Malattia Granulomatosa Cronica

La malattia granulomatosa cronica è una rara condizione genetica in cui il sistema di difesa dell’organismo fatica a combattere determinate infezioni, lasciando gli individui vulnerabili a infezioni batteriche e fungine ricorrenti che possono colpire più organi e richiedere vigilanza e trattamento per tutta la vita.

Indice dei contenuti

• Comprendere la Malattia Granulomatosa Cronica
• Quanto È Comune la Malattia Granulomatosa Cronica?
• Quali Sono le Cause della Malattia Granulomatosa Cronica?
• Chi È a Rischio di Sviluppare la CGD?
• Sintomi della Malattia Granulomatosa Cronica
• Strategie di Prevenzione per la Malattia Granulomatosa Cronica
• Come la Malattia Granulomatosa Cronica Influenza il Corpo
• Approcci Terapeutici
• Diagnostica
• Prognosi e Qualità di Vita
• Studi Clinici in Corso

Comprendere la Malattia Granulomatosa Cronica

La malattia granulomatosa cronica, comunemente chiamata CGD, è un disturbo genetico che influisce sul modo in cui il sistema immunitario protegge il corpo. Nelle persone con questa condizione, alcuni globuli bianchi che normalmente attaccano e distruggono batteri e funghi nocivi non riescono a svolgere correttamente il loro compito. Queste cellule specializzate, che includono i neutrofili (un tipo di globulo bianco che agisce come primo soccorritore alle infezioni), i monociti, i macrofagi e gli eosinofili, non sono in grado di produrre le sostanze chimiche tossiche necessarie per uccidere specifici germi che entrano nel corpo.^[1][2]

Quando il sistema immunitario cerca di combattere un’infezione che non riesce ad eliminare, i globuli bianchi continuano a radunarsi nel sito dell’infezione, formando ammassi chiamati granulomi (masse di cellule immunitarie che si sviluppano dove l’infiammazione o l’infezione persiste). Questi granulomi possono diventare abbastanza grandi da essere palpabili o visibili, e possono bloccare strutture importanti nel corpo, come l’intestino o il sistema urinario. Mentre i granulomi piccoli sono microscopici, quelli più grandi possono formare grumi visibili che interferiscono con la funzione degli organi.^[5][10]

Il nome della malattia riflette queste due caratteristiche chiave: “cronica” significa che la condizione è persistente e dura tutta la vita, mentre “granulomatosa” si riferisce alla formazione di questi caratteristici ammassi cellulari. Le persone con CGD sperimentano un pattern di infezioni gravi ricorrenti nel corso della loro vita, anche se possono trascorrere mesi o persino anni tra un episodio e l’altro. La buona notizia è che gli individui con CGD possono difendersi dalla maggior parte delle infezioni, compresi i virus comuni come il raffreddore e l’influenza. La loro vulnerabilità è specifica per alcuni batteri e funghi che richiedono particolari sostanze chimiche del sistema immunitario per essere distrutti.^[3][5]

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CGD, Granulomatosi cronica, Malattia granulomatosa cronica legata al cromosoma X, X-CGD

Quanto È Comune la Malattia Granulomatosa Cronica?

La malattia granulomatosa cronica è considerata un disturbo raro. Gli operatori sanitari diagnosticano la CGD in circa una persona su 200.000-250.000 in tutto il mondo. Negli Stati Uniti in particolare, vengono identificati circa 20 nuovi casi ogni anno. Questa rarità significa che molti professionisti sanitari potrebbero non incontrare mai un paziente con questa condizione durante tutta la loro carriera.^[2][3][6]

La malattia mostra un pattern chiaro in termini di chi colpisce. La CGD si verifica molto più frequentemente nei maschi che nelle femmine. Questa differenza di genere è correlata alla forma più comune della malattia, che viene ereditata attraverso il cromosoma X. Poiché i maschi hanno un solo cromosoma X mentre le femmine ne hanno due, i maschi hanno maggiori probabilità di manifestare sintomi se ereditano il gene difettoso. Presso centri medici specializzati come il Children’s Hospital of Philadelphia, i medici hanno seguito più di 60 pazienti con CGD e trattato quasi 30 con terapie avanzate in un periodo di dieci anni, riflettendo sia la rarità della condizione che la concentrazione delle cure presso centri specializzati.^[2][7]

Quali Sono le Cause della Malattia Granulomatosa Cronica?

La CGD è una condizione genetica, il che significa che è causata da cambiamenti o mutazioni in geni specifici che vengono trasmessi dai genitori ai figli. La malattia non è contagiosa e non può essere presa da un’altra persona come un raffreddore o l’influenza. Invece, gli individui nascono con il difetto genetico che causa il malfunzionamento delle loro cellule immunitarie.^[2][6]

Le mutazioni genetiche che causano la CGD influenzano la produzione o la funzione di un complesso enzimatico chiamato NADPH ossidasi (un complesso proteico essenziale per produrre sostanze tossiche che uccidono i germi all’interno delle cellule immunitarie). Questo enzima svolge un ruolo vitale nel sistema immunitario aiutando i globuli bianchi a produrre una molecola tossica chiamata superossido (una molecola di ossigeno altamente reattiva che aiuta a uccidere batteri e funghi). Il superossido viene utilizzato per generare altre sostanze tossiche che uccidono gli invasori stranieri e impediscono loro di riprodursi all’interno del corpo.^[3][4]

Le mutazioni in cinque diversi geni possono causare la CGD: CYBA, CYBB, NCF1, NCF2 e NCF4. Ciascuno di questi geni fornisce istruzioni per produrre diverse parti del complesso enzimatico NADPH ossidasi. Quando uno qualsiasi di questi geni è difettoso, l’intero sistema enzimatico non riesce a funzionare correttamente. Il risultato è che alcuni globuli bianchi non possono produrre l’enzima specifico necessario per uccidere particolari batteri e funghi. Senza questo enzima, o se l’enzima non funziona correttamente, i globuli bianchi possono inglobare i germi ma non possono distruggerli, permettendo alle infezioni di prendere piede e persistere.^[2][3]

Esistono due pattern principali di ereditarietà per la CGD. La forma più comune, che rappresenta circa il 70 percento dei casi negli Stati Uniti, è chiamata CGD legata al cromosoma X. Questo tipo coinvolge una mutazione nel gene CYBB localizzato sul cromosoma X. Poiché questo pattern di ereditarietà è legato al cromosoma X, colpisce quasi sempre i maschi, mentre le femmine che portano il gene anormale tipicamente non sviluppano sintomi gravi ma possono trasmettere la condizione ai loro figli maschi. I casi rimanenti sono causati da ereditarietà autosomica recessiva, in cui entrambi i genitori portano una copia di un gene mutato nei geni CYBA, NCF1, NCF2, CYBC1 o NCF4, e il loro figlio eredita entrambe le copie anormali. Nella CGD autosomica recessiva, maschi e femmine sono ugualmente colpiti.^[2][5][10]

Chi È a Rischio di Sviluppare la CGD?

Il principale fattore di rischio per la malattia granulomatosa cronica è avere un membro della famiglia con la condizione. Poiché la CGD è un disturbo genetico ereditario, si trasmette nelle famiglie attraverso specifici pattern di ereditarietà. Le persone che hanno un genitore, un fratello o un altro parente stretto con CGD sono a rischio più elevato di avere la malattia stesse o di portare la mutazione genetica che la causa.^[2]

Per la CGD legata al cromosoma X, la forma più comune, i maschi nati da madri che portano il gene difettoso su uno dei loro cromosomi X hanno il 50 percento di probabilità di ereditare la condizione. Le figlie femmine di madri portatrici hanno il 50 percento di probabilità di diventare portatrici esse stesse. Nella CGD autosomica recessiva, quando entrambi i genitori sono portatori di un gene mutato, ogni figlio ha il 25 percento di probabilità di ereditare entrambi i geni anormali e sviluppare la malattia, il 50 percento di probabilità di essere un portatore come i genitori, e il 25 percento di probabilità di ereditare due geni normali.^[6][11]

Sebbene la maggior parte dei casi di CGD siano ereditari, ci sono state rare istanze in cui la condizione si verifica a causa di una mutazione genetica spontanea, il che significa che il cambiamento genetico avviene per la prima volta in quell’individuo senza essere trasmesso dai genitori. Tuttavia, questo è raro, e la storia familiare rimane il fattore di rischio più forte per la malattia.^[2]

Sintomi della Malattia Granulomatosa Cronica

Il sintomo caratteristico della CGD sono le infezioni batteriche e fungine gravi ricorrenti che si verificano nel corso della vita di una persona. Le persone con CGD tipicamente sperimentano un’infezione grave ogni tre o quattro anni, anche se la frequenza può variare. Queste infezioni non sono i comuni raffreddori o malattie lievi che la maggior parte delle persone sperimenta; invece, tendono ad essere gravi e possono richiedere l’ospedalizzazione per il trattamento.^[1][3]

I polmoni sono il sito di infezione più frequente nelle persone con CGD. La polmonite (infezione e infiammazione dei polmoni) è una complicazione comune, e gli individui possono sviluppare un tipo specifico di polmonite fungina chiamata polmonite da pacciame (infiammazione polmonare causata dall’inalazione di funghi dalla materia organica in decomposizione). Questa condizione tipicamente causa febbre e respiro affannoso dopo l’esposizione a materiali in decomposizione come pacciame, fieno, foglie morte o compost. I numerosi funghi coinvolti nella decomposizione di questi materiali organici possono scatenare gravi infezioni polmonari nelle persone con CGD.^[1][3]

• Polmoni
• Pelle
• Fegato
• Linfonodi
• Ossa
• Tratto gastrointestinale
• Stomaco
• Intestino
• Milza
• Reni
• Vescica
• Midollo osseo

Oltre ai polmoni, le infezioni colpiscono comunemente la pelle, il fegato, i linfonodi, le ossa e vari organi. Le infezioni cutanee possono apparire come foruncoli (protuberanze dolorose e piene di pus sotto la pelle), vesciche e piaghe che non guariscono correttamente. Le persone con CGD sono anche inclini a sviluppare ascessi (sacche di pus che si formano nei tessuti o negli organi), in particolare nel fegato, nei polmoni, nella pelle o nella milza. Questi ascessi possono essere dolorosi e richiedere drenaggio o intervento chirurgico.^[2][6]

I sintomi comuni che accompagnano le infezioni includono febbre, dolore toracico durante la respirazione, linfonodi gonfi e dolenti, naso che cola persistentemente e irritazione cutanea che può includere eruzione cutanea, gonfiore o arrossamento. Alcune persone sperimentano gonfiore e arrossamento all’interno della bocca, insieme a difficoltà nella deglutizione. La stanchezza cronica è frequentemente riportata dagli individui che vivono con la CGD.^[1][6]

I problemi gastrointestinali sono particolarmente comuni e possono avere un impatto significativo sulla qualità della vita. La parete intestinale può infiammarsi, causando una forma di malattia infiammatoria intestinale (infiammazione cronica del tratto digestivo) che varia in gravità. I sintomi includono dolore addominale, diarrea, feci sanguinolente, nausea e vomito. Alcune persone sviluppano ascessi dolorosi vicino all’ano. L’infiammazione nello stomaco può talvolta impedire al cibo di passare nell’intestino, una condizione chiamata ostruzione del piloro gastrico (blocco all’uscita dello stomaco), che porta a vomito dopo aver mangiato e perdita di peso involontaria. Queste complicazioni digestive possono anche influenzare la crescita nei neonati e nei bambini.^[1][2][3]

L’infiammazione e i granulomi possono verificarsi in molte diverse aree del corpo oltre al tratto gastrointestinale. Colpiscono comunemente bocca, gola, pelle, reni, vescica, linfonodi e midollo osseo. Quando l’infiammazione colpisce i linfonodi, si chiama linfadenite (gonfiore e infiammazione dei linfonodi), e quando colpisce il midollo osseo, si chiama osteomielite (infezione e infiammazione ossea), entrambe le quali possono compromettere ulteriormente la funzione immunitaria.^[3]

Il momento di insorgenza dei sintomi varia considerevolmente. La maggior parte delle persone con CGD viene diagnosticata durante l’infanzia, tipicamente prima dei cinque anni, quando le infezioni ricorrenti diventano evidenti. Tuttavia, nelle forme più lievi della malattia, i sintomi possono non apparire fino all’adolescenza o all’età adulta. Alcuni individui possono essere diagnosticati erroneamente con altre condizioni che hanno sintomi simili, come malattia infiammatoria intestinale o lupus, prima che venga fatta la diagnosi corretta di CGD.^[1][6][11]

Strategie di Prevenzione per la Malattia Granulomatosa Cronica

Poiché la CGD è una condizione genetica, non può essere prevenuta completamente. Tuttavia, per le famiglie con una storia della malattia, la consulenza genetica e i test possono aiutare a identificare i portatori e fornire informazioni sul rischio di trasmettere la condizione ai figli. Il test prenatale è disponibile se un bambino in una famiglia è già stato diagnosticato con CGD, permettendo ai genitori di sapere se un bambino in sviluppo ha ereditato la condizione.^[9][21]

Per le persone che già vivono con la CGD, la prevenzione si concentra sull’evitare le infezioni e gestire i fattori di rischio nell’ambiente. Poiché gli individui con CGD sono particolarmente vulnerabili ai funghi e a determinati batteri presenti nella materia organica in decomposizione, devono prendere precauzioni specifiche nella loro vita quotidiana. Evitare l’esposizione a fonti di batteri e funghi è fondamentale per prevenire infezioni gravi.^[6][15]

Le fonti ambientali comuni di agenti patogeni potenzialmente pericolosi includono terreno, pacciame, giardini, piante da appartamento, trucioli di legno, parchi giochi con pacciame di legno, acqua stagnante in laghi o stagni, polvere da nuove costruzioni, peli di animali e sporco da tappeti e animali domestici, muffa in fienili, capanni, scantinati o grotte, e detriti da giardino come mucchi di foglie o ritagli d’erba. Le persone con CGD dovrebbero evitare o prendere precauzioni intorno a questi ambienti. Ad esempio, non dovrebbero saltare nei mucchi di foglie durante l’autunno, dovrebbero stare lontano da scantinati o capanni umidi, e dovrebbero evitare di guidare su strade sterrate con i finestrini aperti.^[15]

Le diverse stagioni portano diversi rischi. La pioggia primaverile può creare pozzanghere piene di batteri. Il tempo asciutto estivo può portare a più sporco e spore nell’aria. Le attività autunnali come i giri sul carro trainato dal fieno o stare vicino a chiunque rastrelli foglie dovrebbero essere evitate. In inverno, i serbatoi degli umidificatori devono essere puliti regolarmente, e si deve prestare attenzione con piante e animali portati all’interno.^[15]

I passi pratici per prevenire le infezioni includono lavare frequentemente e accuratamente le mani, usare disinfettante per le mani, mantenere gli spazi abitativi puliti e privi di polvere e muffa, installare ventilatori di scarico nei bagni per prevenire la crescita di muffa, usare detergenti forti inclusa la candeggina per uccidere funghi e batteri nei bagni, togliere le scarpe alla porta per evitare di portare contaminanti dall’esterno, tenere le piante da appartamento all’esterno poiché il terriccio può ospitare funghi, stare fuori casa durante la rimozione o sostituzione dei tappeti e per diversi giorni dopo, e indossare maschere quando si svuota la lettiera del gatto o si pulisce dopo gli animali domestici.^[15]

Le strategie di prevenzione medica sono ugualmente importanti. Le persone con CGD tipicamente richiedono un trattamento preventivo per tutta la vita con antibiotici e farmaci antifungini per ridurre il rischio di infezioni. I farmaci profilattici comuni includono trimetoprim-sulfametossazolo (una combinazione antibiotica) e itraconazolo (un farmaco antifungino). Alcuni individui ricevono anche iniezioni regolari di interferone-gamma, una proteina che aiuta a potenziare la funzione del sistema immunitario e ridurre il rischio di infezioni gravi. Assumere i farmaci costantemente come prescritto è cruciale per rimanere in salute ed evitare ospedalizzazioni.^[9][14][21]

Il rilevamento precoce e il trattamento tempestivo delle infezioni quando si verificano è un altro aspetto critico della prevenzione. Le persone con CGD devono essere vigili nel riconoscere i primi segni di infezione, come febbre che dura più di due o tre giorni, brividi, affaticamento inspiegabile o qualsiasi nuovo sintomo. Cercare assistenza medica immediatamente al primo segno di infezione può prevenire che problemi minori diventino complicazioni gravi e potenzialmente letali. Ogni episodio di febbre dovrebbe essere trattato prontamente con farmaci appropriati che possano penetrare efficacemente nelle cellule immunitarie.^[14][15]

Come la Malattia Granulomatosa Cronica Influenza il Corpo

Per comprendere come la CGD influenza il corpo, aiuta sapere come funziona normalmente il sistema immunitario. Quando batteri o funghi nocivi entrano nel corpo, il sistema immunitario invia globuli bianchi specializzati chiamati fagociti (cellule che inglobano e digeriscono particelle estranee e microrganismi) al sito. Queste cellule catturano e ingoiano gli invasori in un processo chiamato fagocitosi. Una volta all’interno del fagocita, i germi dovrebbero essere uccisi da sostanze chimiche tossiche prodotte attraverso un processo chiamato esplosione respiratoria (un rapido rilascio di specie reattive dell’ossigeno che uccidono i microrganismi).^[4][8]

L’esplosione respiratoria dipende dal corretto funzionamento del complesso enzimatico NADPH ossidasi. Quando questo enzima viene attivato, produce superossido, che poi genera perossido di idrogeno e altre sostanze chimiche potenti che agiscono come candeggina all’interno della cellula, distruggendo i batteri o funghi intrappolati. Questo meccanismo di uccisione è essenziale per combattere determinati tipi di germi, in particolare quelli che producono un enzima chiamato catalasi (una proteina che scompone il perossido di idrogeno).^[5][10]

Nelle persone con CGD, il complesso enzimatico NADPH ossidasi è difettoso o completamente assente. Di conseguenza, i loro fagociti possono trovare, inseguire e ingoiare batteri e funghi normalmente, ma non possono ucciderli una volta che sono all’interno della cellula. I germi sopravvivono all’interno delle cellule immunitarie e continuano a moltiplicarsi. Questo è il motivo per cui le persone con CGD sono suscettibili a infezioni gravi e persistenti che il corpo non può eliminare da solo.^[3][8]

I tipi di organismi che causano problemi nella CGD sono specifici. Le persone con CGD hanno particolare difficoltà con batteri e funghi catalasi-positivi. Gli organismi catalasi-positivi producono il proprio enzima catalasi, che scompone qualsiasi perossido di idrogeno nel loro ambiente. In una persona con un sistema immunitario normale, i fagociti producono così tanto perossido di idrogeno durante l’esplosione respiratoria che la catalasi dei batteri non riesce a tenere il passo. Tuttavia, nella CGD, poiché i fagociti non possono produrre affatto perossido di idrogeno, la catalasi dei batteri aiuta a proteggerli da qualsiasi perossido di idrogeno residuo, rendendoli particolarmente pericolosi.^[4]

È interessante notare che le persone con CGD spesso riescono a combattere i batteri catalasi-negativi. Questi organismi non producono catalasi, e in realtà generano piccole quantità di perossido di idrogeno come parte del loro stesso metabolismo. In qualcuno con CGD, i fagociti possono “prendere in prestito” questo perossido di idrogeno prodotto dai batteri stessi e usarlo per ucciderli. Questo è il motivo per cui le persone con CGD non si ammalano di tutti i tipi di batteri—solo di quelli che hanno catalasi o altri meccanismi protettivi.^[4]

Gli organismi più comuni che causano malattia nelle persone con CGD includono batteri specifici come Staphylococcus aureus, Serratia marcescens, specie di Listeria, E. coli, specie di Klebsiella, Burkholderia cepacia e Nocardia. Tra i funghi, le specie di Aspergillus (in particolare Aspergillus fumigatus) e le specie di Candida sono particolarmente problematiche. L’Aspergillus ha una tendenza particolarmente forte a causare infezioni gravi nelle persone con CGD.^[4]

Quando il sistema immunitario non può eliminare un’infezione, continua a inviare sempre più cellule immunitarie al sito. Queste cellule si accumulano e isolano l’area, formando granulomi. Sebbene questa risposta tenti di contenere l’infezione, crea nuovi problemi. I granulomi grandi possono comprimere o bloccare strutture vicine. Nell’intestino, possono ostruire il passaggio di cibo e rifiuti. Nel tratto urinario, possono bloccare il flusso di urina. Nelle ossa, possono causare dolore e danni alla struttura ossea.^[5][10]

L’infiammazione cronica causata da infezioni persistenti e formazione di granulomi porta a molte delle complicazioni osservate nella CGD. L’attivazione costante del sistema immunitario può causare la sua disregolazione, portando talvolta a problemi autoimmuni in cui il sistema immunitario attacca erroneamente i tessuti del corpo stesso. Raramente, le persone con CGD sviluppano disturbi autoimmuni in aggiunta alla loro immunodeficienza primaria.^[2][3]

A seconda della specifica mutazione genetica che causa la CGD, alcuni individui possono essere a rischio più elevato di complicazioni aggiuntive che colpiscono altri sistemi corporei. Queste possono includere disturbi cardiaci e renali, diabete o determinate condizioni autoimmuni. La natura cronica della malattia e le ripetute infezioni e trattamenti possono anche influenzare la crescita e lo sviluppo nei bambini, portando a problemi di crescita se non gestiti correttamente.^[2]

Nonostante queste sfide, è importante capire che le persone con CGD hanno una funzione immunitaria per lo più normale. Producono anticorpi normali, il che significa che possono combattere la maggior parte delle infezioni virali come raffreddori, influenza e comuni virus infantili senza problemi. Hanno anche un’immunità normale o quasi normale a molti batteri e funghi che vivono naturalmente sulla pelle, nell’intestino o nell’ambiente. Questo è il motivo per cui non sono costantemente malati—hanno vulnerabilità specifiche, non un sistema immunitario completamente assente.^[5][10]

Approcci Terapeutici

Quando a una persona viene diagnosticata la malattia granulomatosa cronica, l’obiettivo principale del trattamento è prevenire le infezioni gravi prima che si manifestino e gestirle in modo aggressivo quando si verificano. Questa condizione genetica colpisce alcuni globuli bianchi che normalmente proteggono il corpo da batteri e funghi, rendendo i pazienti vulnerabili a infezioni che la maggior parte delle persone può combattere facilmente. Il trattamento si concentra sul mantenere i pazienti fuori dall’ospedale e aiutarli a vivere una vita attiva e appagante nonostante le difficoltà del loro sistema immunitario.^[1]

Terapia Preventiva a Lungo Termine

Il fondamento del trattamento della malattia granulomatosa cronica prevede farmaci preventivi da assumere per tutta la vita, chiamati profilassi, che significa prendere medicine ogni giorno per fermare le infezioni prima che inizino. L’antibiotico più comunemente utilizzato a questo scopo è una combinazione di trimetoprim e sulfametossazolo, che ha nomi commerciali come Bactrim o Sulfatrim Pediatric. Questa combinazione antibiotica funziona prevenendo le infezioni batteriche, in particolare quelle causate da organismi a cui le persone con malattia granulomatosa cronica sono particolarmente vulnerabili.^[9]

Oltre agli antibiotici, i medici prescrivono farmaci antifungini per prevenire le infezioni fungine, che sono particolarmente pericolose per le persone con questa condizione. L’itraconazolo (nomi commerciali Sporanox o Tolsura) è l’antifungino più comunemente utilizzato per la prevenzione. Le infezioni fungine possono essere particolarmente gravi nella malattia granulomatosa cronica perché alcuni funghi come l’Aspergillus sono comuni nell’ambiente ma possono causare polmoniti gravi o infezioni in altri organi quando il sistema immunitario di una persona non può combatterli efficacemente.^[9]

Un altro farmaco importante utilizzato nel trattamento standard è l’interferone-gamma, che è una proteina che aiuta a potenziare la capacità del sistema immunitario di combattere le infezioni. Questo farmaco, noto anche con il nome commerciale ACTIMMUNE, viene somministrato tramite iniezioni sotto la pelle. La ricerca ha dimostrato che l’interferone-gamma può ridurre la frequenza di infezioni gravi nelle persone con malattia granulomatosa cronica. Gli effetti collaterali più comuni sono sintomi simil-influenzali come febbre, mal di testa, brividi e dolori muscolari, anche se questi spesso diventano meno fastidiosi man mano che il corpo si adatta al trattamento.^[6]

Trattamento delle Infezioni Acute

Quando i pazienti sviluppano un’infezione nonostante le misure preventive, il trattamento diventa molto più aggressivo. Al primo segno di febbre o infezione, i medici iniziano tipicamente antibiotici ad ampio spettro che funzionano contro batteri sia gram-positivi che gram-negativi. Poiché il tempo è fondamentale, il trattamento spesso inizia prima che l’organismo specifico che causa l’infezione venga identificato. L’approccio iniziale include di solito almeno due antibiotici diversi che possono penetrare all’interno delle cellule dove i batteri potrebbero nascondersi.^[14]

Se un paziente non migliora entro 48 ore dall’inizio degli antibiotici, o se si sospetta un’infezione fungina, i medici aggiungono farmaci antifungini al piano di trattamento. Per le infezioni fungine gravi, il voriconazolo per via endovenosa è tipicamente la prima scelta. Questo potente farmaco antifungino è efficace contro molti dei funghi che causano problemi nella malattia granulomatosa cronica, incluse le specie di Aspergillus. Quando il voriconazolo non può essere utilizzato o non funziona, i medici possono ricorrere all’amfotericina B liposomiale per via endovenosa, un altro farmaco antifungino potente.^[14]

Il trattamento delle infezioni nella malattia granulomatosa cronica dura tipicamente molto più a lungo rispetto alle persone con sistemi immunitari normali. Anche quando i sintomi migliorano e gli esami del sangue mostrano che l’infezione sta migliorando, gli antibiotici o gli antifungini vengono continuati per settimane o addirittura mesi. Questo trattamento prolungato è necessario per eradicare completamente l’infezione e impedire che si ripresenti.^[14]

Gestione dell’Infiammazione

La gestione dell’infiammazione è anche una parte critica del trattamento. Molti pazienti con malattia granulomatosa cronica sviluppano aree di infiammazione chiamate granulomi. Questi granulomi possono causare problemi bloccando l’intestino, le vie urinarie o altri organi. Quando ciò accade, i medici possono prescrivere corticosteroidi come il prednisone per ridurre l’infiammazione. Tuttavia, gli steroidi devono essere usati con attenzione perché possono sopprimere ulteriormente il sistema immunitario.^[14]

Per i pazienti che sviluppano malattia infiammatoria intestinale, che è comune nella malattia granulomatosa cronica, potrebbero essere necessari farmaci aggiuntivi. La sulfasalazina e l’azatioprina sono spesso utilizzati come agenti risparmiatori di steroidi, il che significa che aiutano a controllare l’infiammazione permettendo ai medici di ridurre la dose di steroidi. Alcuni pazienti possono beneficiare di farmaci chiamati inibitori del TNF-alfa come l’infliximab, che sono potenti farmaci antinfiammatori. Tuttavia, questi farmaci comportano rischi significativi perché possono rendere le infezioni ancora più probabili e più gravi, quindi il loro uso richiede un’attenta considerazione e un monitoraggio intensificato.^[14]

Terapie Avanzate

Mentre i farmaci quotidiani possono aiutare molte persone con malattia granulomatosa cronica a vivere vite relativamente sane, questi trattamenti non curano il problema genetico sottostante. Per alcuni pazienti, in particolare quelli con malattia grave o complicazioni pericolose per la vita, una procedura chiamata trapianto di cellule staminali ematopoietiche, nota anche come trapianto di midollo osseo, offre la possibilità di una cura. Questa procedura comporta la sostituzione delle cellule immunitarie difettose del paziente con cellule sane da un donatore.^[9]

Il trapianto di cellule staminali funziona utilizzando prima la chemioterapia o altri farmaci per eliminare le cellule del midollo osseo del paziente, che stanno producendo i globuli bianchi difettosi che non possono combattere le infezioni correttamente. Poi, le cellule staminali di un donatore accuratamente abbinato vengono infuse nel flusso sanguigno del paziente. Queste cellule staminali sane viaggiano verso il midollo osseo e iniziano a produrre globuli bianchi normali che possono attaccare correttamente batteri e funghi.^[9]

La decisione di procedere con il trapianto di cellule staminali è complessa e dipende da molti fattori. Questi includono l’età del paziente, la gravità della sua malattia, se ha già avuto infezioni gravi o complicazioni, e se può essere trovato un donatore ben abbinato. La procedura stessa comporta rischi significativi, tra cui la possibilità di rigetto, infezioni durante il periodo di recupero quando il sistema immunitario è molto debole, e una complicazione chiamata malattia del trapianto contro l’ospite in cui le cellule del donatore attaccano i tessuti del paziente stesso.^[7]

Un altro approccio curativo promettente coinvolge la terapia genica, che è una tecnologia relativamente nuova che mira a correggere direttamente il difetto genetico piuttosto che sostituire le cellule immunitarie del paziente con cellule di un donatore. Nella terapia genica per la malattia granulomatosa cronica, i medici rimuovono alcune delle cellule staminali del sangue del paziente stesso, utilizzano tecniche speciali per inserire una copia funzionante del gene difettoso in queste cellule in laboratorio, e poi restituiscono le cellule corrette al paziente. Questo approccio ha diversi potenziali vantaggi rispetto al trapianto di cellule staminali tradizionale, incluso evitare il rischio di malattia del trapianto contro l’ospite ed eliminare la necessità di trovare un donatore compatibile.^[5]

Diagnostica

Quando Considerare i Test Diagnostici

Se voi o vostro figlio sperimentate infezioni batteriche o fungine frequenti che sembrano più gravi delle tipiche infezioni, potrebbe essere il momento di parlare con un medico riguardo ai test per la malattia granulomatosa cronica. La maggior parte delle persone con questa condizione viene diagnosticata durante l’infanzia, di solito prima dei cinque anni di età, ma alcuni individui potrebbero non manifestare sintomi fino all’adolescenza o addirittura fino all’età adulta. La diagnosi precoce è importante perché permette ai medici di iniziare un trattamento che può aiutare a prevenire le infezioni prima che diventino gravi.^[1]

Dovreste considerare la possibilità di richiedere test diagnostici se notate un pattern di infezioni ricorrenti, specialmente se queste infezioni colpiscono i polmoni, la pelle, il fegato o i linfonodi. I segnali d’allarme comuni includono polmoniti che si verificano più volte, infezioni cutanee che creano foruncoli o piaghe che non guariscono, e ascessi in vari organi. Alcune persone sviluppano un tipo grave di polmonite fungina dopo essere state esposte a foglie morte, pacciame o fieno, il che rappresenta un campanello d’allarme per questa condizione.^[1][3]

Test Diagnostici Principali

La diagnosi della malattia granulomatosa cronica comporta diversi passaggi che aiutano i medici a confermare se il vostro sistema immunitario funziona correttamente. Il processo inizia tipicamente con il vostro medico curante che esamina la vostra storia medica e la storia familiare, seguito da un esame fisico. Durante l’esame fisico, i medici cercano segni di infiammazione e granulomi.^[2][9]

Il test più importante e comunemente utilizzato per diagnosticare la CGD è chiamato test della diidrorodamina 123, o test DHR. Questo test misura quanto bene funziona un tipo specifico di globulo bianco, chiamato neutrofilo. I neutrofili fanno parte della prima linea di difesa del vostro sistema immunitario contro le infezioni. Nelle persone con CGD, queste cellule non possono produrre le sostanze chimiche necessarie per uccidere determinati batteri e funghi. Il test DHR può rilevare questo problema misurando se i neutrofili stanno producendo le sostanze tossiche di cui hanno bisogno per combattere le infezioni.^[9][21]

Una volta che i test di funzionalità dei neutrofili suggeriscono la CGD, viene eseguito un test genetico per confermare la diagnosi e identificare quale gene specifico è interessato. La CGD può essere causata da mutazioni in uno di cinque geni diversi: CYBB, CYBA, NCF1, NCF2 o NCF4. Ciascuno di questi geni fornisce istruzioni per produrre parti di un complesso enzimatico chiamato NADPH ossidasi, che svolge un ruolo essenziale nell’aiutare i globuli bianchi a uccidere batteri e funghi. I test genetici possono determinare esattamente quale mutazione genetica sta causando la malattia.^[3][9]

Gli esami del sangue sono un’altra parte importante del processo diagnostico. I medici possono prescrivere esami del sangue per verificare la presenza di segni di infezione, misurare la funzionalità epatica e valutare quanto bene il midollo osseo sta producendo cellule immunitarie. Le persone con CGD possono sviluppare anomalie nei test di funzionalità epatica, e gli esami del sangue aiutano a monitorare questi cambiamenti.^[2][13]

Gli esami di imaging possono essere utilizzati per cercare granulomi e ascessi in varie parti del corpo. Questi test possono includere radiografie, tomografie computerizzate (TAC), risonanze magnetiche (RM) o ecografie. I granulomi possono formarsi nei polmoni, nel fegato, nello stomaco, nell’intestino e in altri organi, e l’imaging aiuta i medici a vedere dove si trovano queste masse e quanto sono grandi.^[2][5]

Prognosi e Qualità di Vita

Aspettativa di Vita e Prospettive

Comprendere cosa può riservare il futuro quando si convive con la malattia granulomatosa cronica può sembrare travolgente, ma è importante sapere che i progressi medici hanno cambiato drasticamente le prospettive per le persone con questa condizione. La prognosi per gli individui con CGD è migliorata significativamente negli ultimi decenni, grazie a trattamenti migliori e a una diagnosi più precoce. Sebbene la CGD rimanga una condizione permanente che richiede una gestione continua, oggi molte persone con questa malattia vivono fino all’età adulta con le cure appropriate.^[1]

L’aspettativa di vita per le persone con CGD è aumentata considerevolmente con gli approcci terapeutici moderni. Gli episodi ripetuti di infezione e infiammazione storicamente riducevano la sopravvivenza, ma oggi, con un trattamento adeguato che include antibiotici preventivi e farmaci antifungini per tutta la vita, la maggior parte degli individui affetti vive fino alla mezza età adulta o oltre.^[3] L’implementazione di una profilassi antimicrobica (terapia preventiva con farmaci antimicrobici) di routine e la disponibilità di nuovi farmaci antifungini sono stati particolarmente importanti nel migliorare la sopravvivenza complessiva.^[8]

Vivere con la Malattia

Vivere con la malattia granulomatosa cronica influisce su molti aspetti della vita quotidiana, dalle semplici attività che gli altri danno per scontate alle decisioni di vita più importanti riguardo al lavoro, alla scuola e alle relazioni. La costante necessità di prevenire le infezioni modella le routine quotidiane e richiede una consapevolezza continua dell’ambiente e dei potenziali rischi.

Le attività fisiche richiedono un’attenta considerazione per le persone con CGD. Mentre molti individui con questa condizione possono partecipare a sport, esercizio fisico e gioco attivo, devono evitare certe situazioni che potrebbero aumentare il rischio di infezione. Le attività che comportano ambienti polverosi, come il lavoro in giardino con terreno secco o stare vicino a cantieri edili, devono essere affrontate con cautela o evitate completamente.^[15]

La vita domestica richiede adattamenti per mantenere un ambiente più sicuro. Le famiglie spesso devono essere vigili riguardo alle potenziali fonti di batteri e funghi in casa. Questo potrebbe significare evitare le piante d’appartamento, che crescono in terra che può contenere funghi dannosi, o essere estremamente attenti con la cura degli animali domestici, in particolare quando si tratta di lettiere per gatti o gabbie per uccelli.^[15]

L’impatto emotivo della CGD si estende a tutti i membri della famiglia. Per i bambini con questa condizione, comprendere perché non possono fare tutto ciò che fanno i loro amici può essere difficile. Potrebbero sentirsi frustrati o esclusi quando devono saltare attività come giri sui carri di fieno o saltare nei mucchi di foglie. I genitori e gli assistenti spesso sperimentano stress legato alla vigilanza costante sulle infezioni, preoccupazione durante gli episodi febbrili e il peso della gestione di programmi complessi di farmaci.^[17]

Nonostante queste sfide, molte persone con CGD trovano modi per vivere vite attive e soddisfacenti. Imparano a riconoscere i primi segni di infezione, come febbre persistente che dura più di due o tre giorni, e sanno quando contattare rapidamente il loro team sanitario.^[15] Sviluppare questa consapevolezza e avere un solido piano d’azione aiuta le persone con CGD a sentirsi più fiduciose e in controllo della loro salute.

Studi Clinici in Corso

La malattia granulomatosa cronica legata al cromosoma X (X-CGD) è una rara patologia genetica che colpisce il sistema immunitario, rendendo difficile per l’organismo combattere determinate infezioni batteriche e fungine. Questa condizione è causata da mutazioni nei geni responsabili della produzione di un complesso proteico chiamato NADPH ossidasi, fondamentale per il corretto funzionamento dei fagociti, cellule immunitarie specializzate nella distruzione dei patogeni.

I ricercatori in tutto il mondo stanno studiando attivamente nuovi modi per trattare la malattia granulomatosa cronica attraverso studi clinici. Questi studi di ricerca testano terapie sperimentali per determinare se sono sicure ed efficaci prima che diventino ampiamente disponibili. Gli studi clinici progrediscono tipicamente attraverso tre fasi: gli studi di Fase I si concentrano principalmente sulla sicurezza e sulla determinazione della dose corretta; gli studi di Fase II esaminano se il trattamento funziona e continuano a monitorare la sicurezza; e gli studi di Fase III confrontano il nuovo trattamento con i trattamenti standard attuali in gruppi più ampi di pazienti.^[3]

Studio del Vettore Lentivirale G1XCGD

Attualmente è in corso uno studio clinico innovativo in Francia che testa una terapia genica utilizzando cellule staminali modificate del paziente per ripristinare la funzione immunitaria. Questo studio clinico si concentra su una nuova terapia cellulare per la malattia granulomatosa cronica legata al cromosoma X. Il trattamento utilizza le cellule staminali del sangue del paziente stesso, note come cellule CD34+, che vengono prelevate e modificate in laboratorio con un vettore lentivirale chiamato G1XCGD. Questo vettore trasporta una versione funzionante del gene CYBB umano, essenziale per la normale funzione immunitaria. Le cellule modificate vengono poi reintrodotte nel paziente attraverso un’iniezione endovenosa per aiutare a ripristinare il sistema immunitario.

Criteri principali per partecipare allo studio:

• Pazienti di sesso maschile con diagnosi confermata di X-CGD mediante sequenziamento del DNA
• Età superiore ai 23 mesi (pazienti più giovani possono essere inclusi previo accordo medico)
• Riduzione superiore al 70% nell’attività dell’enzima NADPH-ossidasi
• Almeno un’infezione grave o complicazione infiammatoria in corso
• Assenza di un donatore HLA-compatibile dopo 3 mesi di ricerca

L’obiettivo principale è valutare se questo nuovo approccio di terapia genica possa essere un’opzione sicura ed efficace per le persone con X-CGD, aiutando il sistema immunitario a funzionare meglio e a rimanere stabile nel tempo. I ricercatori monitoreranno vari aspetti della salute dei pazienti, inclusi lo stato nutrizionale, la crescita, lo sviluppo e la capacità dell’organismo di combattere le infezioni.