, la milza, un organo coinvolto nella funzione immunitaria, può ingrossarsi, una condizione nota come splenomegalia. I globuli bianchi possono anche formare masse solide chiamate iperplasia linfoide nodulare, in particolare nelle vie aeree o nell’intestino^[8].

I problemi del sistema digestivo colpiscono molte persone con APDS. Questi possono includere diarrea cronica, dolore addominale e condizioni che assomigliano a malattie infiammatorie intestinali come il morbo di Crohn^[3]. Alcuni individui sperimentano una condizione pericolosa chiamata invaginazione intestinale, dove parte dell’intestino scivola in una sezione adiacente, causando un’ostruzione.

La disfunzione del sistema immunitario nell’APDS può anche causare autoimmunità, una situazione confusa in cui il corpo attacca erroneamente i propri tessuti e organi sani^[2][3]. Questo può portare a condizioni come citopenie autoimmuni, dove il corpo distrugge le proprie cellule del sangue, portando a conteggi bassi di globuli rossi, globuli bianchi o piastrine. Alcune persone sviluppano artrite infiammatoria, problemi renali o complicazioni epatiche.

I bambini con APDS possono sperimentare ritardi nello sviluppo, sia nella crescita fisica che nello sviluppo neurologico. La bassa statura e i ritardi nella crescita sono particolarmente comuni nell’APDS di tipo 2^[3]. Alcuni individui mostrano anche ritardi nel raggiungere le tappe dello sviluppo o hanno difficoltà di apprendimento.

Una delle preoccupazioni più gravi con l’APDS è un rischio aumentato di sviluppare tumori del sangue, in particolare tipi di linfoma inclusi il linfoma di Hodgkin e il linfoma non-Hodgkin^[2][3][8]. Questo rischio sembra derivare dalla costante proliferazione anomala dei globuli bianchi combinata con una ridotta capacità di eliminare le cellule danneggiate.

Prevenzione

Poiché la sindrome da attivazione di PI3K-delta è una condizione genetica presente dalla nascita, non c’è modo di impedire a qualcuno di nascere con il disturbo se eredita la variante genica causativa. Tuttavia, diverse strategie possono aiutare a prevenire le complicazioni gravi che derivano dall’APDS, in particolare le infezioni ripetute che causano gran parte dell’impatto della malattia sulla salute e sulla qualità della vita.

Per gli individui diagnosticati con APDS, la terapia regolare di sostituzione delle immunoglobuline serve come misura preventiva cruciale. Questo trattamento comporta la ricezione di anticorpi, sia attraverso infusione endovenosa che iniezione sottocutanea, per integrare la risposta immunitaria inadeguata del corpo^[3][7]. Questi anticorpi aiutano a prevenire le infezioni batteriche e riducono la frequenza e la gravità delle infezioni respiratorie che altrimenti potrebbero causare danni polmonari permanenti.

La terapia antibiotica preventiva a lungo termine è un altro approccio utilizzato per ridurre la frequenza delle infezioni. Prendendo antibiotici regolarmente, anche quando non sono attivamente malati, gli individui con APDS possono impedire alle infezioni batteriche di prendere piede^[3][7]. Allo stesso modo, le persone che sperimentano infezioni ricorrenti da herpes possono ricevere farmaci antivirali preventivi come l’aciclovir o il valganciclovir per tenere questi virus sotto controllo.

Ridurre al minimo l’esposizione agli agenti infettivi rappresenta una considerazione importante dello stile di vita per le persone con APDS. Sebbene sia impossibile evitare tutti i germi, alcuni passi pratici possono ridurre il rischio. Questi includono il mantenimento di una buona igiene delle mani, evitare le folle durante le stagioni di picco delle malattie quando possibile e garantire che i membri della famiglia ricevano le vaccinazioni appropriate per creare un ambiente protettivo^[4].

La consulenza genetica e i test per i membri della famiglia servono come forma di prevenzione consentendo una diagnosi precoce. Quando i parenti di qualcuno con APDS si sottopongono a test genetici, quelli che si trovano a portare la variante possono iniziare il monitoraggio e i trattamenti preventivi prima che si sviluppino complicazioni gravi^[1]. Questo approccio proattivo può prevenire parte del danno agli organi a lungo termine che può verificarsi quando la condizione non viene riconosciuta e non viene trattata per anni.

Il monitoraggio medico regolare consente ai medici di individuare precocemente le complicazioni in via di sviluppo. Questo potrebbe includere test periodici della funzione polmonare per rilevare la bronchiectasia prima che diventi grave, esami del sangue per controllare problemi autoimmuni o segni di linfoma e studi di imaging per monitorare l’ingrossamento degli organi^[3]. Il rilevamento precoce di questi problemi consente un intervento più tempestivo, prevenendo potenzialmente esiti più gravi.

Fisiopatologia

Comprendere cosa va storto all’interno del corpo nella sindrome da attivazione di PI3K-delta aiuta a spiegare perché si verificano i sintomi. Il problema fondamentale risiede nell’iperattività di un enzima chiamato PI3K-delta, che normalmente svolge un ruolo importante nello sviluppo e nella funzione dei globuli bianchi^[6][8]. Questo enzima fa parte di una via di segnalazione che dice alle cellule quando crescere, dividersi, maturare e svolgere le loro funzioni specializzate.

In un sistema immunitario sano, l’enzima PI3K-delta si attiva e si disattiva in modo attentamente controllato. Si attiva quando le cellule immunitarie devono rispondere a un’infezione o ad un’altra sfida immunitaria, quindi si disattiva di nuovo quando il lavoro è fatto. Nelle persone con APDS, i cambiamenti genetici fanno sì che questo enzima rimanga attivo molto più di quanto dovrebbe essere. Gli scienziati descrivono questo come “iperattivazione” della via di segnalazione PI3K/AKT/mTOR^[6].

Questa segnalazione costante crea caos nel sistema immunitario. Le cellule B e le cellule T, che normalmente passano attraverso un processo ordinato di maturazione per diventare difensori specializzati, ricevono invece segnali contrastanti che interrompono il loro sviluppo. L’enzima iperattivo interferisce con il processo chiamato differenziazione, dove le cellule immunitarie immature si trasformano in cellule mature con funzioni specifiche^[2][8]. Il risultato sono cellule immunitarie che sono bloccate in stati di transizione, incapaci di riconoscere e rispondere correttamente a batteri e virus.

Lo sviluppo cellulare interrotto crea diversi problemi specifici. Molte delle cellule B e cellule T che si formano sono funzionalmente difettose—sembrano in qualche modo cellule immunitarie normali ma non possono svolgere i loro compiti in modo efficace. Inoltre, queste cellule spesso muoiono prematuramente attraverso un processo chiamato morte cellulare indotta dall’attivazione^[4]. Questa morte prematura, combinata con la produzione di cellule non funzionali, lascia il corpo con numeri inadeguati di cellule B e cellule T funzionanti, una condizione chiamata linfopenia^[2].

La segnalazione iperattiva non influisce solo sulla funzione cellulare—causa anche la moltiplicazione eccessiva delle cellule. Questa proliferazione anomala di globuli bianchi spiega le caratteristiche linfoproliferative dell’APDS, come linfonodi gonfi, milza ingrossata e la formazione di iperplasia linfoide nodulare in vari tessuti^[2][8]. Essenzialmente, il corpo produce troppi cellule immunitarie, ma la maggior parte di esse non funziona correttamente.

La combinazione di proliferazione cellulare eccessiva e ridotta capacità di eliminare le cellule danneggiate o anomale crea un ambiente in cui i cambiamenti cancerosi possono prendere piede più facilmente. Questo aiuta a spiegare il rischio aumentato di linfomi nelle persone con APDS^[8]. Quando le cellule si dividono costantemente e i normali meccanismi di controllo della qualità sono compromessi, le possibilità che una cellula sviluppi mutazioni che causano il cancro e sopravviva abbastanza a lungo da formare un tumore aumentano sostanzialmente.

Le manifestazioni autoimmuni dell’APDS derivano anche dalla regolazione immunitaria interrotta. La normale funzione del sistema immunitario richiede un delicato equilibrio tra l’attacco degli invasori stranieri e la tolleranza dei tessuti del corpo. Le interruzioni della segnalazione nell’APDS sconvolgono questo equilibrio, portando a situazioni in cui le cellule immunitarie identificano erroneamente i tessuti del corpo come minacce e li attaccano^[3].

Obiettivi del trattamento per l’APDS

Quando una persona riceve una diagnosi di sindrome da attivazione di PIK3-delta, l’obiettivo principale del trattamento è aiutare il sistema immunitario a funzionare meglio e proteggere il corpo dalle infezioni ripetute che possono danneggiare gli organi nel tempo. Poiché l’APDS colpisce persone diverse in modi diversi, i piani di trattamento sono altamente personalizzati. Alcuni individui sperimentano sintomi lievi che possono essere gestiti con cure di supporto, mentre altri affrontano complicanze gravi che richiedono interventi più intensivi.^[1]

L’approccio al trattamento dell’APDS dipende da diversi fattori, tra cui l’età della persona, la gravità dei sintomi, quali organi sono colpiti e se si sono sviluppate complicanze come danni polmonari o linfomi. Le équipe mediche includono tipicamente specialisti in immunologia (lo studio del sistema immunitario), malattie infettive e talvolta ematologia o oncologia se si presentano complicazioni legate al sangue. Il panorama terapeutico si è evoluto significativamente da quando l’APDS è stata identificata per la prima volta nel 2013, con nuove terapie ora disponibili che mirano specificamente al problema molecolare che causa la malattia.^[2]

I trattamenti standard si sono a lungo concentrati sulla prevenzione delle infezioni e sulla gestione dei sintomi man mano che si presentano. Questi includono la sostituzione degli anticorpi mancanti, l’uso di antibiotici a lungo termine per prevenire infezioni batteriche e il trattamento delle infezioni virali con farmaci antivirali. Tuttavia, i recenti progressi nella ricerca medica hanno introdotto terapie mirate che affrontano l’enzima iperattivo responsabile dell’APDS, offrendo speranza per un migliore controllo della malattia e una qualità di vita migliorata. Nei casi più gravi, quando gli altri trattamenti non sono sufficienti, i medici possono considerare il trapianto di cellule staminali ematopoietiche, che può potenzialmente curare la condizione sostituendo il sistema immunitario difettoso con uno sano.^[3]

Approcci terapeutici standard

La terapia sostitutiva con immunoglobuline costituisce la pietra angolare del trattamento standard dell’APDS. Le immunoglobuline sono anticorpi che i sistemi immunitari sani producono naturalmente per combattere le infezioni. Le persone con APDS hanno spesso livelli molto bassi di alcuni anticorpi, in particolare IgG, IgA e IgE, rendendole vulnerabili a ripetute infezioni batteriche. Per compensare questa carenza, i medici prescrivono infusioni regolari di immunoglobuline, che possono essere somministrate per via endovenosa (attraverso una vena) o sottocutanea (sotto la pelle). Queste infusioni avvengono tipicamente ogni poche settimane e aiutano a prevenire infezioni respiratorie ricorrenti, che sono tra i sintomi più comuni e problematici dell’APDS.^[3]

Le immunoglobuline utilizzate nella terapia sostitutiva provengono da plasma sanguigno donato da migliaia di individui sani, fornendo un’ampia gamma di anticorpi contro molte infezioni diverse. La maggior parte delle persone tollera bene queste infusioni, anche se alcuni possono sperimentare lievi effetti collaterali come mal di testa, febbre o reazioni nel sito di infusione. Il trattamento viene solitamente continuato indefinitamente, poiché fornisce protezione continua ma non cura il problema di base. Il monitoraggio regolare dei livelli di anticorpi aiuta i medici ad aggiustare la dose per garantire una protezione adeguata.^[6]

La profilassi antibiotica a lungo termine rappresenta un’altra componente importante delle cure standard. Profilassi significa assumere farmaci per prevenire la malattia piuttosto che per trattare un’infezione esistente. Molti individui con APDS assumono antibiotici quotidianamente o più volte alla settimana per ridurre la frequenza delle infezioni respiratorie batteriche. Le scelte comuni includono farmaci della famiglia dei macrolidi o trimetoprim-sulfametossazolo. L’obiettivo è impedire ai batteri di stabilire infezioni nei polmoni, nei seni paranasali o nelle orecchie, che possono portare a danni permanenti se si verificano ripetutamente.^[3]

Allo stesso modo, la profilassi antivirale può essere raccomandata per le persone che sperimentano infezioni ricorrenti con il virus herpes simplex o il virus dell’herpes zoster (che causa il fuoco di Sant’Antonio). Farmaci come l’aciclovir o il valganciclovir possono essere assunti quotidianamente per sopprimere questi virus e prevenire focolai dolorosi. Poiché le persone con APDS sono particolarmente suscettibili alle infezioni virali croniche, incluso il virus di Epstein-Barr e il citomegalovirus, la terapia antivirale svolge un ruolo importante nelle cure complete.^[3]

Quando le infezioni si verificano nonostante le misure preventive, il trattamento rapido con antibiotici o antivirali appropriati è essenziale. Ritardare il trattamento può permettere alle infezioni di peggiorare e causare danni duraturi, in particolare nei polmoni. Nel tempo, le infezioni respiratorie ripetute possono portare a una condizione chiamata bronchiectasia, dove le vie aeree diventano permanentemente allargate e cicatrizzate, rendendo difficile la respirazione e creando un ambiente favorevole per ulteriori infezioni. Il trattamento aggressivo e precoce delle infezioni aiuta a prevenire questo ciclo di danno polmonare progressivo.^[4]

Per gli individui che sviluppano complicanze autoimmuni, dove il sistema immunitario attacca erroneamente i tessuti del proprio corpo, i glucocorticoidi (farmaci steroidei) possono essere prescritti per la gestione acuta. I problemi autoimmuni nell’APDS possono includere bassi conteggi di cellule del sangue (citopenie), malattia infiammatoria intestinale simile al morbo di Crohn o infiammazione articolare. Gli steroidi agiscono rapidamente per ridurre l’infiammazione ma sono tipicamente utilizzati per brevi periodi a causa dei loro effetti collaterali, che possono includere aumento di peso, cambiamenti d’umore, glicemia elevata e indebolimento delle ossa con l’uso a lungo termine.^[3]

Trattamenti innovativi studiati negli studi clinici

Lo sviluppo di terapie mirate rappresenta uno degli progressi più entusiasmanti nel trattamento dell’APDS. Questi farmaci funzionano affrontando direttamente il difetto molecolare che causa la malattia piuttosto che gestire semplicemente i suoi sintomi. Poiché l’APDS risulta da un enzima PI3K delta iperattivo, gli scienziati hanno sviluppato farmaci chiamati inibitori di PI3K delta che bloccano specificamente l’attività eccessiva di questo enzima, aiutando a normalizzare la funzione delle cellule immunitarie.^[3]

Il leniolisib (nome commerciale Joenja) è un inibitore selettivo di PI3K delta che è stato testato negli studi clinici e ha ricevuto l’approvazione per uso medico negli Stati Uniti nel marzo 2023, rendendolo il primo farmaco specificamente approvato per l’APDS. Questo farmaco funziona riducendo la via di segnalazione iperattiva che causa il malfunzionamento delle cellule immunitarie nelle persone con APDS. Negli studi clinici, il leniolisib ha dimostrato la capacità di ridurre i linfonodi ingrossati e la splenomegalia (milza ingrossata), che sono sintomi comuni e problematici della malattia. Gli studi hanno anche mostrato miglioramenti nei conteggi e nella funzione delle cellule immunitarie.^[1][4]

Gli studi clinici sul leniolisib hanno incluso più fasi, come è standard per i nuovi farmaci. Gli studi di Fase I si sono concentrati sulla sicurezza, determinando quali dosi potevano essere somministrate senza causare effetti collaterali inaccettabili. Gli studi di Fase II hanno esaminato se il farmaco fosse efficace nel migliorare i sintomi della malattia e hanno misurato i cambiamenti nelle dimensioni dei linfonodi, nelle dimensioni della milza e nei marcatori di laboratorio della funzione immunitaria. Gli studi di Fase III hanno confrontato il leniolisib con le cure standard o il placebo per confermarne i benefici. I risultati hanno mostrato che i pazienti che assumevano leniolisib hanno sperimentato riduzioni misurabili nella linfoproliferazione (crescita anormale del tessuto linfoide) e miglioramenti in alcuni parametri immunitari.^[3]

Il leniolisib è raccomandato come trattamento di prima linea per gli individui con malattia linfoproliferativa significativa, inclusa linfadenopatia problematica (linfonodi gonfi) e splenomegalia. Il farmaco è approvato per pazienti dai 12 anni in su negli Stati Uniti. Viene assunto per via orale, tipicamente come farmaco quotidiano, rendendolo più conveniente rispetto alle terapie infusionali. Sebbene il leniolisib non curi l’APDS, può migliorare significativamente la qualità della vita riducendo i sintomi e potenzialmente prevenendo alcune complicanze. Nel 2025, il farmaco è diventato disponibile anche in Europa, con il primo paziente trattato all’Addenbrooke’s Hospital di Cambridge, in Inghilterra.^[9]

Come tutti i farmaci, il leniolisib può causare effetti collaterali, anche se non tutti li sperimentano. Gli effetti collaterali comuni osservati negli studi clinici includevano mal di testa, infezioni delle vie respiratorie superiori, diarrea e nausea. Gli effetti collaterali più gravi possono includere infezioni (poiché il farmaco influisce sulla funzione immunitaria), enzimi epatici elevati ed eruzioni cutanee. I pazienti che assumono leniolisib richiedono un monitoraggio regolare con esami del sangue e controlli per garantire che il farmaco funzioni correttamente e non causi effetti dannosi. Il profilo di sicurezza a lungo termine è ancora in fase di studio man mano che più pazienti utilizzano il farmaco per periodi prolungati.^[1]

Il sirolimus, noto anche come rapamicina, è un’altra terapia mirata utilizzata off-label per l’APDS. Questo farmaco inibisce una parte diversa della via di segnalazione iperattiva nelle cellule APDS, mirando specificamente a mTOR (bersaglio della rapamicina nei mammiferi). Il sirolimus è stato utilizzato per molti anni come farmaco immunosoppressivo per prevenire il rigetto d’organo nei pazienti trapiantati, ma i ricercatori hanno scoperto che poteva anche aiutare a gestire la linfoproliferazione e la disregolazione immunitaria nell’APDS.^[3]

L’esperienza clinica e piccoli studi hanno dimostrato che il sirolimus può ridurre i linfonodi ingrossati, le dimensioni della milza e altri sintomi linfoproliferativi nelle persone con APDS. È tipicamente raccomandato quando il leniolisib non è disponibile o non è adatto per un particolare paziente. Il sirolimus viene anche assunto per via orale, di solito una o due volte al giorno, e richiede un monitoraggio ematico regolare per garantire che i livelli rimangano nell’intervallo terapeutico. Troppo poco farmaco potrebbe non controllare i sintomi, mentre troppo può causare effetti collaterali come ulcere alla bocca, colesterolo aumentato, bassi conteggi di cellule del sangue e guarigione delle ferite compromessa. Come il leniolisib, il sirolimus non cura l’APDS ma aiuta a controllarne i sintomi.^[6]

Sia il leniolisib che il sirolimus rappresentano ciò che i medici chiamano “terapie mirate” perché affrontano specificamente il meccanismo molecolare che guida l’APDS, a differenza dei farmaci immunosoppressivi generici che influenzano l’intero sistema immunitario. Questa specificità generalmente significa meno effetti collaterali e un migliore controllo della malattia. Tuttavia, questi farmaci sono relativamente nuovi per il trattamento dell’APDS e la ricerca continua per determinare il momento ottimale per iniziarli, le migliori dosi e come influenzano i risultati a lungo termine.^[13]

Gli studi clinici per l’APDS sono stati condotti in più paesi, tra cui Stati Uniti, Europa e altre regioni. L’idoneità per gli studi richiede tipicamente la conferma genetica dell’APDS (una variante in uno dei geni PIK3CD o PIK3R1), documentazione di sintomi o complicanze specifici e assenza di alcune altre condizioni di salute che potrebbero interferire con lo studio. La partecipazione agli studi clinici dà ai pazienti accesso a trattamenti all’avanguardia prima che diventino ampiamente disponibili e contribuisce con informazioni preziose che aiutano a migliorare le cure per tutte le persone con APDS. Le famiglie interessate agli studi clinici possono cercare opportunità attraverso organizzazioni specifiche per la malattia e registri di ricerca.^[1]

Trapianto di cellule staminali ematopoietiche

Il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT), talvolta chiamato trapianto di midollo osseo, è riservato agli individui con APDS grave o refrattaria al trattamento. Questa procedura comporta la sostituzione del sistema immunitario difettoso di una persona con cellule staminali sane da un donatore. A differenza di altri trattamenti che gestiscono i sintomi, l’HSCT ha il potenziale di curare l’APDS fornendo un nuovo sistema immunitario che funziona correttamente.^[3]

La decisione di perseguire l’HSCT è complessa e richiede un’attenta considerazione dei rischi e dei benefici. La procedura stessa comporta rischi significativi, inclusa la malattia del trapianto contro l’ospite (dove le cellule immunitarie del donatore attaccano il corpo del ricevente), gravi infezioni durante il periodo in cui il sistema immunitario si sta ricostruendo, danno agli organi dal regime di condizionamento (chemioterapia o radiazioni utilizzate per preparare il corpo al trapianto) e potenzialmente la morte. A causa di questi rischi, l’HSCT è tipicamente considerato solo quando l’APDS causa problemi gravi e progressivi che non possono essere controllati con altre terapie.^[6]

Le situazioni che potrebbero portare i medici a raccomandare l’HSCT includono danno polmonare progressivo da infezioni ricorrenti nonostante una gestione medica ottimale, infezioni ricorrenti refrattarie che non rispondono agli antibiotici e alla terapia sostitutiva con immunoglobuline, grave disregolazione immunitaria con complicanze autoimmuni pericolose per la vita, sviluppo di linfoma o grave danno d’organo come malattia epatica. Il momento del trapianto è importante; eseguirlo prima che si verifichi un danno irreversibile agli organi generalmente porta a risultati migliori, ma non così presto che i rischi superino i benefici.^[3]

Il successo dell’HSCT dipende in parte dal trovare un donatore adatto. La migliore corrispondenza è solitamente un fratello che condivide lo stesso tipo di tessuto, ma possono essere utilizzati anche donatori non correlati compatibili o membri della famiglia parzialmente compatibili. Prima del trapianto, i pazienti ricevono un regime di condizionamento per eliminare le loro cellule immunitarie esistenti e creare spazio per le cellule del donatore. Dopo il trapianto, i pazienti richiedono un monitoraggio intensivo e cure di supporto mentre il nuovo sistema immunitario si stabilisce, un processo che può richiedere molti mesi. Anche dopo un attecchimento di successo, i pazienti affrontano rischi continui e richiedono un follow-up a lungo termine.^[6]

La disponibilità di nuove terapie mirate come il leniolisib può ridurre il numero di persone che necessitano di HSCT fornendo un migliore controllo della malattia con meno rischi. Tuttavia, il trapianto rimane un’opzione importante per coloro con malattia grave, e la ricerca continua a migliorare le tecniche di trapianto e ridurre le complicanze.^[13]

Cure di supporto e gestione dei sintomi

Oltre alle terapie specifiche mirate all’immunodeficienza, le cure complete dell’APDS includono l’affrontare vari sintomi e complicanze. Il monitoraggio regolare è essenziale e include tipicamente test periodici della funzione polmonare per valutare la salute dei polmoni, studi di imaging per valutare la bronchiectasia o la linfoproliferazione, esami del sangue per controllare i livelli di anticorpi e i conteggi delle cellule del sangue, e screening per complicanze autoimmuni.^[3]

Per i sintomi gastrointestinali, che possono includere diarrea cronica, dolore addominale o malattia infiammatoria intestinale simile alla colite di Crohn, il trattamento può comportare modifiche dietetiche, farmaci antinfiammatori o terapie immunosoppressive. Alcuni individui sviluppano iperplasia linfoide nodulare negli intestini, che sono crescite benigne di tessuto linfoide che possono talvolta causare complicazioni come l’invaginazione (dove una parte dell’intestino scivola in un’altra). Queste situazioni possono richiedere intervento chirurgico.^[3]

Le preoccupazioni per la crescita e lo sviluppo sono comuni nei bambini con APDS, che possono sperimentare bassa statura, ritardi nella crescita o ritardi nello sviluppo neurologico. Questi problemi sembrano essere più evidenti nell’APDS di tipo 2, anche se possono verificarsi in entrambi i tipi. Affrontare questi problemi può comportare la terapia con ormone della crescita, supporto nutrizionale e servizi di sviluppo inclusa la fisioterapia, terapia occupazionale o logopedia a seconda delle necessità individuali.^[3]

Poiché l’APDS aumenta il rischio di sviluppare linfomi (tumori del sangue), in particolare il linfoma di Hodgkin e il linfoma non-Hodgkin, lo screening regolare è importante. Eventuali linfonodi persistenti, ingranditi o duri dovrebbero essere valutati prontamente, potenzialmente con biopsia se preoccupanti. Se si sviluppa un linfoma, il trattamento comporta tipicamente la chemioterapia, talvolta combinata con la radioterapia, seguendo i protocolli oncologici standard. La presenza di un’immunodeficienza sottostante può complicare il trattamento del cancro, richiedendo uno stretto coordinamento tra oncologi e immunologi.^[2]

Le cure dentali meritano un’attenzione speciale, in particolare nelle persone con APDS di tipo 2, che possono sperimentare caratteristici riscontri dentali incluse anomalie nello sviluppo dei denti o aumentata suscettibilità alle infezioni dentali. Controlli dentistici regolari, una buona igiene orale e il trattamento tempestivo dei problemi dentali sono aspetti importanti della gestione complessiva della salute.^[3]

Prognosi

Capire cosa aspettarsi convivendo con la sindrome da attivazione di PI3 chinasi delta può risultare opprimente, soprattutto quando la malattia colpisce ogni persona in modo così diverso. Le prospettive per qualcuno con APDS dipendono da molti fattori, tra cui quando viene diagnosticata la condizione, quali sintomi si sviluppano e quanto bene questi sintomi rispondono al trattamento. Questa incertezza rende particolarmente importante affrontare le conversazioni sulla prognosi con compassione e onestà.^[1]

La gravità dell’APDS varia notevolmente da persona a persona. Alcuni individui possono sperimentare molteplici infezioni gravi e complicazioni serie nel corso della loro vita, mentre altri mostrano solo sintomi lievi o rimangono addirittura asintomatici per periodi prolungati.^[2] Questa variabilità esiste persino tra membri della famiglia che condividono lo stesso cambiamento genetico, rendendo difficile per i medici prevedere esattamente come la malattia progredirà in un singolo individuo.^[6]

Uno degli aspetti più preoccupanti della prognosi dell’APDS riguarda il rischio aumentato di sviluppare tumori del sangue, in particolare tipi chiamati linfoma di Hodgkin (un cancro che colpisce il sistema linfatico) e linfoma non-Hodgkin (un gruppo di tumori che iniziano nei globuli bianchi). Mentre l’iperplasia linfoide nodulare—l’accumulo di globuli bianchi che formano masse solide—non è di per sé cancerosa, la segnalazione immunitaria iperattiva nell’APDS crea un ambiente in cui il cancro può svilupparsi più facilmente.^[2]

Il danno progressivo agli organi rappresenta un’altra seria preoccupazione per la prognosi a lungo termine. Le infezioni ricorrenti del tratto respiratorio, se non trattate o gestite in modo inadeguato, possono portare a un danno permanente delle vie aeree chiamato bronchiectasia. Questa condizione si verifica quando i passaggi che portano dalla trachea ai polmoni diventano danneggiati e dilatati, causando problemi respiratori che peggiorano nel tempo.^[2] Più a lungo le infezioni continuano senza un trattamento adeguato, più probabile diventa il danno polmonare permanente.

Fortunatamente, la comprensione medica dell’APDS è migliorata notevolmente dalla sua scoperta. Con diagnosi più precoci, terapie mirate e cure di supporto complete, molte persone con APDS possono ora aspettarsi risultati migliori rispetto a quanto sarebbe stato possibile anche solo un decennio fa. L’accesso a trattamenti come il leniolisib, che colpisce direttamente il percorso di segnalazione iperattivo che causa la sindrome, offre speranza per una migliore qualità di vita e potenzialmente una migliore sopravvivenza a lungo termine.^[3]

Progressione naturale

Quando l’APDS non viene diagnosticata o trattata, la malattia tipicamente segue uno schema che inizia nella prima infanzia, anche se questa tempistica varia considerevolmente. Più comunemente, i sintomi emergono quando i bambini hanno meno di un anno, con infezioni frequenti e gravi di orecchie, seni nasali e sistema respiratorio che servono come primi segnali d’allarme.^[10] Queste non sono infezioni infantili ordinarie—tendono ad essere più persistenti, più gravi e richiedono un trattamento più aggressivo rispetto a ciò che sperimentano i bambini sani.

Con il passare del tempo senza un intervento adeguato, queste infezioni ricorrenti fanno il loro danno al corpo. Il sistema respiratorio sopporta gran parte di questo peso. Ciò che inizia come ripetuti episodi di bronchite o polmonite danneggia gradualmente i tessuti delicati dei polmoni e delle vie aeree. Questa infiammazione cronica e il danno ripetuto portano alla fine alla bronchiectasia, dove le vie aeree diventano permanentemente dilatate e cicatrizzate, incapaci di eliminare efficacemente il muco. Questo crea un circolo vizioso in cui le vie aeree danneggiate diventano ancora più suscettibili a nuove infezioni.^[2]

Oltre al sistema respiratorio, la disregolazione immunitaria al centro dell’APDS fa sì che i globuli bianchi si comportino in modo anomalo. Queste cellule, che dovrebbero difendere il corpo dalle minacce, iniziano invece ad accumularsi in vari organi e tessuti. I linfonodi in tutto il corpo si gonfiano e rimangono ingrossati—una condizione chiamata linfoadenopatia. La milza, un organo che filtra il sangue e aiuta a combattere le infezioni, si ingrossa anch’essa, una condizione nota come splenomegalia. Questi organi possono crescere così tanto da diventare scomodi o persino causare complicazioni.^[3]

I globuli bianchi possono anche raggrupparsi insieme per formare iperplasia linfoide nodulare, particolarmente nelle mucose umide delle vie aeree e del tratto digestivo. Sebbene queste crescite non siano cancerose, possono causare problemi a seconda della loro posizione e dimensione. Nell’intestino, possono contribuire a sintomi digestivi o complicazioni.^[2]

Le infezioni virali presentano un’altra dimensione della progressione naturale. Le persone con APDS spesso sviluppano infezioni croniche e attive con virus che la maggior parte degli individui sani riesce a controllare. Il virus di Epstein-Barr, il virus dell’herpes simplex e il citomegalovirus possono stabilire infezioni persistenti che il sistema immunitario indebolito non riesce a sopprimere adeguatamente.^[2] Queste infezioni virali continue possono causare i propri sintomi e complicazioni, compromettendo ulteriormente la salute generale.

La confusione del sistema immunitario non si ferma al non riuscire a combattere le infezioni—può anche rivolgersi contro il corpo stesso. Molte persone con APDS non trattata sviluppano autoimmunità, dove il sistema immunitario attacca erroneamente i tessuti e gli organi del corpo stesso. Questo può manifestarsi come distruzione delle cellule del sangue, portando a vari tipi di citopenie (basso numero di cellule del sangue), artrite infiammatoria che colpisce le articolazioni, problemi renali come glomerulonefrite, o condizioni epatiche come colangite sclerosante.^[5]

Forse l’aspetto più preoccupante nella progressione naturale dell’APDS non trattata è l’aumento graduale del rischio di cancro. La costante sovrastimolazione dei globuli bianchi, combinata con la loro proliferazione anomala, crea condizioni favorevoli allo sviluppo di linfomi. Senza intervento per controllare questa attività immunitaria anomala, il rischio di sviluppare questi tumori del sangue aumenta nel tempo.^[3]

I bambini con APDS possono anche sperimentare ritardi nella crescita fisica e nello sviluppo. Bassa statura e ritardi della crescita sono riportati, particolarmente in quelli con APDS tipo 2. Alcuni bambini mostrano anche ritardi nello sviluppo neurologico, anche se i meccanismi dietro questi effetti non sono completamente compresi.^[3]

Possibili complicazioni

Oltre al decorso previsto dell’APDS, numerose complicazioni possono sorgere che rappresentano sviluppi inaspettati o particolarmente seri. Comprendere queste potenziali complicazioni aiuta i pazienti e le famiglie a riconoscere quando è urgentemente necessaria l’attenzione medica.

La bronchiectasia è tra le complicazioni più comuni e problematiche. Questo danno permanente alle vie aeree non rimane semplicemente stabile—può peggiorare progressivamente, specialmente se le infezioni continuano. Man mano che le vie aeree perdono la loro struttura e funzione normali, respirare diventa sempre più difficile. Le persone con bronchiectasia avanzata possono sperimentare tosse cronica, produzione eccessiva di muco e mancanza di respiro che limita le loro attività fisiche. Le vie aeree danneggiate diventano anche terreno fertile per batteri insoliti o resistenti ai farmaci, rendendo le infezioni successive più difficili da trattare.^[2]

Le complicazioni dell’apparato digerente possono avere un impatto significativo sulla qualità della vita. Alcuni individui con APDS sviluppano problemi gastrointestinali che assomigliano a una colite simile al morbo di Crohn, causando infiammazione cronica dell’intestino. Questo può portare a dolore addominale, diarrea e difficoltà ad assorbire i nutrienti. Una complicazione particolarmente pericolosa chiamata invaginazione intestinale può verificarsi, dove un segmento di intestino scivola in un altro segmento, come un telescopio che si chiude. Questo crea un blocco che richiede attenzione medica d’emergenza.^[3]

Le complicazioni autoimmuni possono colpire praticamente qualsiasi sistema di organi. Quando il sistema immunitario attacca le cellule del sangue, può causare condizioni potenzialmente letali. Le citopenie autoimmuni includono la distruzione dei globuli rossi (causando anemia e affaticamento), dei globuli bianchi (compromettendo ulteriormente la capacità di combattere le infezioni), o delle piastrine (portando a problemi di sanguinamento). Gli attacchi autoimmuni alle articolazioni possono causare articolazioni dolorose e gonfie simili all’artrite reumatoide. Il coinvolgimento renale attraverso la glomerulonefrite può compromettere la funzione renale, mentre l’infiammazione del fegato da colangite sclerosante colpisce i dotti biliari e la funzione epatica.^[5]

Lo sviluppo di linfoma rappresenta una delle complicazioni più serie. Sebbene non tutti con APDS svilupperanno un cancro, il rischio è significativamente elevato rispetto alla popolazione generale. Possono verificarsi sia linfomi di Hodgkin che non-Hodgkin. Questi tumori del sistema linfatico richiedono un trattamento aggressivo con chemioterapia o radioterapia, aggiungendo un altro livello di complessità alla gestione dell’APDS.^[2]

Le infezioni gravi e resistenti al trattamento pongono pericoli immediati. Alcuni individui sviluppano infezioni che non rispondono adeguatamente ai trattamenti antibiotici o antivirali standard. Queste infezioni ostinate possono richiedere ospedalizzazione, farmaci per via endovenosa o combinazioni di farmaci multipli. In casi estremi, infezioni travolgenti possono portare a sepsi, una condizione potenzialmente letale in cui la risposta del corpo all’infezione causa infiammazione diffusa e danno agli organi.^[3]

Il danno progressivo agli organi può accumularsi nel corso degli anni. Oltre ai polmoni, le infezioni ripetute e l’infiammazione cronica possono colpire il fegato, portando a epatomegalia (ingrossamento del fegato) o funzione epatica compromessa. La milza, quando significativamente ingrossata, può rompersi a causa di un trauma, causando un pericoloso sanguinamento interno. L’infiammazione cronica in tutto il corpo può anche contribuire allo sviluppo più precoce di problemi cardiovascolari.^[3]

I problemi dentali appaiono in modo più prominente nell’APDS tipo 2. Alcuni pazienti sperimentano caratteristiche dentali distintive tra cui perdita precoce dei denti, struttura dentale insolita o maggiore suscettibilità alle infezioni dentali. Questi problemi di salute orale richiedono monitoraggio dentale regolare e cure preventive.^[3]

Impatto sulla vita quotidiana

Vivere con l’APDS colpisce quasi ogni aspetto dell’esistenza quotidiana, dalle attività più di routine alle decisioni di vita importanti. Il peso fisico della malattia si combina con sfide emotive e sociali per creare una rete complessa di adattamenti e aggiustamenti.

Le limitazioni fisiche spesso dettano quali attività sono possibili o consigliabili. Le infezioni frequenti significano che periodi di relativo benessere si alternano a episodi di malattia che richiedono riposo e recupero. Durante le infezioni, la stanchezza può essere travolgente, rendendo esaurienti anche compiti semplici come salire le scale o preparare i pasti. La tosse cronica da bronchiectasia può interrompere il sonno, portando a stanchezza persistente che colpisce il funzionamento diurno. I linfonodi ingrossati o una milza ingrossata possono causare disagio fisico o gonfiore visibile che influenza la scelta dei vestiti e l’immagine corporea.^[14]

La necessità di trattamenti medici regolari modella i programmi quotidiani. Le persone che ricevono terapia sostitutiva con immunoglobuline devono organizzare infusioni endovenose o sottocutanee, tipicamente ogni tre o quattro settimane. Questi trattamenti richiedono diverse ore e possono causare effetti collaterali come mal di testa o stanchezza in seguito. Coloro che assumono antibiotici o antivirali profilattici devono ricordare i farmaci quotidiani. Gli appuntamenti frequenti dal medico per il monitoraggio e la gestione dei sintomi richiedono tempo lontano dal lavoro, dalla scuola o da altre attività.^[3]

La vita lavorativa richiede significativi adattamenti. L’imprevedibilità delle infezioni rende difficile mantenere una presenza perfetta, il che può mettere a dura prova i rapporti con datori di lavoro o colleghi che potrebbero non comprendere la natura invisibile dell’immunodeficienza. Le persone con APDS potrebbero dover evitare certi ambienti di lavoro dove l’esposizione alle infezioni è alta. Coloro con malattia polmonare avanzata potrebbero trovare che lavori che richiedono sforzo fisico diventano impossibili. Le scelte di carriera possono essere limitate da considerazioni di salute piuttosto che da interessi o capacità.^[14]

Per i bambini e i giovani, la frequenza scolastica e le prestazioni accademiche soffrono a causa delle assenze frequenti. Mancare la scuola a causa di malattia o appuntamenti medici crea lacune nell’apprendimento che richiedono uno sforzo extra per recuperare. Le lezioni di educazione fisica potrebbero necessitare di modifiche se i problemi respiratori o la stanchezza limitano la capacità di esercizio. Gli aspetti sociali della scuola—fare amicizie, partecipare ad attività, assistere a eventi—diventano più difficili quando la malattia ti tiene a casa. Alcuni bambini richiedono piani educativi individualizzati per affrontare le loro esigenze specifiche.^[14]

L’impatto sociale si estende ben oltre la scuola o il lavoro. Le amicizie richiedono comprensione da parte degli altri riguardo alla necessità di cancellare i piani quando ci si sente male. L’ansia sociale può svilupparsi intorno al mangiare in pubblico se i sintomi gastrointestinali sono problematici. Le relazioni sentimentali e intime comportano la spiegazione di una condizione medica complessa e l’affrontare preoccupazioni riguardo all’eredità genetica se si considera di avere figli. I segni visibili della malattia—infezioni frequenti, tosse cronica o cambiamenti fisici da farmaci—possono far sentire le persone impacciate in situazioni sociali.

Gli hobby e le attività ricreative spesso richiedono modifiche. Gli sport di contatto potrebbero essere sconsigliati se la milza è ingrossata a causa del rischio di rottura. Nuotare in piscine pubbliche o fare esercizio in palestre affollate può aumentare l’esposizione alle infezioni. I viaggi diventano complicati dalla necessità di portare farmaci, accedere a cure mediche in luoghi non familiari ed evitare ambienti ad alto rischio di infezione. Anche semplici piaceri come assistere a concerti o film possono sembrare rischiosi durante la stagione dei virus respiratori.

Il peso emotivo può essere profondo. Vivere con l’incertezza su quando colpirà la prossima infezione, se si svilupperà una complicazione o come progredirà la malattia crea ansia continua. La depressione è comune tra le persone con malattia cronica, aggravata dalle limitazioni che l’APDS pone sulle attività della vita. Sorge frustrazione quando i sintomi vengono minimizzati da altri che non comprendono la natura invisibile dell’immunodeficienza. Alcune persone descrivono di sentirsi isolate, come se stessero vivendo una realtà diversa rispetto ai loro coetanei sani.^[14]

Lo stress finanziario aggiunge un altro peso. Le spese mediche si accumulano da visite frequenti dal medico, farmaci, terapia con immunoglobuline e ospedalizzazioni. Anche con l’assicurazione, i copagamenti e le franchigie possono essere sostanziali. La perdita di reddito dal lavoro perso aggrava questi costi. Alcune persone devono ridurre le ore di lavoro o smettere di lavorare del tutto, creando difficoltà finanziarie. Le famiglie potrebbero avere difficoltà con i costi dei test genetici per i parenti o adattamenti speciali per i bambini colpiti.^[1]

Le strategie di coping diventano essenziali. Molte persone trovano che mantenere un diario dettagliato dei sintomi aiuta a riconoscere schemi e comunicare efficacemente con i fornitori di assistenza sanitaria. Costruire una relazione solida con un team medico di fiducia fornisce un senso di sicurezza. Connettersi con altri che hanno l’APDS, sia attraverso gruppi di supporto di persona che comunità online, riduce i sentimenti di isolamento e fornisce consigli pratici da parte di coloro che comprendono veramente. Alcuni trovano che concentrarsi su ciò che possono controllare—aderenza ai farmaci, scelte di stile di vita sano, gestione dello stress—aiuta a mantenere un senso di autonomia.^[14]

Nonostante queste sfide, molte persone con APDS sviluppano una resilienza notevole. Imparano ad adattare le attività piuttosto che abbandonarle completamente, trovano soluzioni creative alle limitazioni e scoprono una forza che non sapevano di possedere. Con un trattamento adeguato e supporto, vivere una vita piena e significativa con l’APDS è assolutamente possibile.

Supporto per la famiglia

I membri della famiglia svolgono un ruolo cruciale nel supportare qualcuno con APDS, particolarmente quando si tratta di esplorare opzioni di trattamento attraverso studi clinici. Comprendere cosa offrono gli studi clinici e come navigarli efficacemente può fare una differenza significativa nell’accesso a cure all’avanguardia.

Gli studi clinici rappresentano studi di ricerca che testano nuovi trattamenti o modi di utilizzare trattamenti esistenti. Per malattie rare come l’APDS, gli studi clinici sono particolarmente importanti perché offrono accesso a terapie che altrimenti potrebbero non essere disponibili. Questi studi aiutano i ricercatori a capire se nuovi trattamenti sono sicuri ed efficaci, costruendo gradualmente la base di evidenze che alla fine porta a farmaci approvati.^[1]

Le famiglie dovrebbero capire che partecipare a uno studio clinico è interamente volontario. Nessuno può essere costretto o pressato ad arruolarsi, e i partecipanti possono ritirarsi in qualsiasi momento senza influenzare le loro cure mediche regolari. La decisione di partecipare dovrebbe essere presa con attenzione, valutando i potenziali benefici rispetto ai rischi e considerando come i requisiti dello studio si adattano alle circostanze di vita della persona.

Trovare studi clinici appropriati inizia con una comunicazione aperta con il team sanitario. I medici che trattano l’APDS spesso conoscono studi rilevanti e possono discutere se il loro paziente potrebbe essere idoneo. Diversi database online elencano anche studi clinici, permettendo alle famiglie di cercare specificamente studi sull’APDS. L’Immune Deficiency Foundation mantiene informazioni sugli studi clinici per le immunodeficienze primarie, inclusa l’APDS, e può essere una risorsa preziosa.^[1]

Quando si considera uno studio specifico, le famiglie dovrebbero raccogliere informazioni complete. Comprendere lo scopo dello studio, quale trattamento o intervento viene studiato e quali procedure dello studio sono coinvolte aiuta a stabilire aspettative realistiche. Domande da fare includono: In quale fase è lo studio (test iniziale per la sicurezza o test successivo per l’efficacia)? Quanto dura la partecipazione? Quali test o procedure sono richiesti? Ci sono costi per i partecipanti? Le spese di viaggio saranno coperte? Cosa succede dopo che lo studio finisce?

I criteri di idoneità determinano chi può partecipare. Questi criteri esistono per buone ragioni scientifiche—assicurano che lo studio arruoli persone le cui caratteristiche le rendono appropriate per testare il particolare intervento. Qualcuno con APDS potrebbe non qualificarsi per uno studio specifico a causa di restrizioni di età, trattamenti precedenti ricevuti, farmaci attuali, presenza o assenza di certe complicazioni o altri fattori di salute. Comprendere e accettare queste restrizioni previene la delusione e aiuta a concentrare la ricerca su opportunità appropriate.

Il processo di consenso informato è critico. Prima di arruolarsi, i potenziali partecipanti ricevono informazioni dettagliate sullo studio per iscritto e attraverso conversazioni con il personale di ricerca. Questo documento di consenso spiega tutto sullo studio, inclusi i potenziali rischi e benefici. Le famiglie dovrebbero leggere questo documento con attenzione, discuterlo approfonditamente e fare domande su qualsiasi cosa non chiara. Il team di ricerca non dovrebbe mai mettere pressione su nessuno per prendere una decisione immediata—prendersi del tempo per considerare tutti gli aspetti è previsto e appropriato.

Il supporto pratico dei membri della famiglia rende la partecipazione allo studio più fattibile. Molti studi richiedono visite multiple al centro di ricerca, a volte in località distanti. I membri della famiglia possono aiutare a organizzare il trasporto, accompagnare il paziente agli appuntamenti, prendere appunti durante le discussioni con il personale di ricerca e fornire supporto emotivo durante tutto il processo. Per gli studi che coinvolgono bambini, i genitori devono prendere decisioni informate per conto del loro bambino considerando le preferenze e la comprensione del bambino stesso come appropriato per la loro età.

Poiché l’APDS è genetica e ereditata con uno schema autosomico dominante (il che significa che solo una copia del gene modificato da un genitore può causare la condizione), i membri della famiglia di un individuo diagnosticato dovrebbero considerare di sottoporsi a test genetici. Anche i parenti senza sintomi potrebbero essere portatori della variante genetica e potrebbero trasmetterla ai loro figli. La consulenza genetica aiuta le famiglie a comprendere gli schemi di eredità, valutare il proprio rischio, prendere decisioni informate sui test e comprendere le implicazioni per la pianificazione familiare.^[1]

Il supporto familiare si estende oltre la partecipazione agli studi clinici. I parenti possono essere sostenitori per la loro persona cara imparando sull’APDS, aiutando a comunicare con i fornitori di assistenza sanitaria, assicurandosi che i farmaci e i trattamenti siano ottenuti e utilizzati correttamente e riconoscendo quando i sintomi richiedono attenzione medica. Il supporto emotivo—ascoltare senza giudicare, validare i sentimenti, mantenere la speranza pur essendo realistici e semplicemente essere presenti—si rivela inestimabile per qualcuno che gestisce una malattia cronica.

I fratelli di bambini con APDS hanno bisogno di attenzione anche loro. Possono sentirsi trascurati quando il bambino malato richiede così tanto tempo e risorse dei genitori, preoccuparsi per la salute del loro fratello o provare senso di colpa se sono sani. I genitori dovrebbero dedicare tempo ai fratelli sani, spiegare l’APDS in termini appropriati all’età e incoraggiarli ad esprimere i loro sentimenti.

La famiglia allargata e gli amici spesso vogliono aiutare ma non sanno come. Le richieste specifiche funzionano meglio delle offerte generiche. Le famiglie potrebbero apprezzare aiuto con i pasti, assistenza ai bambini per i fratelli sani, trasporto agli appuntamenti o assistenza con le faccende domestiche durante gli episodi di malattia. Creare una rete di supporto distribuisce il peso e previene il burnout del caregiver.

I gruppi di supporto, sia di persona che online, collegano famiglie colpite dall’APDS. Condividere esperienze con altri che comprendono veramente le sfide riduce l’isolamento e fornisce consigli pratici da parte di coloro che hanno navigato situazioni simili. Le comunità APDS globali sulle piattaforme di social media permettono alle persone di diversi paesi di connettersi, particolarmente prezioso per coloro che vivono in aree dove l’APDS è estremamente rara e incontrare altri localmente potrebbe essere impossibile.^[14]

Introduzione: Chi dovrebbe sottoporsi alla diagnostica

Se tu o tuo figlio sperimentate infezioni frequenti che continuano a ripresentarsi, specialmente alle orecchie, ai seni paranasali o ai polmoni, potrebbe essere il momento di considerare esami più approfonditi. La sindrome da attivazione di PI3 chinasi delta, spesso chiamata APDS, è una condizione che colpisce il sistema immunitario, rendendo difficile per l’organismo combattere batteri e virus. La sfida è che l’APDS spesso somiglia ad altri problemi immunitari, il che significa che molte persone vivono con i sintomi per anni prima di ottenere la diagnosi corretta.^[1]

I medici dovrebbero considerare gli esami per l’APDS quando qualcuno presenta una combinazione di sintomi che non si adattano del tutto insieme nel modo abituale. Ad esempio, un bambino che non solo ha ripetute infezioni respiratorie ma presenta anche linfonodi gonfi, una milza ingrossata o crescite insolite nelle vie aeree o nell’intestino potrebbe avere l’APDS piuttosto che un’immunodeficienza più comune.^[2] Anche gli adulti possono ricevere una diagnosi di APDS, a volte dopo anni di trattamento per altre condizioni, perché la gravità dei sintomi varia ampiamente da persona a persona. Alcuni individui con APDS hanno infezioni gravi e potenzialmente letali, mentre altri sperimentano solo sintomi lievi o nessuno affatto.^[2]

È particolarmente importante cercare esami diagnostici se diversi problemi di salute insoliti appaiono insieme. Questi potrebbero includere ricorrenti infezioni sinopolmonari (infezioni dei seni paranasali, delle orecchie o dei polmoni), infezioni virali che non vanno via (come i virus dell’herpes), problemi digestivi che assomigliano alla malattia infiammatoria intestinale o condizioni autoimmuni in cui il corpo attacca i propri tessuti.^[3] Se un familiare ha già ricevuto una diagnosi di APDS, anche altri parenti dovrebbero essere testati, anche se si sentono in salute, perché la condizione è ereditaria e i membri della famiglia potrebbero portare il cambiamento genetico senza mostrare sintomi.^[1]

I bambini sono spesso i primi a mostrare segni di APDS, tipicamente prima del loro primo compleanno, con infezioni dell’orecchio, infezioni delle vie respiratorie superiori o polmonite che continuano a tornare nonostante il trattamento.^[10] Nel tempo, queste infezioni ripetute possono danneggiare le vie aeree, portando a una condizione chiamata bronchiectasia, dove i passaggi dalla trachea ai polmoni diventano permanentemente dilatati e cicatrizzati.^[2] Riconoscere il modello precocemente e cercare test appropriati può aiutare a prevenire questo tipo di danno a lungo termine.

Metodi diagnostici: Identificare l’APDS e distinguerla da altre condizioni

Il percorso verso una diagnosi di APDS spesso inizia con segnali che qualcosa non va nel sistema immunitario, ma individuare il problema esatto richiede diversi passaggi. Molte persone con APDS si sottopongono prima a esami del sangue standard che controllano i livelli di diversi tipi di anticorpi, chiamati anche immunoglobuline. Queste proteine aiutano il corpo a riconoscere e combattere le infezioni. Nell’APDS, i medici trovano tipicamente bassi livelli di certi anticorpi (IgG, IgA e IgE) e livelli insolitamente alti di un altro tipo chiamato IgM.^[14]

Quando i risultati degli esami del sangue mostrano questi schemi anticorpali insoliti insieme a sintomi come infezioni ripetute o linfonodi gonfi, i medici iniziano a sospettare un’immunodeficienza primaria. Tuttavia, questi risultati da soli non possono confermare l’APDS perché diverse altre condizioni immunitarie producono risultati simili. È qui che il test genetico diventa essenziale.^[1]

Il test genetico è l’unico modo per diagnosticare definitivamente l’APDS.^[1] Questo test cerca cambiamenti specifici, chiamati varianti o mutazioni, in due geni: PIK3CD e PIK3R1. Questi geni forniscono istruzioni per produrre parti di un enzima chiamato fosfatidilinositolo 3-chinasi delta, o PI3K delta in breve. Questo enzima svolge un ruolo vitale nello sviluppo e nella funzione delle cellule immunitarie, in particolare le cellule B e le cellule T, che sono tipi di globuli bianchi che combattono le infezioni.^[2]

Esistono due tipi di APDS, a seconda di quale gene è interessato. L’APDS di tipo 1 (APDS1) è causata da cambiamenti nel gene PIK3CD, mentre l’APDS di tipo 2 (APDS2) deriva da cambiamenti nel gene PIK3R1.^[3] Le varianti genetiche trovate nell’APDS sono classificate come cambiamenti “a guadagno di funzione”, il che significa che fanno sì che l’enzima PI3K delta sia iperattivo. Questa iperattività interrompe il normale sviluppo delle cellule B e delle cellule T, rendendole meno efficaci nel combattere le infezioni e facendole morire prima di quanto dovrebbero.^[2]

Prima che i test genetici diventassero ampiamente disponibili, molti pazienti con APDS venivano diagnosticati con altre condizioni. I sintomi dell’APDS spesso assomigliano a quelli dell’Immunodeficienza Comune Variabile (CVID), una deficienza anticorpale più comune, motivo per cui l’APDS era talvolta chiamata “simile a CVID” prima di essere compresa correttamente.^[1] Fare la diagnosi corretta è cruciale perché cambia il corso del trattamento e può migliorare significativamente i risultati per i pazienti.

Una volta che qualcuno riceve una diagnosi di APDS attraverso il test genetico, è importante che anche i membri della sua famiglia vengano testati. L’APDS è una condizione autosomica dominante, il che significa che un bambino ha bisogno di ereditare il cambiamento genetico da un solo genitore per sviluppare il disturbo.^[10] Tuttavia, in alcuni casi, il cambiamento genetico si verifica spontaneamente, il che significa che la persona è la prima nella sua famiglia ad averlo—questo è chiamato una variante de novo.^[14] Anche se i membri della famiglia non hanno sintomi, potrebbero comunque portare la variante genetica e potrebbero trasmetterla ai loro figli, quindi il test è raccomandato per i parenti dei pazienti confermati.^[1]

Oltre agli esami del sangue e al test genetico, i medici possono utilizzare altri strumenti diagnostici per valutare l’estensione delle complicazioni dell’APDS. Ad esempio, esami di imaging come le scansioni TC possono rivelare danni ai polmoni, inclusa la bronchiectasia o crescite insolite chiamate iperplasia linfoide nodulare nelle vie aeree o nel sistema digestivo.^[2] Queste crescite non sono cancerose, ma indicano che i globuli bianchi si stanno raggruppando in modo anomalo, che è una caratteristica distintiva dell’APDS.

Gli esami di laboratorio possono anche mostrare che una persona con APDS ha un basso numero di globuli bianchi complessivamente, una condizione chiamata linfopenia. In particolare, hanno spesso un numero ridotto di cellule B e cellule T, che sono fondamentali per combattere le infezioni.^[2] Test specializzati aggiuntivi possono misurare quanto bene queste cellule immunitarie stanno funzionando, fornendo ulteriori informazioni sulla gravità della deficienza immunitaria.

Diagnostica per la qualificazione agli studi clinici

Gli studi clinici sono ricerche che testano nuovi trattamenti o modi di diagnosticare malattie. Per le persone con APDS, partecipare a uno studio clinico può fornire accesso a terapie all’avanguardia che non sono ancora ampiamente disponibili. Tuttavia, per partecipare a uno studio clinico, i pazienti devono soddisfare criteri specifici, che di solito includono l’esecuzione di determinati test diagnostici per confermare la loro idoneità.^[1]

Il requisito più fondamentale per l’arruolamento in uno studio clinico sull’APDS è la conferma della diagnosi attraverso il test genetico. I ricercatori devono sapere che i partecipanti hanno veramente l’APDS, il che significa che devono avere una variante genetica documentata nel gene PIK3CD o PIK3R1.^[3] Questa conferma genetica garantisce che i risultati dello studio siano accurati e che il trattamento testato sia appropriato per la condizione.

Oltre al test genetico, gli studi clinici per l’APDS richiedono tipicamente esami di laboratorio di base per valutare lo stato attuale del sistema immunitario. Questi test potrebbero includere la misurazione dei livelli di diversi tipi di anticorpi (immunoglobuline), il conteggio del numero di vari globuli bianchi (incluse cellule B, cellule T e altri tipi di cellule immunitarie) e la valutazione di quanto bene queste cellule stanno funzionando.^[13] Queste informazioni aiutano i ricercatori a comprendere la gravità della condizione di ogni partecipante e a tracciare come cambia durante lo studio.

Studi di imaging, come scansioni TC o ecografie, potrebbero anche essere richiesti per documentare la presenza e l’estensione di complicazioni come linfonodi ingrossati, una milza ingrossata o danni ai polmoni. Queste immagini di base forniscono un punto di partenza per misurare se un nuovo trattamento è efficace nel ridurre questi problemi nel tempo.^[13]

Alcuni studi clinici si concentrano specificamente su pazienti con determinate complicazioni dell’APDS. Ad esempio, uno studio che testa un farmaco che colpisce la linfoproliferazione (la crescita e l’accumulo anormale di cellule immunitarie) potrebbe accettare solo partecipanti che hanno linfonodi ingrossati o una milza ingrossata al momento dell’arruolamento.^[3] In questi casi, potrebbero essere necessari test diagnostici o misurazioni aggiuntive per confermare che il paziente soddisfa i criteri di ingresso specifici.

L’età è un altro criterio comune per l’idoneità agli studi clinici. Alcuni studi sono aperti solo ai bambini, altri solo agli adulti e alcuni accettano partecipanti in un’ampia fascia di età. Ad esempio, i primi studi su leniolisib, un farmaco che colpisce la via PI3K delta iperattiva nell’APDS, hanno arruolato partecipanti di età pari o superiore a 12 anni.^[1] Conoscere i requisiti di età in anticipo può aiutare le famiglie a pianificare se uno studio potrebbe essere un’opzione adatta.

Gli studi clinici valutano anche la salute generale di un paziente per garantire che possano partecipare in sicurezza. Questo potrebbe comportare test per controllare la funzione epatica e renale, la salute del cuore e la presenza di altre condizioni mediche che potrebbero complicare lo studio o mettere a rischio il partecipante. I ricercatori vogliono garantire che eventuali cambiamenti osservati durante lo studio siano dovuti al trattamento testato, non ad altri problemi di salute.

Per gli individui interessati a esplorare le opzioni di studi clinici, sono disponibili risorse per aiutare a identificare studi che stanno attualmente reclutando partecipanti. Organizzazioni come la Immune Deficiency Foundation mantengono database di studi in corso per immunodeficienze primarie, inclusa l’APDS.^[1] Discutere della partecipazione a studi clinici con il proprio medico può aiutare a capire se questa opzione è giusta per te e quali test diagnostici potrebbero essere necessari per determinare l’idoneità.

Studi clinici sulla sindrome da attivazione di PIK3-delta

La Sindrome da attivazione di PIK3-delta, nota anche come APDS, è un disturbo genetico raro che colpisce il sistema immunitario causando infezioni ricorrenti, problemi autoimmuni e linfoproliferazione. I pazienti con questa sindrome presentano mutazioni nei geni PIK3CD (APDS1) o PIK3R1 (APDS2), che portano a una risposta immunitaria iperattiva. Fortunatamente, la ricerca scientifica sta facendo progressi significativi nello sviluppo di trattamenti specifici per questa condizione.

Attualmente sono disponibili 3 studi clinici dedicati alla Sindrome da attivazione di PIK3-delta. Tutti questi studi stanno valutando l’efficacia e la sicurezza del leniolisib, un inibitore selettivo della fosfoinositide 3-chinasi delta. Questo farmaco sperimentale agisce bloccando specificamente l’enzima coinvolto nella risposta immunitaria anomala caratteristica dell’APDS.

Il primo studio, condotto in Germania, è focalizzato sulla valutazione del leniolisib (CDZ173), un farmaco sperimentale somministrato per via orale sotto forma di compresse rivestite o granulato. L’obiettivo principale è confrontare come l’organismo assorbe diverse dosi del farmaco in volontari sani. I partecipanti riceveranno dosi singole del farmaco in varie formulazioni, tra cui compresse da 10 mg, 30 mg, 40 mg e 50 mg, granulato da 30 mg, che verranno confrontate con una compressa da 70 mg. Lo studio valuterà anche quanto bene i partecipanti tollerano il farmaco dopo l’assunzione di queste dosi singole.

Il secondo studio clinico pediatrico è specificamente progettato per bambini piccoli di età compresa tra 1 e 6 anni con diagnosi confermata di APDS, condotto in Portogallo e Spagna. Lo studio valuta la sicurezza e l’efficacia del leniolisib somministrato sotto forma di granulato rivestito per via orale, contenuto in un contenitore monodose. Lo studio è condotto in due parti: la prima fase valuta la tollerabilità immediata del farmaco e i suoi effetti a breve termine, mentre la seconda parte esamina la sicurezza e la tollerabilità a lungo termine del leniolisib.

Il terzo studio, condotto in Germania e Ungheria, è focalizzato sulla comprensione di come l’organismo processa il leniolisib (CDZ173) in persone con diverse funzionalità epatiche. Il farmaco viene somministrato come compressa rivestita per via orale e agisce inibendo una parte specifica del sistema immunitario nota come p110δ. I partecipanti includono sia persone con funzionalità epatica compromessa sia persone con funzionalità epatica normale. Lo studio prevede l’assunzione di una dose singola di leniolisib, seguita dal monitoraggio di come viene assorbito e processato nell’organismo.

Il leniolisib è un inibitore selettivo della fosfoinositide 3-chinasi delta (PI3Kδ), un enzima che svolge un ruolo chiave nella funzione delle cellule immunitarie. Nei pazienti con APDS, questo enzima è iperattivo a causa di mutazioni genetiche, portando a una risposta immunitaria anomala. Il leniolisib agisce bloccando specificamente l’attività eccessiva di questo enzima, aiutando a regolare la risposta immunitaria e riducendo i sintomi associati alla sindrome. Il farmaco viene somministrato per via orale, sia sotto forma di compresse rivestite sia come granulato, rendendolo relativamente facile da assumere per pazienti di diverse età.

Attualmente, il leniolisib è in fase di studio clinico avanzato per determinare i dosaggi ottimali, la sicurezza a lungo termine e l’efficacia in diverse popolazioni di pazienti, compresi bambini piccoli e adulti con diverse funzionalità epatiche. Gli studi clinici attualmente in corso sulla Sindrome da attivazione di PIK3-delta rappresentano un importante passo avanti nella comprensione e nel trattamento di questa rara patologia immunologica.