Acidemia Propionica

L’acidemia propionica è una rara malattia ereditaria che impedisce all’organismo di degradare correttamente alcune proteine e grassi, portando a un pericoloso accumulo di acidi tossici che possono colpire diversi organi e causare gravi problemi di salute se non gestiti con attenzione.

Indice dei contenuti

• Comprendere l’acidemia propionica
• Quanto è comune l’acidemia propionica
• Cosa causa l’acidemia propionica
• Chi è a rischio di acidemia propionica
• Segni e sintomi dell’acidemia propionica
• Come prevenire l’acidemia propionica
• Come il corpo è colpito dall’acidemia propionica
• Approcci terapeutici standard
• Opzioni di trattamento negli studi clinici
• Comprendere le prospettive a lungo termine
• Come progredisce la malattia senza trattamento
• Complicazioni che possono insorgere
• Impatto sulla vita quotidiana
• Chi dovrebbe sottoporsi alla diagnostica e quando
• Metodi diagnostici classici
• Diagnostica per la qualificazione agli studi clinici
• Prognosi e tasso di sopravvivenza
• Studi clinici in corso

Comprendere l’acidemia propionica

L’acidemia propionica è una condizione che si verifica quando il corpo non riesce a processare correttamente alcune componenti delle proteine e dei grassi. Questo problema nasce perché un enzima cruciale nell’organismo, chiamato propionil-CoA carbossilasi (una proteina che aiuta a scomporre le molecole alimentari), è assente oppure non funziona correttamente. Quando questo enzima è deficitario, le sostanze che dovrebbero essere degradate per produrre energia si accumulano invece nel sangue e nei tessuti, creando livelli tossici di acidi organici che possono danneggiare organi vitali, specialmente il cervello e il sistema nervoso.^[1]

Il nome “acidemia propionica” deriva dalla principale sostanza tossica che si accumula, chiamata acido propionico. Questo acido, insieme ad altri composti dannosi, interferisce con le normali funzioni corporee e può causare un’ampia gamma di problemi di salute. La malattia è classificata come un disturbo degli acidi organici, il che significa che fa parte di un gruppo di condizioni in cui quantità anomale di acidi specifici si accumulano nei fluidi e nei tessuti dell’organismo.^[1]

Questa condizione è ereditaria, il che significa che viene trasmessa dai genitori ai figli attraverso i geni. Colpisce le persone dalla nascita, anche se i sintomi possono manifestarsi in momenti diversi a seconda della gravità del deficit enzimatico. Alcuni neonati mostrano segni entro i primi giorni di vita, mentre altri possono non sviluppare sintomi fino all’infanzia più avanzata o addirittura oltre.^[2]

Quanto è comune l’acidemia propionica

L’acidemia propionica è considerata una malattia rara. Negli Stati Uniti colpisce circa 1 persona ogni 100.000 nate. Questo significa che, pur essendo poco comune nella popolazione generale, ci sono comunque molte famiglie che affrontano questa difficile condizione.^[1]

La frequenza dell’acidemia propionica varia in modo significativo tra diverse popolazioni e regioni geografiche. Alcune comunità sperimentano tassi più elevati rispetto alla media globale. Per esempio, la condizione sembra essere più comune tra la popolazione Inuit della Groenlandia, alcune comunità Amish negli Stati Uniti e in Arabia Saudita, dove è notevolmente più prevalente che in altre parti del mondo.^[1][6]

Queste differenze nella frequenza spesso si collegano a fattori genetici all’interno delle popolazioni. In comunità più piccole o isolate, dove le persone hanno maggiori probabilità di condividere antenati comuni, condizioni ereditarie come l’acidemia propionica possono verificarsi più frequentemente. Comprendere questi schemi aiuta gli operatori sanitari nelle regioni colpite a essere più attenti alla possibilità della condizione e a eseguire screening più efficaci.

Cosa causa l’acidemia propionica

L’acidemia propionica è causata da mutazioni, o cambiamenti, in geni specifici che forniscono le istruzioni per produrre l’enzima propionil-CoA carbossilasi. Ci sono due geni coinvolti: PCCA e PCCB. Questi geni contengono le informazioni necessarie per produrre le due parti, o subunità, dell’enzima di cui il corpo ha bisogno per scomporre certi amminoacidi (i mattoni delle proteine) e alcuni tipi di grassi.^[1]

Quando il gene PCCA o PCCB presenta mutazioni, l’enzima propionil-CoA carbossilasi non può funzionare correttamente. Questo enzima è responsabile della conversione di una sostanza chiamata propionil-CoA in un altro composto chiamato metilmalonil-CoA, che è un passaggio normale nella degradazione di quattro amminoacidi specifici: valina, isoleucina, metionina e treonina. Questi sono chiamati amminoacidi essenziali perché il corpo non può produrli da solo e deve ottenerli dal cibo. L’enzima aiuta anche a processare gli acidi grassi a catena dispari (certi tipi di grassi) e parti del colesterolo.^[1]

Senza un enzima funzionante, il propionil-CoA non può essere convertito al passaggio successivo nel processo di degradazione. Invece, si accumula e viene convertito in acido propionico e altri sottoprodotti tossici. Queste sostanze si accumulano nel sangue, nel cervello e in altri tessuti, causando i gravi problemi di salute associati all’acidemia propionica. L’accumulo di questi composti tossici può danneggiare il sistema nervoso, il cuore, i reni e altri organi nel tempo.^[5]

La condizione viene ereditata con un modello autosomico recessivo. Ciò significa che un bambino deve ereditare due copie mutate del gene PCCA o PCCB, una da ciascun genitore, per avere la condizione. I genitori che portano ciascuno una copia mutata sono chiamati portatori e tipicamente non mostrano alcun sintomo perché hanno una copia funzionante del gene che produce abbastanza enzima per una funzione normale. Quando entrambi i genitori sono portatori, ogni gravidanza ha il 25 percento di probabilità che il bambino sia affetto, il 50 percento di probabilità che il bambino sia portatore come i genitori e il 25 percento di probabilità che il bambino erediti due copie normali del gene.^[1][4]

MONA:2500028605
D056693
E71.121

Aciduria propionica, Deficit di propionil-CoA carbossilasi, Iperglicinemia chetosica, PCC deficit, PA

• Fegato
• Cervello
• Gangli della base
• Cuore
• Reni
• Pancreas
• Midollo osseo

Chi è a rischio di acidemia propionica

Il principale fattore di rischio per l’acidemia propionica è avere genitori che sono entrambi portatori di mutazioni nel gene PCCA o PCCB. Poiché questa è una condizione genetica che richiede l’eredità di due copie mutate del gene, la storia familiare gioca il ruolo più significativo. Se una coppia ha già avuto un figlio con acidemia propionica, ha il 25 percento di probabilità con ogni gravidanza successiva di avere un altro bambino affetto.^[4]

Alcune popolazioni affrontano un rischio più elevato a causa di fattori genetici e di una discendenza comune. Comunità dove i matrimoni tra parenti sono più comuni, o dove la popolazione è geneticamente più omogenea, possono vedere tassi più elevati di portatori e quindi più casi della condizione. Questo spiega perché l’acidemia propionica è più frequente in gruppi specifici come la popolazione Inuit della Groenlandia, alcune comunità Amish e individui di origine saudita.^[1][6]

Mentre chiunque può potenzialmente essere portatore delle mutazioni genetiche, e quindi a rischio di avere un figlio affetto, la condizione non discrimina in base al sesso. Maschi e femmine hanno uguale probabilità di essere colpiti se ereditano le mutazioni genetiche necessarie da entrambi i genitori. Non ci sono fattori legati allo stile di vita, ambientali o dietetici prima della gravidanza che aumentano il rischio, poiché la condizione è determinata esclusivamente dalla genetica ereditata al concepimento.

Segni e sintomi dell’acidemia propionica

I sintomi dell’acidemia propionica possono variare notevolmente a seconda di quando la condizione si manifesta e della gravità del deficit enzimatico. Nella maggior parte dei casi, in particolare nella forma più grave, le caratteristiche del disturbo diventano evidenti entro i primi giorni dopo la nascita. I neonati con acidemia propionica possono inizialmente apparire sani ma poi sviluppare rapidamente problemi.^[1]

I sintomi precoci nei neonati includono spesso difficoltà di alimentazione, il che significa che il bambino ha difficoltà a mangiare o mostra poco interesse per l’allattamento. I neonati affetti possono anche sperimentare vomito persistente, che impedisce loro di ottenere una nutrizione adeguata. Spesso mostrano perdita di appetito e diventano sempre più letargici, apparendo insolitamente assonnati o difficili da svegliare. Un altro segno precoce comune è l’ipotonia, o tono muscolare debole, dove il bambino si sente floscio o ha difficoltà a sostenere testa e arti.^[1][4]

Senza un riconoscimento e un trattamento tempestivi, questi sintomi iniziali possono progredire rapidamente verso problemi medici più gravi. I neonati affetti possono sviluppare anomalie cardiache che interferiscono con la capacità del cuore di pompare sangue efficacemente. Possono verificarsi convulsioni, che sono improvvise scariche di attività elettrica nel cervello che causano movimenti involontari o perdita di coscienza. Nei casi gravi, i bambini possono cadere in coma, uno stato di profonda incoscienza da cui non possono essere risvegliati. Questo rapido deterioramento può essere pericoloso per la vita e può portare alla morte se non gestito come emergenza medica.^[1]

Alcune persone hanno una forma meno grave di acidemia propionica in cui i sintomi compaiono più tardi nell’infanzia o addirittura in età adulta. Questa è chiamata forma a insorgenza tardiva. I bambini con questo tipo possono sperimentare episodi di malattia che vanno e vengono. Tra gli episodi, possono sembrare relativamente sani o avere solo sintomi lievi. Tuttavia, questi bambini spesso non riescono a crescere e ad aumentare di peso al ritmo previsto per la loro età, una condizione nota come mancato accrescimento. Possono anche sperimentare ritardi nel raggiungimento di tappe dello sviluppo come sedersi, camminare o parlare.^[1]

Gli episodi di crisi metabolica nella forma a insorgenza tardiva possono essere scatenati da vari fattori. Questi includono periodi prolungati senza cibo (digiuno), febbre o infezioni come raffreddori o influenza. Durante questi episodi, i bambini possono sperimentare sintomi simili a quelli osservati nei neonati: vomito, stanchezza estrema, confusione e talvolta convulsioni. Ogni crisi può causare danni aggiuntivi al cervello e ad altri organi.^[2]

Nel tempo, che la condizione si manifesti precocemente o più tardi nella vita, le persone con acidemia propionica possono sviluppare complicazioni a lungo termine. Queste possono includere disabilità intellettiva, dove le capacità di apprendimento e ragionamento sono compromesse. Alcuni sperimentano convulsioni che si ripetono anche al di fuori delle crisi metaboliche. Le immagini cerebrali possono rivelare danni ad aree specifiche chiamate gangli della base, che sono strutture profonde nel cervello che controllano movimento e coordinazione. Questo danno può portare a disturbi del movimento caratterizzati da movimenti involontari anomali, rigidità o difficoltà con azioni coordinate.^[2]

I problemi cardiaci sono un’altra preoccupazione significativa. Alcune persone sviluppano cardiomiopatia, una condizione in cui il muscolo cardiaco diventa indebolito o ingrossato, rendendo più difficile per il cuore pompare sangue in modo efficiente in tutto il corpo. Questo può portare a stanchezza, mancanza di respiro e complicazioni potenzialmente pericolose per la vita se non monitorato e trattato.^[2][5]

Ulteriori complicazioni possono includere infiammazione del pancreas (pancreatite), che causa dolore addominale grave e problemi digestivi. La malattia renale cronica può svilupparsi nel tempo, influenzando la capacità dei reni di filtrare i rifiuti dal sangue. Alcune persone sperimentano atrofia ottica, che è un danno al nervo ottico che può influenzare la vista, o perdita dell’udito neurosensoriale, che compromette la capacità di sentire. Le femmine con acidemia propionica possono affrontare insufficienza ovarica prematura, il che significa che le loro ovaie smettono di funzionare normalmente prima dell’età tipica della menopausa.^[2]

Come prevenire l’acidemia propionica

Poiché l’acidemia propionica è una condizione genetica presente dalla nascita, non c’è modo di prevenire la condizione stessa una volta che un bambino ha ereditato le mutazioni genetiche. Tuttavia, ci sono passi importanti che possono aiutare a prevenire complicazioni gravi e migliorare i risultati per le persone affette.

Il rilevamento precoce attraverso lo screening neonatale è una delle misure preventive più efficaci. Molti stati e paesi ora includono l’acidemia propionica nei programmi di screening neonatale estesi. Questi screening comportano il prelievo di un piccolo campione di sangue dal tallone del bambino entro i primi giorni di vita. Il sangue viene testato per livelli elevati di propionilcarnitina (C3), che è un marcatore che suggerisce la presenza di acidemia propionica. Quando la condizione viene identificata prima che compaiano i sintomi, il trattamento può iniziare immediatamente, aiutando a prevenire la prima crisi metabolica potenzialmente devastante e riducendo il rischio di danni cerebrali o morte.^[2]

Per le famiglie con una storia di acidemia propionica, la consulenza genetica può aiutare i genitori a comprendere i loro rischi e prendere decisioni informate. Se entrambi i genitori sono portatori noti, sono disponibili opzioni di test prenatale. Test come il prelievo dei villi coriali (prelevando un piccolo campione di tessuto placentare) o l’amniocentesi (prelevando un campione del liquido che circonda il bambino) possono determinare se il bambino in sviluppo ha ereditato la condizione. Queste informazioni permettono alle famiglie di prepararsi per le cure mediche speciali di cui il bambino avrà bisogno dalla nascita.^[2]

Una volta che un bambino viene diagnosticato con acidemia propionica, prevenire le crisi metaboliche diventa un obiettivo critico. Questo comporta una gestione dietetica attenta sotto la supervisione di un dietista metabolico. La dieta è appositamente progettata per limitare l’assunzione degli amminoacidi specifici che il corpo non può processare correttamente, garantendo al contempo che il bambino riceva una nutrizione adeguata per la crescita e lo sviluppo. Questo tipicamente significa limitare le proteine naturali dai cibi e integrare con formule mediche speciali che forniscono proteine senza gli amminoacidi problematici.^[14]

Il monitoraggio medico regolare aiuta a individuare potenziali problemi precocemente. Questo include analisi del sangue di routine per controllare i livelli di acidi tossici, ammoniaca e altri marcatori, oltre al monitoraggio della crescita, della funzione cardiaca e della salute renale. Mantenere aggiornate le vaccinazioni è anche importante per prevenire infezioni che potrebbero scatenare crisi metaboliche.

Le famiglie imparano a riconoscere i primi segnali di scompenso metabolico e hanno protocolli di emergenza predisposti. I fattori scatenanti comuni per le crisi metaboliche includono infezioni, febbre, interventi chirurgici, periodi di digiuno (come durante una malattia) o assunzione eccessiva di proteine. Durante malattie o altre situazioni stressanti, i piani di trattamento potrebbero dover essere adeguati immediatamente, a volte richiedendo il ricovero ospedaliero per fornire fluidi e nutrienti per via endovenosa che bypassano il sistema digestivo e aiutano a fermare la degradazione delle proteine del corpo stesso.^[9]

Come il corpo è colpito dall’acidemia propionica

Comprendere cosa non funziona nel corpo con l’acidemia propionica richiede prima di esaminare il metabolismo normale. Negli individui sani, il corpo scompone costantemente le proteine dal cibo in amminoacidi, che vengono utilizzati per costruire nuove proteine per la crescita e la riparazione dei tessuti o ulteriormente degradati per produrre energia. Quattro amminoacidi specifici—valina, isoleucina, metionina e treonina—insieme a certi grassi e colesterolo, normalmente attraversano una serie di reazioni chimiche che alla fine alimentano un importante ciclo di produzione di energia nelle cellule.^[1]

Un passaggio cruciale in questo processo comporta la conversione di un composto chiamato propionil-CoA in metilmalonil-CoA. Questa conversione è eseguita dall’enzima propionil-CoA carbossilasi, che richiede una molecola helper chiamata biotina (una vitamina B) per funzionare. Nell’acidemia propionica, le mutazioni nei geni PCCA o PCCB significano che questo enzima è completamente assente o non può funzionare correttamente.^[1]

Quando l’enzima è deficitario, il propionil-CoA non può essere convertito al passaggio successivo. Invece, si accumula e viene deviato in percorsi alternativi, producendo diverse sostanze tossiche. La principale è l’acido propionico stesso, ma si accumulano anche altri composti dannosi, tra cui acido 3-idrossipropionico, acido metilcitrico e vari altri. Questi acidi organici tossici si accumulano nel sangue (causando acidemia organica) e si riversano nelle urine (causando aciduria organica) e in altri tessuti corporei.^[1][5]

L’accumulo di questi acidi tossici disturba la chimica corporea normale in molteplici modi. Un problema importante è l’acidosi metabolica, dove il sangue diventa troppo acido. Questo accade perché gli acidi organici accumulati abbassano il pH del sangue, e il corpo produce anche quantità eccessive di composti chiamati chetoni mentre cerca fonti di energia alternative. L’ambiente acido interferisce con le normali funzioni cellulari in tutto il corpo.^[8]

Un’altra complicazione grave è l’iperammonemia, un livello anormalmente alto di ammoniaca nel sangue. L’ammoniaca è normalmente prodotta quando le proteine si degradano ed è rapidamente convertita in urea, che viene poi eliminata dal corpo attraverso l’urina. Tuttavia, nell’acidemia propionica, il propionil-CoA accumulato interferisce con un enzima chiave in questo sistema di eliminazione dell’ammoniaca. Man mano che l’ammoniaca si accumula, diventa tossica per il cervello, contribuendo a sintomi come letargia, confusione, convulsioni e coma.^[5]

La condizione può anche causare ipoglicemia, o basso livello di zucchero nel sangue. Questo accade perché il metabolismo interrotto impedisce al corpo di produrre efficacemente glucosio (zucchero) da altri nutrienti. Un basso livello di zucchero nel sangue priva il cervello e altri organi della loro principale fonte di carburante, portando a debolezza, confusione e potenzialmente convulsioni.^[8]

Il cervello è particolarmente vulnerabile agli effetti dell’acidemia propionica. I metaboliti tossici possono danneggiare direttamente le strutture cerebrali, specialmente i gangli della base, che sono gruppi di cellule nervose profonde nel cervello che aiutano a controllare movimento e coordinazione. Il danno a queste strutture, a volte apparendo come ictus o infarti nelle scansioni cerebrali, spiega molti dei problemi di movimento e dei ritardi nello sviluppo osservati negli individui affetti. Alcune ricerche suggeriscono che i metaboliti tossici possono danneggiare specificamente le cellule che rivestono i vasi sanguigni nel cervello, portando a ridotto flusso sanguigno e danno tissutale.^[3]

Anche il cuore può essere significativamente colpito. Molte persone con acidemia propionica sviluppano cardiomiopatia, dove il muscolo cardiaco diventa indebolito o ingrossato. Il meccanismo esatto non è completamente compreso, ma probabilmente si riferisce agli effetti tossici dei metaboliti accumulati sulle cellule del muscolo cardiaco e alla produzione di energia interrotta nel tessuto cardiaco. Alcune persone affette sviluppano anche intervalli QTc prolungati, un’anomalia nell’attività elettrica del cuore che può essere rilevata con un elettrocardiogramma e può aumentare il rischio di disturbi pericolosi del ritmo cardiaco.^[5]

Nel tempo, i reni possono danneggiarsi, portando a malattia renale cronica. I meccanismi alla base di questo sono complessi e possono coinvolgere effetti tossici diretti sulle cellule renali così come il ruolo dei reni nel tentativo di eliminare gli acidi organici in eccesso dal corpo. Il pancreas può infiammarsi (pancreatite), e il midollo osseo, che produce le cellule del sangue, può essere soppresso, portando a una ridotta produzione di globuli bianchi (causando un aumento del rischio di infezioni), globuli rossi (causando anemia) e piastrine (causando problemi di sanguinamento).^[2]

Durante periodi di malattia, digiuno o altro stress metabolico, il corpo naturalmente degrada più delle proprie proteine per fornire energia. In qualcuno con acidemia propionica, questa maggiore degradazione proteica rilascia più degli amminoacidi che non possono essere processati correttamente, causando un rapido aumento dei metaboliti tossici. Questo crea un circolo vizioso dove la persona diventa più malata, non può mangiare, e il corpo degrada ancora più proteine, portando alle crisi metaboliche potenzialmente mortali che caratterizzano questa condizione.^[8]

Approcci terapeutici standard

Convivere con l’acidemia propionica richiede un’attenzione medica continua e un approccio attentamente gestito per prevenire seri problemi di salute. L’obiettivo principale del trattamento è impedire l’accumulo di sostanze tossiche nel corpo, che si verifica quando determinate proteine e grassi non possono essere elaborati normalmente. Quando questi composti tossici si accumulano, possono danneggiare il cervello, il cuore, i reni e altri organi vitali.^[1]

La pietra angolare della gestione dell’acidemia propionica è la modifica dietetica. Le persone con questa condizione devono seguire una dieta a basso contenuto proteico attentamente controllata che limita l’assunzione di quattro specifici amminoacidi: valina, isoleucina, treonina e metionina. Questi sono chiamati amminoacidi propiogenici perché vengono convertiti in propionil-CoA, una sostanza che non può essere elaborata correttamente dalle persone con acidemia propionica. Quando troppi di questi amminoacidi entrano nel corpo, l’acido propionico tossico si accumula, causando gravi problemi di salute.^[8]

La dieta deve essere personalizzata per ogni persona e regolata regolarmente in base all’età, alla crescita e ai risultati di laboratorio. I neonati potrebbero ricevere quantità precise di latte materno o formula infantile normale per fornire giusto la quantità di questi amminoacidi necessaria per la crescita senza causare tossicità. Man mano che i bambini crescono e iniziano a mangiare cibi solidi, devono limitare gli alimenti ad alto contenuto proteico come carne, pollame, pesce, uova, latticini, legumi, noci e persino pane e pasta normali. Un dietista metabolico—uno specialista formato nella gestione dei disturbi metabolici ereditari—lavora a stretto contatto con le famiglie per progettare piani alimentari che soddisfino le esigenze nutrizionali mantenendo la dieta sicura.^[14]

Poiché le proteine naturali sono così limitate, la maggior parte delle persone con acidemia propionica necessita di integrazione con formule mediche. Queste formule speciali contengono singoli amminoacidi, ma i quattro problematici sono completamente rimossi o inclusi in quantità molto piccole. Questo permette ai pazienti di ottenere abbastanza proteine per una crescita e uno sviluppo normali senza le parti che sarebbero dannose. Queste formule forniscono anche calorie essenziali, vitamine e minerali. Possono essere consumate come bevande o somministrate attraverso un sondino alimentare per coloro che non possono assumere abbastanza nutrimento per bocca.^[21]

La L-carnitina (chiamata anche levocarnitina o Carnitor) è un farmaco comunemente prescritto per l’acidemia propionica. Questo integratore aiuta il corpo a eliminare i composti tossici legandosi all’acido propionico e permettendo che venga rimosso attraverso l’urina. Molte persone con questa condizione sviluppano naturalmente una carenza di carnitina perché ne viene consumata molta nel tentativo di eliminare gli acidi tossici. La L-carnitina si presenta sotto forma di liquido o compresse ed è solitamente assunta quotidianamente. Un effetto collaterale notevole è che può causare un odore corporeo di pesce in alcune persone che la assumono.^[14]

Alcuni pazienti assumono anche antibiotici, come il metronidazolo (Flagyl), secondo un programma regolare o durante la malattia. Il motivo è che i batteri che vivono nell’intestino possono produrre acido propionico, aggiungendosi al carico tossico del corpo. Riducendo questi batteri con antibiotici, la quantità totale di acido propionico può essere abbassata. Questo approccio può essere utilizzato quotidianamente, a intervalli regolari o specificamente durante periodi di malattia quando il rischio di crisi metabolica è più alto.^[14]

Quando qualcuno con acidemia propionica si ammala gravemente, l’ospedalizzazione immediata è essenziale. Durante una crisi metabolica, il trattamento si concentra sull’arresto dello stato catabolico del corpo—una condizione in cui il corpo scompone le proprie proteine per energia, rilasciando più amminoacidi problematici. I medici forniscono fluidi endovenosi ad alto contenuto calorico, spesso contenenti glucosio, per invertire questo processo. Trattano anche qualsiasi causa sottostante come infezioni, controllano vomito e disidratazione e gestiscono complicazioni come l’iperammonemia (livelli pericolosamente alti di ammoniaca nel sangue) e l’acidosi metabolica (acido eccessivo nei fluidi corporei). Interrompere temporaneamente tutta l’assunzione di proteine è fondamentale durante la crisi acuta.^[9]

Nel 2018, un farmaco chiamato Carbaglu (acido carglumico) ha ricevuto l’approvazione dalla Food and Drug Administration statunitense specificamente per trattare l’iperammonemia acuta associata all’acidemia propionica e a una condizione correlata chiamata acidemia metilmalonica. Questo farmaco funziona attivando un enzima coinvolto nella rimozione dell’ammoniaca dal sangue. Rappresenta un’importante aggiunta alle opzioni di trattamento disponibili durante le crisi metaboliche.^[14]

Il trattamento è per tutta la vita e richiede un monitoraggio regolare. I pazienti necessitano di frequenti esami del sangue e delle urine per controllare i livelli di amminoacidi, acidi organici, ammoniaca, glicemia e funzionalità renale. La crescita e lo sviluppo devono essere monitorati attentamente, specialmente nei bambini. La funzione cardiaca deve essere controllata perché la cardiomiopatia (malattia del muscolo cardiaco) è una complicazione nota. Anche la funzione renale richiede attenzione continua poiché la malattia renale cronica si sviluppa in molti pazienti nel tempo. Alcuni potrebbero eventualmente aver bisogno di dialisi o trapianto di rene.^[2]

Opzioni di trattamento negli studi clinici

Mentre la gestione dietetica e medica standard aiuta molte persone con acidemia propionica, i ricercatori riconoscono che i trattamenti attuali hanno limitazioni. Alcuni pazienti continuano a sperimentare crisi metaboliche nonostante una gestione attenta, e le complicazioni a lungo termine rimangono comuni. Questo ha guidato la ricerca di terapie innovative che potrebbero affrontare il problema sottostante più efficacemente.^[10]

Un’area promettente di ricerca coinvolge le terapie a RNA messaggero (mRNA). Questo approccio all’avanguardia utilizza la stessa tecnologia che ha alimentato alcuni vaccini COVID-19. L’idea è di fornire copie funzionanti delle istruzioni genetiche—mRNA—di cui le cellule hanno bisogno per produrre l’enzima mancante o difettoso. Se avrà successo, questo potrebbe aiutare le cellule a produrre temporaneamente l’enzima funzionale propionil-CoA carbossilasi, riducendo potenzialmente l’accumulo tossico. L’azienda farmaceutica Moderna sta attivamente sviluppando un trattamento con mRNA per l’acidemia propionica.^[7]

Lo studio clinico di Moderna, chiamato Studio Paramount, sta attualmente reclutando partecipanti di età pari o superiore a un anno che hanno l’acidemia propionica. Questo studio sta valutando se il trattamento sperimentale con mRNA può ridurre i sintomi e migliorare la condizione. Gli studi clinici come questo procedono tipicamente attraverso diverse fasi. Gli studi di Fase I si concentrano principalmente sulla sicurezza, determinando se il trattamento causa effetti collaterali dannosi e identificando dosi sicure. Gli studi di Fase II esaminano se il trattamento funziona effettivamente per migliorare la malattia, continuando a monitorare la sicurezza. Gli studi di Fase III confrontano il nuovo trattamento con i trattamenti standard esistenti in gruppi più grandi di pazienti per confermare l’efficacia.^[7]

Il meccanismo alla base della terapia con mRNA si basa sul fornire istruzioni genetiche temporanee alle cellule. A differenza della terapia genica, che altera permanentemente il DNA, la terapia con mRNA fornisce un messaggio temporaneo che le cellule usano per produrre la proteina necessaria. L’mRNA si degrada naturalmente dopo poco tempo, quindi i trattamenti dovrebbero probabilmente essere somministrati ripetutamente. Questo approccio offre potenziali vantaggi in termini di sicurezza, poiché non modifica permanentemente il materiale genetico di una persona.^[7]

Un’altra area di indagine coinvolge il trapianto di fegato. Poiché il fegato è dove avviene la maggior parte dell’attività enzimatica problematica normalmente, sostituirlo con un fegato sano potrebbe teoricamente ridurre i problemi metabolici. Alcuni centri medici hanno eseguito trapianti di fegato e, in casi selezionati, trapianti combinati di fegato-rene o fegato-cuore per pazienti con grave danno d’organo. Tuttavia, il trapianto è una procedura chirurgica importante con rischi significativi e il dibattito continua nella comunità medica su quali pazienti potrebbero beneficiarne maggiormente. Il trapianto non cura tutti gli aspetti della malattia e i pazienti richiedono ancora un monitoraggio attento dopo. La decisione di procedere con il trapianto deve essere presa caso per caso dopo una discussione approfondita tra le famiglie e il loro team medico.^[14]

La ricerca su approcci di terapia enzimatica sostitutiva e terapia genica è anche in corso, anche se questi rimangono in fasi più precoci di sviluppo. La sostituzione enzimatica comporterebbe la somministrazione di infusioni dell’enzima mancante propionil-CoA carbossilasi, simile ai trattamenti disponibili per altri disturbi metabolici. La terapia genica mirerebbe a inserire copie funzionanti dei geni PCCA o PCCB nelle cellule dei pazienti, fornendo potenzialmente una correzione a lungo termine o permanente. Questi approcci affrontano sfide tecniche specifiche per l’acidemia propionica ma rappresentano importanti aree di ricerca futura.^[10]

Comprendere le prospettive a lungo termine

Quando una famiglia apprende che il proprio figlio ha l’acidemia propionica, una delle prime domande che naturalmente viene in mente riguarda il futuro. La prognosi, ovvero il risultato atteso, varia significativamente da persona a persona e dipende fortemente da quando la condizione viene diagnosticata e da quanto bene il trattamento viene gestito nel tempo.^[1]

Per i bambini diagnosticati precocemente—sia attraverso lo screening neonatale (un semplice esame del sangue eseguito poco dopo la nascita) o a causa della storia familiare—le prospettive tendono a essere più favorevoli. Questi neonati possono iniziare il trattamento prima che si sviluppino complicazioni gravi, il che può prevenire alcune delle conseguenze più severe della condizione. Tuttavia, anche con diagnosi e trattamento precoci, molte persone affrontano sfide di salute continue per tutta la vita.^[2]

La ricerca ha dimostrato che l’acidemia propionica può essere suddivisa in gruppi diversi in base a quando i sintomi appaiono per la prima volta. Coloro che presentano la forma neonatale grave, dove i sintomi iniziano entro la prima settimana di vita, storicamente hanno affrontato sfide significative. Gli studi hanno rilevato che questo gruppo ad esordio precoce ha sperimentato tassi più elevati di disabilità intellettiva e, in passato, tempi di sopravvivenza più brevi. Uno studio più vecchio indicava che la sopravvivenza mediana per il gruppo ad esordio precoce era di circa tre anni, anche se è importante notare che questa ricerca è stata condotta prima che molti progressi terapeutici moderni diventassero disponibili.^[3]

Al contrario, le persone con malattia ad esordio tardivo—dove i sintomi appaiono dopo sei settimane di età o anche più tardi nell’infanzia—affrontano sfide diverse. Mentre inizialmente possono sembrare più sane, queste persone spesso sviluppano gravi disturbi del movimento e altre complicazioni neurologiche nel tempo. Il danno neurologico permanente che può verificarsi rappresenta uno degli aspetti più preoccupanti della forma ad esordio tardivo.^[3]

Molte persone con acidemia propionica sperimentano periodi di salute relativamente stabile interrotti da crisi improvvise. Queste crisi metaboliche possono essere pericolose per la vita e possono causare ulteriori danni al cervello e ad altri organi ogni volta che si verificano. La frequenza e la gravità di queste crisi svolgono un ruolo importante nel determinare i risultati a lungo termine per ogni persona.^[2]

Come progredisce la malattia senza trattamento

Comprendere cosa accade quando l’acidemia propionica non viene trattata aiuta a illustrare perché la diagnosi precoce e la gestione costante sono così critiche. La condizione deriva da una deficienza di un enzima chiamato propionil-CoA carbossilasi, che normalmente aiuta a scomporre alcuni aminoacidi—i mattoni delle proteine—così come alcuni grassi e colesterolo.^[1]

Quando questo enzima non funziona correttamente, una sostanza chiamata propionil-CoA si accumula nel corpo. Invece di essere elaborato normalmente, viene convertito in acido propionico, che si accumula nel flusso sanguigno e nei tessuti. Questo accumulo di acidi tossici crea una cascata di problemi in tutto il corpo. Il sangue diventa troppo acido, i livelli di ammoniaca aumentano pericolosamente, lo zucchero nel sangue scende troppo in basso e l’equilibrio di importanti cellule del sangue viene alterato.^[2]

Nei casi più gravi che si presentano nei neonati, la normale scomposizione delle proteine che si verifica nei primi giorni di vita—una parte normale del metabolismo neonatale—può innescare una rapida spirale discendente se la condizione non viene riconosciuta. Un bambino che sembrava sano alla nascita può iniziare a rifiutare di mangiare, diventare sempre più assonnato e infine cadere in coma in pochi giorni o settimane. Senza intervento d’emergenza, questo può rapidamente diventare fatale.^[4]

Per coloro che hanno forme più lievi e non vengono diagnosticati nell’infanzia, la malattia progredisce in modo più insidioso. Questi bambini possono sembrare svilupparsi normalmente all’inizio, ma spesso non riescono a crescere e aumentare di peso come previsto. Possono vomitare frequentemente, sembrare cronicamente stanchi e avere muscoli che sembrano flosci piuttosto che sodi. Nel corso di mesi e anni, i ritardi dello sviluppo diventano evidenti—possono essere lenti nel sedersi, camminare o parlare rispetto ad altri bambini della loro età.^[2]

Ciò che rende l’acidemia propionica particolarmente pericolosa è il modo in cui determinate situazioni possono innescare un peggioramento improvviso. Ogni volta che il corpo è sotto stress—da un’infezione come un raffreddore o un’influenza, dal non mangiare abbastanza, dalla febbre o da una lesione—risponde scomponendo le proprie riserve proteiche per generare energia. Per qualcuno con acidemia propionica, questo meccanismo protettivo diventa pericoloso perché inonda il sistema con le stesse sostanze che non possono elaborare correttamente.^[5]

L’accumulo tossico durante questi episodi non causa solo sintomi temporanei. Ogni crisi metabolica può potenzialmente causare danni permanenti, in particolare al cervello. I gangli della base—strutture profonde nel cervello che aiutano a controllare il movimento—sono particolarmente vulnerabili. I danni a queste aree possono provocare disturbi del movimento che persistono anche dopo che la crisi immediata è passata.^[3]

Complicazioni che possono insorgere

Anche con il trattamento, le persone con acidemia propionica rimangono a rischio di varie complicazioni che colpiscono molteplici sistemi di organi. Queste complicazioni possono svilupparsi improvvisamente durante una crisi metabolica o gradualmente nel corso degli anni di convivenza con la condizione. Comprendere questi potenziali problemi aiuta le famiglie e le équipe mediche a vigilare sui segni premonitori e a rispondere rapidamente quando sorgono problemi.^[2]

Il cuore è uno degli organi frequentemente colpiti dall’acidemia propionica. Molte persone sviluppano cardiomiopatia, una condizione in cui il muscolo cardiaco si indebolisce e fatica a pompare il sangue in modo efficace in tutto il corpo. Questo può causare affaticamento, mancanza di respiro e gonfiore alle gambe e ai piedi. Alcune persone sviluppano anche anomalie elettriche nel cuore, inclusi intervalli QT prolungati, che possono essere rilevati con un elettrocardiogramma e aumentano il rischio di ritmi cardiaci pericolosi.^[5][6]

I reni sono particolarmente vulnerabili nell’acidemia propionica, e la malattia renale cronica rappresenta una delle complicazioni a lungo termine più gravi. Il costante filtraggio di metaboliti tossici sembra danneggiare gradualmente i delicati tessuti renali. Questo danno si sviluppa tipicamente lentamente nel corso degli anni, ma in alcuni casi la funzione renale può deteriorarsi al punto che la dialisi o il trapianto di rene diventano necessari. Il monitoraggio regolare della funzione renale attraverso esami del sangue e delle urine è essenziale per individuare i problemi precocemente.^[5][6]

Le complicazioni neurologiche comprendono un’ampia gamma di problemi che possono influenzare significativamente la qualità della vita. Oltre alla disabilità intellettiva che alcune persone sperimentano, molti sviluppano convulsioni che possono essere difficili da controllare con i farmaci. I disturbi del movimento possono manifestarsi come contrazioni muscolari involontarie, posture anormali, difficoltà con la coordinazione o problemi con il movimento volontario. Questi problemi di movimento spesso derivano da danni ai gangli della base durante le crisi metaboliche.^[2]

Anche il sistema digestivo soffre nell’acidemia propionica. Il vomito cronico è comune, rendendo difficile mantenere una nutrizione adeguata. Alcune persone sviluppano pancreatite, un’infiammazione dolorosa del pancreas che può essere pericolosa per la vita. Il fegato può ingrossarsi e sviluppare depositi di grasso. Queste complicazioni digestive spesso creano un circolo vizioso, in cui la difficoltà a mangiare e il vomito frequente rendono più difficile mantenere un controllo metabolico stabile.^[2][6]

I problemi di crescita colpiscono molti bambini con acidemia propionica. La combinazione di assunzione di proteine limitata richiesta per il trattamento, malattie frequenti, vomito cronico e il disturbo metabolico stesso spesso si traduce in bambini che sono significativamente più piccoli e più leggeri dei loro coetanei. Alcuni potrebbero aver bisogno di sonde per l’alimentazione per garantire che ricevano una nutrizione adeguata, e anche con questi interventi, ottenere una crescita normale può essere difficile.^[4]

Le complicazioni meno comuni ma comunque importanti includono problemi di vista come danni al nervo ottico, perdita dell’udito, disfunzione del sistema immunitario che porta a infezioni frequenti e soppressione del midollo osseo che causa basse conte di cellule del sangue. In casi rari, anche il sistema riproduttivo può essere colpito, con alcune donne che sperimentano insufficienza ovarica prematura.^[2]

Impatto sulla vita quotidiana

Vivere con l’acidemia propionica va ben oltre gli appuntamenti medici e i trattamenti—tocca ogni aspetto della vita quotidiana sia per la persona colpita che per l’intera famiglia. La condizione richiede vigilanza costante, pianificazione attenta e numerosi adattamenti ad attività che la maggior parte delle persone dà per scontate.^[2]

Forse la sfida più immediata e continua riguarda il cibo e il mangiare. Le rigide restrizioni dietetiche necessarie per gestire l’acidemia propionica trasformano ogni pasto in un attento equilibrio. Le famiglie devono misurare e calcolare il contenuto proteico di tutto ciò che viene mangiato, evitando o limitando rigorosamente alimenti ad alto contenuto proteico come carne, latticini, uova, legumi e frutta secca. Molti bambini si affidano a formule mediche speciali che forniscono nutrizione essenziale senza gli aminoacidi problematici, ma queste formule spesso hanno un sapore sgradevole, rendendo difficile far bere abbastanza ai bambini.^[10]

Gli aspetti sociali del mangiare diventano complicati. Feste di compleanno, pranzi scolastici, pasti al ristorante e riunioni per le festività richiedono tutti una pianificazione anticipata o spiegazioni difficili sul perché un bambino non possa mangiare ciò che mangiano gli altri. I bambini piccoli potrebbero non capire perché non possono avere gli stessi snack dei loro amici, portando a sentimenti di isolamento o differenza. I bambini più grandi e gli adolescenti possono sentirsi esclusi o trovare le restrizioni dietetiche pesanti mentre cercano l’indipendenza.^[19]

Le attività fisiche e l’esercizio richiedono una gestione attenta. Mentre rimanere attivi è importante per la salute generale, le persone con acidemia propionica devono evitare di affaticarsi eccessivamente o di stare troppo tempo senza mangiare, poiché entrambi possono innescare crisi metaboliche. Questo significa che la partecipazione agli sport, alle lezioni di educazione fisica o anche al gioco attivo può richiedere modifiche. Alcune persone si stancano più facilmente dei loro coetanei, limitando quanto a lungo possono sostenere attività fisiche.^[2]

Le sfide educative sorgono frequentemente. Alcuni bambini con acidemia propionica hanno disabilità intellettive o difficoltà di apprendimento che richiedono servizi educativi speciali. Altri possono avere un’intelligenza normale ma perdere quantità significative di scuola a causa di malattie, ospedalizzazioni o appuntamenti medici. I disturbi del movimento o le disabilità fisiche possono richiedere adattamenti in classe. Gli insegnanti e il personale scolastico hanno bisogno di formazione sulla condizione, incluso come riconoscere i segni premonitori di crisi metabolica e quali protocolli di emergenza seguire.^[2]

L’impatto emotivo e psicologico non può essere sottovalutato. I bambini e gli adolescenti con acidemia propionica possono provare ansia per la loro salute, frustrazione per le limitazioni o tristezza per essere diversi dai coetanei. Alcuni lottano con bassa autostima, in particolare se differenze fisiche come bassa statura o difficoltà di movimento li fanno risaltare. Il trauma di ripetute ospedalizzazioni e procedure mediche dolorose può lasciare segni psicologici duraturi. Trovare terapeuti o consulenti familiari con le malattie croniche può fornire un supporto prezioso per elaborare queste emozioni difficili.^[19]

Per gli adolescenti e i giovani adulti, le domande sul futuro incombono. Le preoccupazioni sull’indipendenza, le possibilità di carriera, la guida, vivere lontano da casa, uscire con qualcuno e avere figli assumono tutte una complessità aggiunta quando si gestisce una condizione metabolica grave. La transizione dalle cure pediatriche a quelle per adulti rappresenta un’altra sfida significativa, poiché i medici per adulti potrebbero essere meno familiari con i disturbi metabolici rari.^[2]

Le considerazioni sull’occupazione diventano rilevanti quando le persone raggiungono l’età lavorativa. Alcuni adulti con acidemia propionica lavorano con successo in vari campi, ma altri affrontano limitazioni dovute a disabilità cognitive, disabilità fisiche o alla necessità di cure mediche frequenti. I lavori che richiedono resistenza fisica, orari irregolari o lunghi periodi senza pasti possono rivelarsi problematici. Trovare datori di lavoro disposti ad accogliere le esigenze mediche rappresenta una sfida aggiuntiva.^[19]

Il peso finanziario sulle famiglie può essere sostanziale. Formule mediche speciali, test di laboratorio frequenti, appuntamenti con specialisti, farmaci, potenziali ospedalizzazioni e tempo di lavoro perso per l’assistenza creano tutti spese significative. Anche con l’assicurazione, i costi diretti possono mettere a dura prova i bilanci familiari. Alcune famiglie scoprono che un genitore deve ridurre le ore di lavoro o lasciare completamente l’impiego per gestire le complesse esigenze di cura.^[2]

Nonostante queste sfide, molte persone e famiglie trovano modi per adattarsi e creare vite appaganti. Connettersi con altri che affrontano sfide simili attraverso gruppi di supporto fornisce sia consigli pratici che supporto emotivo. Sviluppare routine e sistemi per gestire i requisiti quotidiani può ridurre lo stress. Celebrare piccole vittorie e mantenere l’attenzione su ciò che è possibile piuttosto che su ciò che è limitato aiuta a mantenere la resilienza e la speranza.^[19]

Chi dovrebbe sottoporsi alla diagnostica e quando

I neonati rappresentano il gruppo principale che dovrebbe sottoporsi a test diagnostici per l’acidemia propionica, in particolare se mostrano segni di malattia nei primi giorni o settimane di vita. Molti stati e paesi ora includono l’acidemia propionica nei loro programmi di screening neonatale, il che significa che un semplice esame del sangue effettuato poco dopo la nascita può identificare i neonati affetti ancora prima che compaiano i sintomi.^[1] Questa individuazione precoce attraverso lo screening di routine rappresenta uno dei progressi più importanti nella gestione di questa condizione, poiché consente di iniziare immediatamente il trattamento.

Quando lo screening neonatale non è disponibile o quando un bambino è nato prima che lo screening diventasse routine, i genitori dovrebbero prestare attenzione ai segnali d’allarme che indicano la necessità di test diagnostici. I neonati che mostrano scarsa alimentazione, eccessiva sonnolenza che va oltre la normale sonnolenza del neonato, vomito o mancanza di energia nei primi giorni o settimane di vita dovrebbero essere valutati con urgenza.^[2] Questi sintomi possono progredire rapidamente verso complicazioni più gravi tra cui convulsioni, alterazione dello stato di coscienza o persino coma, rendendo assolutamente essenziale una diagnosi tempestiva.

Anche i fratelli di bambini già diagnosticati con acidemia propionica dovrebbero essere sottoposti a test, anche se appaiono sani. Poiché questa condizione è ereditata secondo un modello in cui entrambi i genitori portano una copia di un gene modificato, ogni figlio che hanno insieme ha una probabilità su quattro di essere affetto.^[4] Testare i fratelli permette ai medici di iniziare un trattamento protettivo prima che si sviluppino i sintomi, il che migliora significativamente i risultati.

Anche i bambini più grandi o gli adulti che non sono mai stati diagnosticati ma sperimentano sintomi inspiegabili potrebbero aver bisogno di test. Sebbene la maggior parte dei casi venga identificata nell’infanzia, alcune persone hanno una forma più lieve della condizione che appare più tardi nella vita. Questi individui potrebbero avere episodi di vomito, periodi di estrema stanchezza, difficoltà ad aumentare di peso e crescere correttamente, ritardi nello sviluppo o problemi di movimento insoliti.^[2] In rari casi, possono svilupparsi problemi cardiaci senza altri evidenti sintomi metabolici, il che può rendere la diagnosi particolarmente difficile.

Metodi diagnostici classici

Il percorso verso la diagnosi di acidemia propionica inizia tipicamente con lo screening neonatale, che è diventato la prima linea di difesa contro questa condizione. Durante lo screening neonatale esteso, alcune gocce di sangue vengono prelevate dal tallone di un bambino e poste su una carta da filtro speciale. Questo campione viene inviato a un laboratorio dove apparecchiature sofisticate misurano i livelli di varie sostanze nel sangue. Per l’acidemia propionica, i medici cercano livelli elevati di un composto chiamato C3, noto anche come propionilcarnitina.^[2] Quando questo marcatore è anormalmente alto, segnala che qualcosa potrebbe non funzionare nella capacità del corpo di elaborare determinate proteine e grassi.

Se lo screening neonatale suggerisce l’acidemia propionica, o se un bambino sviluppa sintomi che preoccupano i medici, il passo successivo è di solito un test delle urine chiamato analisi degli acidi organici. Questo test utilizza una tecnologia chiamata gas cromatografia-spettrometria di massa, che può sembrare complessa ma essenzialmente separa e identifica diverse sostanze chimiche nelle urine.^[2] In una persona con acidemia propionica, questo test rivela un pattern caratteristico di acidi anomali. In particolare, i medici cercano livelli elevati di 3-idrossipropionato e la presenza di metilcitrato, tiglilglicina, propionilglicina e acido lattico. Queste sostanze sono i sottoprodotti tossici che si accumulano quando l’enzima propionil-CoA carbossilasi non funziona correttamente.

Anche gli esami del sangue svolgono un ruolo cruciale nella diagnosi. Un test degli aminoacidi plasmatici mostra tipicamente livelli elevati di glicina, un amminoacido che si accumula quando il metabolismo dell’acido propionico è bloccato.^[2] Questo riscontro di glicina elevata è così comune nell’acidemia propionica che la condizione era una volta chiamata “iperglicinemia chetosica”. Ulteriori analisi del sangue durante una crisi metabolica spesso rivelano una pericolosa combinazione di problemi tra cui basso livello di zucchero nel sangue, alti livelli di ammoniaca, eccesso di acido nel sangue con aumento del gap anionico, presenza di chetoni nelle urine e talvolta riduzione del numero di cellule del sangue.^[8]

Per confermare la diagnosi con certezza, i medici si rivolgono ai test genetici. Questo comporta l’analisi del DNA di una persona per cercare cambiamenti, chiamati varianti patogenetiche o mutazioni, nei geni PCCA o PCCB. Questi geni forniscono le istruzioni per produrre le due parti dell’enzima propionil-CoA carbossilasi.^[1] Trovare due varianti patogenetiche—una ereditata da ciascun genitore—conferma la diagnosi. Il test genetico non solo stabilisce definitivamente la diagnosi, ma può anche aiutare a prevedere quanto potrebbe essere grave la condizione e identificare altri membri della famiglia che potrebbero essere portatori.

In alcune situazioni, particolarmente quando i risultati dei test genetici sono poco chiari o contrastanti, i medici possono ordinare un test dell’attività enzimatica. Questo test specializzato misura direttamente quanto bene funziona l’enzima propionil-CoA carbossilasi. Può essere eseguito sui globuli bianchi o su cellule prelevate da una biopsia cutanea che vengono poi coltivate in laboratorio.^[2] Se l’enzima mostra un’attività molto bassa o assente, questo fornisce una forte conferma biochimica della diagnosi.

Durante una crisi metabolica, che può verificarsi quando qualcuno con acidemia propionica si ammala, diventano essenziali ulteriori test di laboratorio d’emergenza. I medici controllano i livelli di gas nel sangue per valutare quanto il sangue sia diventato acido, misurano i livelli di ammoniaca che possono salire pericolosamente, monitorano lo zucchero nel sangue che spesso scende troppo in basso ed esaminano il conteggio delle cellule del sangue che può mostrare numeri anormalmente bassi di globuli bianchi o altre cellule del sangue.^[12] Questi test non diagnosticano l’acidemia propionica da soli, ma aiutano i medici a capire quanto gravemente la condizione stia influenzando il corpo e guidano le decisioni sul trattamento d’emergenza.

I test di imaging, sebbene non utilizzati per fare la diagnosi iniziale, possono rivelare importanti complicazioni dell’acidemia propionica. L’imaging cerebrale con TAC o risonanza magnetica può mostrare un danno caratteristico a una regione chiamata gangli della base, che sono gruppi di cellule nervose in profondità nel cervello che controllano il movimento.^[3] Questo danno appare come aree di lesione o infarto che coinvolgono strutture specifiche chiamate caudato, putamen e globo pallido. Questi risultati aiutano i medici a comprendere l’estensione del danno cerebrale e a prevedere quali problemi neurologici una persona potrebbe affrontare.

Per le famiglie che aspettano un bambino quando l’acidemia propionica è già stata diagnosticata in un altro figlio, è possibile la diagnosi prenatale. Esistono due approcci principali: misurare marcatori specifici nel liquido amniotico ottenuto attraverso l’amniocentesi, o eseguire test del DNA o analisi enzimatiche su cellule ottenute attraverso il prelievo dei villi coriali.^[6] Questi test consentono ai genitori e ai medici di sapere prima della nascita se il bambino è affetto, permettendo un trattamento immediato subito dopo il parto.

Diagnostica per la qualificazione agli studi clinici

Gli studi clinici che testano nuovi trattamenti per l’acidemia propionica richiedono che i partecipanti soddisfino criteri diagnostici specifici per garantire che lo studio includa solo persone con malattia confermata. Questi requisiti di arruolamento sono più rigorosi della pratica medica generale perché gli studi di ricerca necessitano di una diagnosi precisa e standardizzata per produrre risultati affidabili.

Per la maggior parte degli studi clinici che coinvolgono l’acidemia propionica, i partecipanti devono avere una conferma genetica documentata che mostri varianti patogenetiche bialleliche—cioè due cambiamenti patogeni—nei geni PCCA o PCCB.^[2] Questa prova genetica serve come gold standard per l’arruolamento negli studi perché fornisce evidenza inequivocabile della condizione. Alcuni studi possono anche accettare test enzimatici che mostrano un’attività deficitaria della propionil-CoA carbossilasi se i risultati dei test genetici non sono conclusivi, ma la conferma genetica è generalmente preferita.

Oltre a confermare la diagnosi, gli studi clinici richiedono tipicamente test basali completi per documentare lo stato di salute attuale di ciascun partecipante. Questo di solito include una serie completa di esami di laboratorio che misurano i livelli ematici dei metaboliti dell’acido propionico, profili degli aminoacidi che mostrano la glicina e altri aminoacidi, e marcatori della funzione degli organi inclusi test renali ed epatici. Queste misurazioni basali stabiliscono un punto di partenza rispetto al quale possono essere misurati gli effetti del trattamento sperimentale.

Gli studi possono anche richiedere documentazione della gravità della malattia e delle complicazioni attraverso cartelle cliniche che mostrano crisi metaboliche passate, ricoveri ospedalieri o complicazioni croniche come cardiomiopatia o malattia renale. Alcuni studi si concentrano specificamente su pazienti con malattia più grave, mentre altri possono includere una gamma più ampia di gravità della malattia. Le restrizioni di età sono comuni, con alcuni studi limitati a bambini di età specifiche e altri aperti ad adulti che hanno vissuto con la condizione dall’infanzia.^[7]

Studi di imaging che mostrano complicazioni dell’acidemia propionica possono essere richiesti per determinati studi, in particolare quelli che testano trattamenti volti a prevenire danni cerebrali o migliorare gli esiti neurologici. La risonanza magnetica o la TAC cerebrale che dimostrano lesioni dei gangli della base o altri cambiamenti caratteristici potrebbero far parte dei criteri di arruolamento. Allo stesso modo, gli studi che testano trattamenti per le complicazioni cardiache richiederebbero ecocardiogrammi o altri test cardiaci per documentare la cardiomiopatia al basale.

I partecipanti agli studi clinici devono anche sottoporsi a test per assicurarsi che non abbiano altre condizioni che potrebbero interferire con lo studio o rendere il trattamento sperimentale non sicuro. Questo include tipicamente test per verificare un’adeguata funzione epatica e renale, conteggi ematici normali e assenza di infezioni attive. Questi test di sicurezza proteggono sia il singolo partecipante che l’integrità della ricerca.

Durante lo studio, i partecipanti vengono tipicamente sottoposti a monitoraggio regolare con gli stessi test diagnostici utilizzati all’arruolamento. Esami del sangue ripetuti tracciano i livelli dei metaboliti per vedere se il trattamento sta riducendo l’accumulo di acidi dannosi. Studi di imaging periodici possono valutare se il trattamento previene o riduce il danno agli organi. Queste misurazioni continue permettono ai ricercatori di determinare se il trattamento sperimentale sta funzionando e di rilevare precocemente eventuali effetti collaterali imprevisti.

Prognosi e tasso di sopravvivenza

Prognosi

La prognosi per le persone con acidemia propionica varia considerevolmente a seconda di quando avviene la diagnosi e di quanto sia grave la malattia. Gli individui diagnosticati prima della nascita o attraverso lo screening neonatale che ricevono un trattamento immediato hanno generalmente risultati migliori rispetto a quelli diagnosticati dopo aver sviluppato sintomi.^[3] La malattia a esordio precoce che si presenta nella prima settimana di vita storicamente aveva una prognosi più seria, con alcuni studi che mostravano una sopravvivenza mediana di circa tre anni in questo gruppo prima che fossero disponibili i trattamenti moderni. Al contrario, la malattia a esordio tardivo che appare dopo sei settimane di età tende ad avere una migliore sopravvivenza ma spesso risulta in problemi neurologici permanenti inclusi disturbi del movimento gravi e tono muscolare anomalo.^[3]

Gli esiti a lungo termine dipendono fortemente dalla prevenzione delle crisi metaboliche e dalla gestione delle complicazioni. Molti individui affetti sperimentano problemi di crescita, disabilità intellettiva che va da lievi difficoltà di apprendimento a gravi ritardi dello sviluppo, convulsioni e disturbi del movimento. Complicazioni organiche gravi si sviluppano nel tempo in molti pazienti, tra cui malattia renale cronica che si verifica quasi esclusivamente nell’acidemia propionica rispetto a disturbi simili, e cardiomiopatia che colpisce la funzione cardiaca ed è una preoccupazione importante.^[2] Alcune persone sviluppano altre complicazioni come pancreatite, danno del nervo ottico che causa problemi di vista, perdita dell’udito e, nelle femmine, insufficienza ovarica prematura che influisce sulla fertilità.

Nonostante queste sfide, lo sviluppo può essere normale in alcuni individui, particolarmente quelli diagnosticati precocemente attraverso lo screening e gestiti in modo aggressivo. Il rischio di danni cerebrali aumenta con ogni crisi metabolica, motivo per cui prevenire questi episodi attraverso un’attenta gestione dietetica e un trattamento tempestivo delle malattie è cruciale.^[3] Il fatto che la decompensazione metabolica giochi un ruolo così importante nel causare danni neurologici sottolinea l’importanza del riconoscimento precoce dei segnali d’allarme e dell’intervento medico immediato.

Tasso di sopravvivenza

Le statistiche specifiche sulla sopravvivenza per l’acidemia propionica sono migliorate nel tempo con una migliore diagnosi e gestione, sebbene la condizione rimanga seria. I dati storici precedenti allo screening neonatale diffuso mostravano che gli individui con malattia neonatale grave avevano una sopravvivenza mediana di circa tre anni, con morte precoce che si verificava spesso a causa di crisi metaboliche complicate da infezione travolgente, iperammonemia grave che causava danni cerebrali, complicazioni cardiache o altri fallimenti d’organo.^[3] Tuttavia, queste statistiche probabilmente non riflettono i risultati attuali poiché precedono i programmi di screening moderni e i protocolli di trattamento migliorati.

Con le cure contemporanee che includono diagnosi precoce attraverso lo screening neonatale, intervento dietetico immediato, monitoraggio attento e trattamento aggressivo delle crisi metaboliche, la sopravvivenza è migliorata significativamente, sebbene tassi di sopravvivenza attuali precisi siano difficili da stabilire perché la condizione è così rara e i risultati variano ampiamente. L’introduzione dello screening neonatale in particolare ha cambiato il panorama, permettendo al trattamento di iniziare prima che si verifichino danni irreversibili. Tuttavia, la condizione rimane potenzialmente fatale e, anche con il trattamento, possono svilupparsi complicazioni gravi che influenzano sia la qualità della vita che la longevità.^[2]

Studi clinici in corso

L’acidemia propionica è una malattia metabolica ereditaria rara che colpisce il modo in cui il corpo scompone alcune parti di proteine e lipidi. Questa condizione è causata da una carenza dell’enzima propionil-CoA carbossilasi, che porta all’accumulo di sostanze tossiche nel sangue. I sintomi spesso compaiono nella prima infanzia e possono includere difficoltà nell’alimentazione, vomito, basso tono muscolare e letargia. Con il progredire della malattia, le persone possono sperimentare ritardi nello sviluppo ed episodi ricorrenti di scompenso metabolico, che possono portare a sintomi più gravi.

Attualmente è in corso 1 studio clinico per l’acidemia propionica. Di seguito viene presentato in dettaglio questo studio attivo.

Studio sulla Sicurezza e l’Efficacia di mRNA-3927 per Pazienti con Acidemia Propionica

Localizzazione: Francia, Italia, Paesi Bassi, Spagna

Questo studio clinico si concentra su una nuova terapia chiamata mRNA-3927, che rappresenta un tipo di terapia genica. Il trattamento utilizza acido ribonucleico messaggero (mRNA) modificato per aiutare l’organismo a produrre proteine specifiche che mancano o non funzionano correttamente nelle persone con acidemia propionica. L’mRNA viene somministrato nell’organismo utilizzando piccole particelle chiamate nanoparticelle lipidiche.

Lo studio è condotto in due fasi distinte. Nella prima parte, l’attenzione è rivolta alla valutazione della sicurezza e della tollerabilità del trattamento. I partecipanti ricevono mRNA-3927 attraverso un’infusione endovenosa (IV), che significa che viene somministrato direttamente in vena. Durante questa fase, i ricercatori monitorano attentamente eventuali effetti collaterali e misurano specifici livelli ematici prima e dopo la somministrazione.

Nella seconda parte, lo studio valuta l’efficacia del trattamento confrontando la frequenza degli eventi di scompenso metabolico (MDE) nei partecipanti che ricevono il trattamento rispetto a quelli che ricevono cure standard. Questi episodi possono essere scatenati da malattie, digiuno o aumento dell’assunzione di proteine e rappresentano momenti critici per i pazienti con acidemia propionica.

Criteri di inclusione principali:

• Età minima di 8 anni al momento del consenso per i primi due partecipanti della Parte 1
• Età minima di 1 anno per i partecipanti successivi
• Diagnosi confermata di acidemia propionica attraverso test genetici specifici
• Consenso informato da parte del partecipante o del rappresentante legale
• Accordo per utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante lo studio e per 3 mesi dopo l’ultima dose (per partecipanti sessualmente attivi in età fertile)
• Per la Parte 2: almeno un evento di scompenso metabolico documentato nei 12 mesi precedenti

Criteri di esclusione principali:

• Assenza di diagnosi confermata di acidemia propionica
• Età al di fuori dell’intervallo specificato dallo studio
• Impossibilità di seguire le procedure dello studio o partecipare alle visite richieste
• Presenza di altre condizioni mediche che potrebbero interferire con lo studio o rappresentare un rischio per la salute
• Partecipazione attuale o recente ad un altro studio clinico
• Gravidanza o allattamento
• Storia di reazioni allergiche a trattamenti simili o componenti del farmaco in studio
• Uso recente di farmaci o trattamenti che potrebbero influenzare i risultati dello studio
• Storia di abuso di sostanze o altri comportamenti che potrebbero interferire con lo studio

Durante tutto lo studio, i partecipanti vengono monitorati attentamente per eventuali effetti collaterali e cambiamenti nelle loro condizioni. Vengono eseguiti esami del sangue regolari per valutare i cambiamenti nei biomarcatori specifici e per comprendere come il trattamento influenzi l’organismo.

Il farmaco sperimentale mRNA-3927 è progettato per fornire all’organismo le istruzioni necessarie per produrre l’enzima carente nelle persone con acidemia propionica. Funziona a livello molecolare somministrando mRNA sintetico nelle cellule, che poi istruisce le cellule a produrre l’enzima mancante o disfunzionale. È classificato come terapia genica, concentrandosi sulla correzione dei disturbi genetici attraverso l’introduzione di geni funzionali.

Riepilogo

L’unico studio clinico attualmente disponibile per l’acidemia propionica rappresenta un approccio innovativo alla gestione di questa rara malattia metabolica. L’utilizzo della terapia genica basata su mRNA offre una prospettiva promettente per affrontare la causa sottostante della malattia, piuttosto che limitarsi a trattare i sintomi.

È importante notare che questo studio è condotto in fase 1/2, il che significa che si trova nelle fasi iniziali della ricerca clinica. L’obiettivo principale è stabilire la sicurezza del trattamento e ottenere dati preliminari sulla sua efficacia. Lo studio è disponibile in diversi paesi europei, inclusa l’Italia, rendendo più accessibile la partecipazione per i pazienti italiani affetti da questa condizione.

La partecipazione a uno studio clinico rappresenta un’opportunità per accedere a terapie innovative e contribuire al progresso della ricerca medica. Tuttavia, è fondamentale che i pazienti e le loro famiglie discutano attentamente con il proprio medico i potenziali benefici e rischi prima di prendere una decisione sulla partecipazione.

Per ulteriori informazioni su questo studio o per valutare l’idoneità alla partecipazione, si consiglia di consultare il proprio specialista in malattie metaboliche o di contattare direttamente i centri di ricerca che conducono lo studio.