I tumori neuroendocrini sono forme rare di cancro che si sviluppano in cellule specializzate che combinano caratteristiche delle cellule nervose e di quelle produttrici di ormoni, manifestandosi più comunemente nel sistema digestivo, nei polmoni e nel pancreas. L’approccio alla gestione di questi tumori complessi dipende fortemente dalla loro localizzazione, velocità di crescita, attività ormonale e dall’estensione della diffusione nel corpo.

Come Vengono Prese le Decisioni Terapeutiche per i Tumori Neuroendocrini

Quando una persona riceve una diagnosi di tumore neuroendocrino, spesso abbreviato come NET, il percorso che la attende comporta una pianificazione accurata su misura per la sua situazione specifica. Questi tumori si comportano in modo molto diverso da persona a persona, il che significa che il trattamento non può seguire un unico percorso standard. Gli obiettivi principali del trattamento si concentrano sul controllo dei sintomi, sul rallentamento o l’arresto della crescita tumorale, sul miglioramento della qualità di vita e, quando possibile, sulla rimozione completa del cancro^[1].

I team medici considerano diversi fattori importanti quando sviluppano un piano di trattamento. La localizzazione del tumore è estremamente importante: se si trova nello stomaco, nell’intestino, nel pancreas, nei polmoni o altrove determina quali approcci terapeutici funzioneranno meglio. Anche le dimensioni del tumore e se si è diffuso ad altri organi influenzano le decisioni. Inoltre, i medici valutano se il tumore produce ormoni in eccesso, una caratteristica che può causare sintomi specifici che richiedono una gestione mirata^[2].

Un altro elemento cruciale è il grado del tumore, che indica quanto rapidamente le cellule si stanno dividendo. I tumori di basso grado crescono lentamente, mentre quelli di alto grado si moltiplicano rapidamente. Lo stadio descrive quanto è progredita la malattia, se rimane in un punto o si è diffusa in parti distanti del corpo. Queste classificazioni, determinate attraverso un attento esame di campioni di tessuto e studi di imaging, guidano l’intera strategia di trattamento^[6].

Le società mediche di tutto il mondo hanno pubblicato linee guida per aiutare i medici a prendere decisioni terapeutiche basate sull’evidenza. Tuttavia, poiché i tumori neuroendocrini sono così variati e relativamente non comuni, l’assistenza è idealmente fornita da un team multidisciplinare. Questo team include tipicamente chirurghi, oncologi medici specializzati nel trattamento del cancro, radiologi che interpretano le scansioni, specialisti di medicina nucleare e infermieri con esperienza nei tumori neuroendocrini. Lavorando insieme, possono affrontare la complessità che questi tumori presentano^[16].

Approcci Terapeutici Standard

La Chirurgia come Trattamento Principale

La chirurgia rimane il cardine del trattamento per molte persone con tumori neuroendocrini, in particolare quando la malattia viene rilevata precocemente. L’obiettivo è tipicamente rimuovere completamente il tumore, insieme a eventuali linfonodi vicini interessati. Quando i chirurghi possono rimuovere tutto il cancro visibile, questo offre la migliore possibilità di guarigione. Anche nei casi avanzati in cui il cancro si è diffuso, la chirurgia può ancora svolgere un ruolo, sia per ridurre le dimensioni del tumore per alleviare i sintomi, sia per rimuovere tumori che causano problemi in organi specifici^[13].

Il tipo di chirurgia dipende interamente da dove si trova il tumore. Per i tumori nel tratto digestivo, i chirurghi possono rimuovere porzioni dell’intestino, dello stomaco o di altre strutture interessate. I tumori neuroendocrini pancreatici potrebbero richiedere la rimozione di parte o tutto il pancreas. Nei casi in cui i tumori si sono diffusi al fegato, un evento comune con questi tumori, tecniche specializzate possono rimuovere o distruggere le metastasi epatiche. Alcuni centri offrono interventi chirurgici estesi al fegato chiamati debulking, dove i chirurghi rimuovono quanto più tessuto tumorale possibile anche quando la rimozione completa non è fattibile^[14].

Le tecniche chirurgiche minimamente invasive, inclusa la chirurgia robotica e laparoscopica, sono sempre più utilizzate quando appropriato. Questi approcci comportano incisioni più piccole, portando potenzialmente a un recupero più rapido e meno complicazioni. Tuttavia, la complessità dell’intervento dipende dalle dimensioni del tumore, dalla localizzazione e dal rapporto con i vasi sanguigni e gli organi circostanti. Non tutti sono candidati per la chirurgia, in particolare se la malattia è troppo diffusa o se altre condizioni di salute rendono l’intervento troppo rischioso^[15].

Analoghi della Somatostatina per il Controllo Ormonale

Molti tumori neuroendocrini producono ormoni che causano sintomi fastidiosi. Quando i tumori producono quantità eccessive di ormoni come la serotonina, i pazienti possono sperimentare arrossamenti della pelle, diarrea grave, crampi addominali e altri problemi collettivamente noti come sindrome da carcinoide. Per gestire questi sintomi, i medici spesso prescrivono farmaci chiamati analoghi della somatostatina^[13].

Questi medicinali funzionano imitando un ormone naturale del corpo chiamato somatostatina, che regola il rilascio di altri ormoni. I due principali analoghi della somatostatina utilizzati sono octreotide e lanreotide. I pazienti ricevono tipicamente questi farmaci tramite iniezioni mensili. Oltre a controllare i sintomi correlati agli ormoni, la ricerca ha dimostrato che gli analoghi della somatostatina possono anche rallentare la crescita tumorale in alcuni tipi di tumori neuroendocrini, in particolare quelli di grado basso o intermedio^[14].

Questi farmaci sono generalmente ben tollerati, con effetti collaterali di solito lievi. Alcune persone sperimentano disturbi digestivi, tra cui nausea, disagio addominale o cambiamenti nelle abitudini intestinali. L’uso a lungo termine può talvolta portare a calcoli biliari. Nonostante i potenziali effetti collaterali, molti pazienti rimangono in questi trattamenti per anni, mantenendo un buon controllo dei sintomi e una malattia stabile^[16].

Chemioterapia

La chemioterapia utilizza farmaci potenti per uccidere le cellule tumorali in rapida divisione in tutto il corpo. Sebbene la chemioterapia sia meno comunemente la prima scelta per i tumori neuroendocrini a crescita lenta, svolge un ruolo importante per alcuni tipi di tumore e situazioni. I tumori neuroendocrini di alto grado e in rapida crescita richiedono spesso la chemioterapia come trattamento primario. Inoltre, i tumori neuroendocrini pancreatici possono rispondere bene a regimi chemioterapici specifici^[13].

Diversi farmaci chemioterapici hanno mostrato efficacia contro i tumori neuroendocrini. Le combinazioni possono includere temozolomide con capecitabina, o regimi che utilizzano streptozocina combinata con 5-fluorouracile. Per i carcinomi neuroendocrini più aggressivi, i medici possono utilizzare chemioterapia a base di platino simile a quella utilizzata per il carcinoma polmonare a piccole cellule. La scelta della chemioterapia dipende dal grado del tumore, dalla localizzazione e dai trattamenti precedenti^[14].

La chemioterapia comporta effetti collaterali più significativi rispetto ad alcuni altri trattamenti per i tumori neuroendocrini. I problemi comuni includono affaticamento, nausea e vomito, perdita di capelli, diminuzione del numero di cellule del sangue che porta a rischio di infezione o anemia, e intorpidimento o formicolio alle mani e ai piedi. La gravità e il tipo di effetti collaterali variano a seconda dei farmaci utilizzati. I team medici lavorano per gestire questi effetti con farmaci di supporto e aggiustamenti nei programmi di trattamento quando necessario^[16].

Terapie Mirate

Le terapie mirate rappresentano un approccio più moderno al trattamento del cancro. A differenza della chemioterapia, che attacca tutte le cellule in rapida divisione, i farmaci mirati puntano a molecole specifiche coinvolte nella crescita tumorale. Per i tumori neuroendocrini, due farmaci mirati sono diventati importanti opzioni di trattamento: everolimus e sunitinib^[11].

L’everolimus funziona bloccando una proteina chiamata mTOR, che aiuta a regolare la crescita e la divisione cellulare. Quando l’mTOR è bloccato, le cellule tumorali ricevono segnali per smettere di crescere e dividersi. Questo farmaco ha mostrato efficacia sia nei tumori neuroendocrini pancreatici che in quelli originari del tratto gastrointestinale. Il sunitinib colpisce proteine diverse chiamate recettori tirosin-chinasici che promuovono la formazione di vasi sanguigni per alimentare i tumori. Bloccando queste proteine, il sunitinib può affamare i tumori del loro apporto di sangue. È utilizzato principalmente per i tumori neuroendocrini pancreatici^[16].

Questi farmaci sono assunti come compresse, rendendoli più convenienti rispetto ai trattamenti endovenosi. Tuttavia, causano effetti collaterali. L’everolimus causa comunemente ulcere della bocca, infezioni, glicemia alta e infiammazione polmonare. Il sunitinib può portare ad affaticamento, pressione alta, cambiamenti nel colore della pelle e problemi digestivi. Gli esami del sangue regolari monitorano le complicazioni, e gli aggiustamenti della dose aiutano a gestire la tollerabilità mantenendo l’efficacia.

Terapie Dirette al Fegato

Poiché i tumori neuroendocrini spesso si diffondono al fegato, diversi trattamenti specializzati mirano specificamente alle metastasi epatiche. Queste procedure, eseguite da radiologi interventisti, forniscono il trattamento direttamente ai tumori del fegato risparmiando il più possibile il tessuto epatico sano^[15].

Un approccio è l’embolizzazione transarteriosa, o TAE, che comporta il blocco dei vasi sanguigni che alimentano i tumori del fegato. Il radiologo inserisce un tubo sottile chiamato catetere attraverso le arterie per raggiungere i vasi che forniscono i tumori, quindi inietta materiali che bloccano questi vasi. Poiché i tumori dipendono fortemente dal flusso sanguigno, interrompere il loro apporto li fa restringere o smettere di crescere. Una tecnica correlata, la chemioembolizzazione transarteriosa (TACE), combina il blocco dell’apporto di sangue con la somministrazione di chemioterapia direttamente al tumore^[13].

Altre opzioni dirette al fegato includono l’ablazione a radiofrequenza e l’ablazione a microonde. Questi trattamenti utilizzano il calore, generato da onde radio o microonde, per distruggere il tessuto tumorale. Una sonda viene inserita direttamente nel tumore, di solito guidata dall’imaging, e il calore viene applicato per uccidere le cellule tumorali. Queste tecniche funzionano meglio per tumori più piccoli o per un numero limitato di metastasi epatiche. Possono essere ripetute se compaiono nuovi tumori^[13].

Trattamenti Innovativi negli Studi Clinici

Terapia Radiometabolica con Recettori Peptidici (PRRT)

Uno dei progressi più significativi nel trattamento dei tumori neuroendocrini è la terapia radiometabolica con recettori peptidici, nota come PRRT. Questo trattamento combina due elementi: una molecola di targeting che trova le cellule tumorali neuroendocrine e una particella radioattiva che le distrugge. Molti tumori neuroendocrini hanno recettori sulla loro superficie per la somatostatina. La PRRT sfrutta questo legando una sostanza radioattiva a una molecola simile alla somatostatina. Quando viene iniettata nel flusso sanguigno, questa combinazione viaggia attraverso il corpo e si lega specificamente alle cellule tumorali, fornendo radiazioni direttamente al cancro^[8].

L’agente PRRT più comunemente utilizzato è chiamato lutezio-177 dotatato. Il trattamento comporta tipicamente quattro dosi somministrate circa ogni otto settimane. I pazienti ricevono il farmaco attraverso un’infusione endovenosa che dura diverse ore. Poiché le radiazioni vengono fornite precisamente alle cellule tumorali, la PRRT causa meno effetti collaterali rispetto alla radioterapia esterna tradizionale. Gli studi clinici hanno dimostrato che la PRRT può rallentare significativamente la progressione della malattia e migliorare la qualità di vita nei pazienti con tumori neuroendocrini avanzati che esprimono recettori della somatostatina^[14].

Non tutti sono candidati per la PRRT. Prima del trattamento, i pazienti si sottopongono a una scansione di imaging speciale chiamata scansione PET con recettori della somatostatina o scansione PET con dotatato per confermare che i loro tumori abbiano abbastanza recettori per rendere efficace il trattamento. Gli effetti collaterali della PRRT sono generalmente lievi e possono includere affaticamento, nausea e cambiamenti temporanei nel numero di cellule del sangue. Una piccola percentuale di pazienti può sperimentare problemi ai reni o al midollo osseo, richiedendo un monitoraggio attento. Nonostante sia relativamente nuova, la PRRT è diventata un’opzione importante presso centri specializzati per pazienti con malattia progressiva^[16].

Immunoterapia

L’immunoterapia rappresenta una frontiera entusiasmante nel trattamento del cancro. Questi farmaci funzionano aiutando il sistema immunitario del paziente stesso a riconoscere e attaccare le cellule tumorali. Mentre l’immunoterapia ha rivoluzionato il trattamento di diversi tipi di cancro, il suo ruolo nei tumori neuroendocrini è ancora in fase di esplorazione negli studi clinici^[16].

I principali tipi di immunoterapia in studio per i tumori neuroendocrini sono gli inibitori del checkpoint immunitario. Questi farmaci bloccano proteine che impediscono alle cellule immunitarie di attaccare il cancro. Rilasciando questi freni sul sistema immunitario, gli inibitori del checkpoint possono scatenare una potente risposta antitumorale. Farmaci come pembrolizumab e nivolumab, che colpiscono una proteina chiamata PD-1, sono in fase di test in vari studi clinici per i tumori neuroendocrini.

Le prime ricerche suggeriscono che l’immunoterapia possa essere più efficace nei carcinomi neuroendocrini di alto grado o nei tumori con caratteristiche genetiche specifiche chiamate alta instabilità dei microsatelliti o alto carico mutazionale tumorale. Queste caratteristiche genetiche rendono i tumori più visibili al sistema immunitario. Gli studi clinici sono in corso presso i principali centri oncologici negli Stati Uniti, in Europa e in altre regioni per comprendere meglio quali pazienti beneficeranno maggiormente dall’immunoterapia. Poiché questa è ancora un’area emergente, l’immunoterapia per i tumori neuroendocrini è disponibile principalmente attraverso la partecipazione agli studi clinici^[11].

Nuovi Agenti Mirati

I ricercatori continuano a sviluppare nuovi farmaci che colpiscono percorsi molecolari specifici coinvolti nella crescita dei tumori neuroendocrini. Diversi agenti promettenti sono attualmente in varie fasi di test clinici. Questi studi aiutano a determinare se i nuovi farmaci sono sicuri (Fase I), se funzionano contro il cancro (Fase II) e come si confrontano con i trattamenti esistenti (Fase III)^[16].

Un’area di indagine attiva riguarda farmaci che colpiscono i vasi sanguigni che alimentano i tumori, simili al sunitinib ma con meccanismi diversi o tollerabilità migliorata. Un’altra direzione di ricerca si concentra su farmaci che interferiscono con i meccanismi di riparazione del DNA nelle cellule tumorali. Ad esempio, farmaci chiamati inibitori PARP, che hanno mostrato successo in altri tipi di cancro, sono in studio nei tumori neuroendocrini, in particolare quelli con determinate mutazioni genetiche.

Alcuni studi stanno esplorando approcci combinati, utilizzando due o più farmaci insieme per attaccare i tumori attraverso più percorsi simultaneamente. Ad esempio, combinare terapia mirata con immunoterapia o combinare diversi tipi di farmaci mirati potrebbe rivelarsi più efficace del trattamento con un singolo agente. Questi studi spesso reclutano pazienti la cui malattia è progredita nonostante i trattamenti standard, offrendo accesso a terapie all’avanguardia che altrimenti non sarebbero disponibili^[14].

Terapia Genica e Terapie Virali

La ricerca emergente sta investigando approcci ancora più innovativi. La terapia con virus oncolitici utilizza virus appositamente ingegnerizzati che possono infettare e uccidere le cellule tumorali lasciando illese le cellule normali. Questi virus stimolano anche una risposta immunitaria contro il tumore. Sebbene ancora altamente sperimentale per i tumori neuroendocrini, alcuni studi clinici stanno iniziando a testare questi approcci.

Le tecniche di terapia genica mirano a modificare le cellule, sia le cellule immunitarie del paziente stesso che le cellule tumorali stesse, per combattere la malattia. Ad esempio, i ricercatori stanno esplorando modi per migliorare la capacità delle cellule immunitarie di riconoscere le cellule tumorali neuroendocrine. Questi trattamenti altamente specializzati sono disponibili solo presso i principali centri di ricerca che conducono studi clinici. I pazienti interessati a queste opzioni all’avanguardia dovrebbero discutere le opportunità di studi clinici con il loro team oncologico.

Farmaci di Supporto per il Controllo dei Sintomi

Oltre ai trattamenti che mirano ai tumori stessi, la ricerca continua su farmaci che controllano meglio i sintomi. Per i pazienti con sindrome da carcinoide che sperimentano diarrea grave nonostante gli analoghi della somatostatina, un farmaco relativamente nuovo chiamato telotristat offre un aiuto aggiuntivo. Il telotristat funziona bloccando la produzione di serotonina, l’ormone che causa molti sintomi della sindrome da carcinoide. Assunto come compresse tre volte al giorno, può ridurre significativamente i movimenti intestinali e migliorare la qualità di vita^[16].

Gli studi clinici stanno anche investigando modi migliori per gestire altre complicazioni dei tumori neuroendocrini, come carenze nutrizionali, problemi di salute ossea e problemi cardiovascolari che possono derivare dall’eccesso ormonale a lungo termine. La ricerca sull’assistenza di supporto ottimale aiuta i pazienti a mantenere una migliore salute e benessere durante il loro percorso di trattamento.

Metodi di Trattamento Più Comuni

• Chirurgia
  • Rimozione dei tumori e dei linfonodi interessati, offrendo la migliore possibilità di guarigione quando la malattia è localizzata
  • Chirurgia di debulking per ridurre il carico tumorale anche quando la rimozione completa non è possibile
  • Chirurgia epatica inclusa resezione e trapianto per malattia metastatica
  • Tecniche chirurgiche minimamente invasive e robotiche quando appropriato
• Terapia Ormonale Mirata
  • Analoghi della somatostatina (octreotide, lanreotide) per il controllo dei sintomi e l’inibizione della crescita tumorale
  • Telotristat per la gestione della diarrea da sindrome da carcinoide
  • Iniezioni mensili che mantengono il controllo dei sintomi a lungo termine
• Farmaci Mirati Molecolari
  • Everolimus che blocca la via mTOR per rallentare la crescita tumorale
  • Sunitinib che colpisce la formazione di vasi sanguigni nei NET pancreatici
  • Farmaci orali assunti quotidianamente a casa
• Trattamenti Diretti al Fegato
  • Embolizzazione transarteriosa che blocca l’apporto di sangue ai tumori del fegato
  • Ablazione a radiofrequenza e microonde che distruggono i tumori con il calore
  • Chemioembolizzazione che combina il blocco dei vasi con la somministrazione di chemioterapia
• Terapia Radiometabolica con Recettori Peptidici (PRRT)
  • Lutezio-177 dotatato che fornisce radiazioni mirate alle cellule tumorali
  • Quattro trattamenti somministrati nell’arco di circa sei mesi
  • Disponibile presso centri specializzati per malattia avanzata
• Chemioterapia
  • Combinazioni di temozolomide e capecitabina per NET pancreatici
  • Regimi a base di platino per carcinomi neuroendocrini di alto grado
  • Trattamenti a base di streptozocina per tipi tumorali specifici
• Immunoterapia (negli studi clinici)
  • Inibitori del checkpoint come pembrolizumab e nivolumab
  • In studio particolarmente per tumori di alto grado
  • Disponibile principalmente attraverso la partecipazione a studi clinici
• Radioterapia Esterna
  • Radiazioni stereotassiche per metastasi specifiche, particolarmente nel cervello o nelle ossa
  • Radioterapia palliativa per controllare il dolore da metastasi ossee
  • Meno comunemente utilizzata rispetto ad altri tipi di cancro ma preziosa in situazioni specifiche

Vivere con i Tumori Neuroendocrini Durante il Trattamento

Gestire un tumore neuroendocrino comporta più che trattamenti medici. Poiché molti pazienti vivono con la loro malattia per anni, persino decenni, la qualità di vita diventa di primaria importanza. Molte persone continuano a lavorare, mantenere relazioni, viaggiare e perseguire hobby durante il loro trattamento^[17].

La dieta gioca un ruolo importante, specialmente per i pazienti con sindrome da carcinoide. Alcuni alimenti e bevande possono scatenare sintomi come arrossamento e diarrea. Questi includono formaggi stagionati, vino rosso, cioccolato, carni affumicate e cibi fermentati, tutti ricchi di composti chiamati amine che influenzano i sistemi corporei. Evitare questi fattori scatenanti, mangiare pasti piccoli e frequenti e scegliere cibi naturali e integrali rispetto a quelli trasformati può aiutare a gestire i sintomi. Alcuni pazienti lavorano con dietisti specializzati in tumori neuroendocrini per sviluppare piani alimentari personalizzati^[20].

L’esercizio fisico regolare, adattato alla capacità individuale e ai livelli di energia, aiuta a mantenere la forza e il benessere. Anche attività leggere come camminare per trenta minuti più volte alla settimana possono fare la differenza. Gestire lo stress attraverso la meditazione, gruppi di supporto o consulenza aiuta molte persone ad affrontare le sfide emotive di vivere con il cancro. Connettersi con altri che hanno tumori neuroendocrini, sia attraverso gruppi di persona che comunità online, fornisce supporto prezioso e consigli pratici^[18].

Il follow-up regolare con il team medico è essenziale. Questo include tipicamente esami del sangue periodici per controllare i marcatori tumorali e la funzione degli organi, insieme a scansioni di imaging per monitorare lo stato della malattia. La frequenza di questi test dipende dal tipo di tumore, dal grado e dal piano di trattamento. I pazienti dovrebbero comunicare apertamente con i loro operatori sanitari sui sintomi, sugli effetti collaterali e su qualsiasi preoccupazione che sorga tra gli appuntamenti^[13].