La trombocitopenia è una condizione in cui il numero di piastrine nel sangue scende al di sotto dei livelli normali, rendendo più difficile la coagulazione del sangue. Mentre molte persone con forme lievi non manifestano alcun sintomo, altre possono affrontare sfide che vanno da lividi inspiegabili a problemi di sanguinamento più gravi che richiedono un’attenta attenzione medica.

Obiettivi del trattamento e approcci terapeutici

Quando qualcuno riceve una diagnosi di trombocitopenia, l’obiettivo principale del trattamento non è sempre quello di riportare il numero di piastrine a livelli completamente normali. Al contrario, i medici si concentrano sull’aumentare la conta piastrinica fino a una soglia sicura che permetta ai pazienti di vivere la loro vita quotidiana senza un eccessivo rischio di sanguinamento. Questo approccio riconosce che il trattamento stesso può talvolta causare effetti collaterali che influenzano la qualità della vita, quindi l’equilibrio tra beneficio e onere è molto importante.^[1]

Il percorso terapeutico dipende fortemente da diversi fattori, tra cui quanto sia scesa la conta piastrinica, se siano presenti sintomi di sanguinamento, quale sia stata la causa delle piastrine basse in primo luogo e lo stato di salute generale del paziente. Alcune persone con trombocitopenia lieve—in particolare quando la conta piastrinica rimane sopra 50.000 per microlitro—potrebbero non aver bisogno di alcun trattamento, poiché generalmente non manifestano sintomi e hanno un rischio minimo di sanguinamento.^[2]

Le società mediche e le linee guida degli esperti riconoscono che la trombocitopenia comprende un ampio spettro di gravità e cause. Questo significa che non esiste un unico approccio terapeutico valido per tutti. Esistono invece protocolli di trattamento consolidati per diverse cause sottostanti, che vanno dai disturbi del sistema immunitario agli effetti collaterali dei farmaci fino ai problemi del midollo osseo. Allo stesso tempo, i ricercatori continuano a indagare nuove terapie attraverso studi clinici, cercando di migliorare i risultati e ridurre il carico terapeutico per i pazienti.^[3]

Approcci terapeutici standard

La pietra angolare del trattamento della trombocitopenia inizia con l’identificazione e la gestione della causa sottostante ogni volta che è possibile. Ad esempio, se un farmaco sta causando la bassa conta piastrinica, l’interruzione di quel medicinale spesso consente alle piastrine di tornare a livelli normali da sole. Allo stesso modo, il trattamento di un’infezione che ha scatenato la trombocitopenia può risolvere il problema piastrinico senza interventi aggiuntivi. Questo approccio diretto alla causa rappresenta la strategia terapeutica più semplice e spesso più efficace.^[4]

I corticosteroidi, che sono farmaci che sopprimono l’attività del sistema immunitario e riducono l’infiammazione, costituiscono il trattamento di prima linea per la trombocitopenia immune (chiamata anche PTI), una delle cause più comuni di piastrine basse. I corticosteroidi prescritti più frequentemente includono il prednisone assunto per via orale o il desametasone ad alte dosi. Questi farmaci funzionano non solo riducendo la velocità con cui il sistema immunitario distrugge le piastrine, ma possono anche migliorare rapidamente l’integrità delle pareti dei vasi sanguigni, il che aiuta a ridurre il sanguinamento e i lividi anche prima che la conta piastrinica si riprenda completamente. Il trattamento in genere continua finché la conta piastrinica non raggiunge livelli sicuri, poi la dose del farmaco viene gradualmente ridotta per trovare la quantità minima necessaria a mantenere conteggi adeguati.^[5]

Tuttavia, la terapia con corticosteroidi comporta effetti collaterali significativi, particolarmente quando usata a lungo termine. I pazienti possono sperimentare aumento di peso, cambiamenti d’umore, livelli elevati di zucchero nel sangue, aumento del rischio di infezioni, indebolimento delle ossa, pressione alta e cambiamenti nell’aspetto. A causa di queste preoccupazioni, i medici cercano di limitare la durata del trattamento steroideo ed evitare di usarlo come terapia di mantenimento a lungo termine quando possibile.^[9]

Le immunoglobuline per via endovenosa (IVIG) rappresentano un’altra opzione terapeutica di prima linea, particolarmente quando è urgentemente necessario un rapido aumento della conta piastrinica. Le IVIG consistono in anticorpi raccolti da donatori di sangue sani che vengono infusi direttamente in una vena. Questo trattamento funziona interferendo con l’attacco del sistema immunitario alle piastrine, essenzialmente bloccando gli anticorpi distruttivi dall’raggiungere e distruggere le cellule piastriniche. Le IVIG possono aumentare la conta piastrinica relativamente rapidamente, spesso entro 24-48 ore, rendendole preziose quando si preparano i pazienti per un intervento chirurgico o quando è presente un sanguinamento attivo. Gli effetti collaterali comuni includono mal di testa, febbre, affaticamento e nausea durante o poco dopo l’infusione.^[5]

Per i pazienti che sono Rh(D)-positivi e hanno ancora la milza, un’altra opzione chiamata immunoglobulina Rho per via endovenosa (RhIG) offre un’efficacia simile alle IVIG ma con potenzialmente meno effetti collaterali, somministrazione più facile e costi inferiori. Questo trattamento funziona in modo simile prevenendo la distruzione delle piastrine, ma si rivolge specificamente al sistema del gruppo sanguigno Rh. La principale limitazione è che non può essere usata in persone che sono Rh(D)-negative o che hanno avuto la milza rimossa. Inoltre, la RhIG può causare un certo grado di anemia emolitica (rottura dei globuli rossi), quindi non è adatta quando i livelli di emoglobina sono già bassi.^[5]

Quando i trattamenti di prima linea non riescono a mantenere una conta piastrinica adeguata, o quando i pazienti diventano dipendenti da alte dosi di corticosteroidi per controllare la loro condizione, diventano necessarie terapie di seconda linea. Gli agonisti del recettore della trombopoietina rappresentano un importante progresso nel trattamento della trombocitopenia. Questi farmaci, che includono medicinali come romiplostim ed eltrombopag, funzionano stimolando il midollo osseo a produrre più piastrine. Imitano l’azione della trombopoietina, un ormone naturale che regola la produzione di piastrine. A differenza dei corticosteroidi, questi agenti mirano specificamente alla produzione di piastrine senza sopprimere ampiamente il sistema immunitario. Il trattamento è tipicamente continuo, poiché l’interruzione del farmaco di solito comporta un nuovo calo della conta piastrinica. Gli effetti collaterali possono includere mal di testa, dolori articolari, affaticamento e, in alcuni casi, aumento della cicatrizzazione del midollo osseo con l’uso a lungo termine.^[5]

Il rituximab è un farmaco immunomodulatore che offre un altro approccio di seconda linea. Questo farmaco è un anticorpo monoclonale che colpisce i linfociti B, che sono le cellule immunitarie responsabili della produzione degli anticorpi che attaccano le piastrine nella trombocitopenia immune. Eliminando temporaneamente questi linfociti B, il rituximab può fornire remissioni di durata più lunga in alcuni pazienti. Il farmaco viene somministrato come una serie di infusioni endovenose, tipicamente distribuite nell’arco di diverse settimane. Sebbene generalmente ben tollerato, il rituximab può aumentare il rischio di infezioni e può causare reazioni all’infusione. Alcuni pazienti sperimentano affaticamento come effetto collaterale.^[5]

La splenectomia, che è la rimozione chirurgica della milza, è stata storicamente un’opzione di trattamento definitiva per la trombocitopenia immune cronica che non risponde alla terapia medica. La milza gioca un ruolo importante nella distruzione delle piastrine marcate dagli anticorpi, quindi rimuoverla può portare a un miglioramento sostenuto della conta piastrinica. Tuttavia, la chirurgia comporta rischi tra cui complicazioni emorragiche, infezioni e coaguli di sangue. Ancora più importante, le persone senza milza affrontano un rischio permanente aumentato di gravi infezioni da determinati batteri. A causa di queste preoccupazioni e della disponibilità di farmaci più recenti ed efficaci, la splenectomia è ora tipicamente riservata ai casi che hanno fallito molteplici trattamenti medici.^[9]

Le trasfusioni di piastrine forniscono supporto d’emergenza quando si verifica un sanguinamento attivo o quando la conta piastrinica scende pericolosamente in basso—tipicamente sotto 10.000 per microlitro. Durante una trasfusione, le piastrine raccolte da donatori sani vengono infuse nel flusso sanguigno del paziente attraverso una linea endovenosa. Tuttavia, le piastrine trasfuse di solito forniscono solo un beneficio temporaneo, specialmente nella trombocitopenia immuno-mediata dove gli stessi anticorpi che hanno distrutto le piastrine del paziente attaccheranno anche quelle trasfuse. Le linee guida raccomandano trasfusioni piastriniche profilattiche per pazienti con conteggi sotto 10.000 per microlitro anche senza sanguinamento, poiché il rischio di grave sanguinamento spontaneo diventa significativo a questi livelli. Soglie più alte possono essere appropriate prima di procedure invasive o chirurgia, tipicamente puntando a conteggi sopra 40.000-50.000 per microlitro.^[5]

Trattamenti negli studi clinici

La ricerca di nuovi trattamenti per la trombocitopenia continua attivamente, con studi clinici che indagano diversi approcci promettenti che potrebbero offrire risultati migliori con meno effetti collaterali rispetto alle attuali terapie standard. Questi studi si svolgono in centri medici negli Stati Uniti, in Europa e in altre regioni, arruolando pazienti che soddisfano criteri di ammissibilità specifici relativi alla gravità della malattia, ai trattamenti precedenti e allo stato di salute generale.^[6]

Un’area di indagine attiva riguarda agonisti del recettore della trombopoietina più recenti con proprietà diverse dai farmaci attualmente approvati. I ricercatori stanno studiando se iniziare questi agenti più precocemente nel decorso della malattia—piuttosto che attendere il fallimento delle terapie di prima linea—possa prevenire la progressione della malattia e migliorare i risultati a lungo termine. Alcuni studi stanno esaminando se questi farmaci possano indurre remissioni durature che persistono anche dopo l’interruzione del trattamento, piuttosto che richiedere una terapia indefinita. I risultati preliminari di studi di Fase II e Fase III suggeriscono che alcuni pazienti mantengono conte piastriniche adeguate per periodi prolungati dopo aver interrotto gli agonisti della trombopoietina, sebbene i meccanismi alla base di questa risposta sostenuta rimangano in fase di studio.^[15]

Gli inibitori della tirosina chinasi della milza (SYK) rappresentano una nuova classe di farmaci in fase di test per la trombocitopenia immune. Il fostamatinib, il primo farmaco approvato in questa classe, funziona bloccando un enzima specifico chiamato SYK che svolge un ruolo chiave nella distruzione delle piastrine rivestite da anticorpi da parte del sistema immunitario. Inibendo questo enzima, il farmaco riduce la distruzione delle piastrine senza sopprimere ampiamente la funzione immunitaria. Gli studi clinici hanno dimostrato che il fostamatinib può aumentare la conta piastrinica nei pazienti che non hanno risposto ad altri trattamenti, inclusi quelli che hanno fallito la splenectomia. Il farmaco si assume per via orale, offrendo comodità rispetto alle terapie endovenose. Gli effetti collaterali comuni includono diarrea, pressione sanguigna elevata, nausea e aumento degli enzimi epatici, che tipicamente migliorano con l’aggiustamento della dose o nel tempo.^[15]

Gli inibitori della tirosina chinasi di Bruton offrono un altro approccio mirato attualmente in sviluppo clinico. Il rilzabrutinib rappresenta un esempio di questa classe di farmaci studiata in studi di Fase III. Questi farmaci funzionano bloccando un diverso enzima del sistema immunitario che contribuisce alla produzione di anticorpi e all’attivazione delle cellule immunitarie. Interferendo con questo percorso, gli inibitori della tirosina chinasi di Bruton possono ridurre la produzione degli anticorpi che attaccano le piastrine, affrontando la disfunzione immunitaria sottostante piuttosto che solo le sue conseguenze. I primi risultati degli studi hanno mostrato promettenti aumenti della conta piastrinica con profili di effetti collaterali gestibili, sebbene i dati a lungo termine su sicurezza ed efficacia continuino ad accumularsi.^[15]

I ricercatori stanno anche indagando approcci di terapia combinata, testando se l’uso di due o più farmaci con diversi meccanismi d’azione possa fornire risultati migliori rispetto alla terapia con un singolo agente. Alcuni studi esaminano la combinazione di corticosteroidi con agenti mirati più recenti durante il trattamento iniziale, mentre altri studiano approcci di terapia sequenziale in cui diversi farmaci vengono utilizzati in successione attentamente pianificata in base alla risposta individuale del paziente. L’obiettivo è identificare strategie che massimizzino l’efficacia riducendo al minimo la tossicità cumulativa e il carico terapeutico.^[6]

Gli studi clinici che studiano la trombocitopenia tipicamente progrediscono attraverso fasi standard di sviluppo del farmaco. Gli studi di Fase I si concentrano principalmente sulla sicurezza, determinando quali dosi gli esseri umani possono tollerare e identificando gli effetti collaterali comuni. Questi studi di solito coinvolgono piccoli numeri di partecipanti e non mirano a provare l’efficacia. Gli studi di Fase II si espandono a gruppi più ampi di pazienti e iniziano a valutare se il trattamento funziona effettivamente per aumentare la conta piastrinica e ridurre gli eventi emorragici. I ricercatori monitorano attentamente sia i benefici che i rischi in questa fase. Gli studi di Fase III rappresentano il passo finale prima della potenziale approvazione del farmaco, confrontando il nuovo trattamento direttamente con l’attuale terapia standard o placebo in grandi numeri di pazienti attraverso molteplici centri medici. Questi studi forniscono le prove robuste necessarie per determinare se un nuovo trattamento offre vantaggi significativi rispetto alle opzioni esistenti.^[6]

L’ammissibilità del paziente agli studi clinici dipende da molteplici fattori tra cui il tipo specifico e la gravità della trombocitopenia, i trattamenti precedenti tentati, le conte piastriniche attuali, la presenza di sintomi di sanguinamento, altre condizioni mediche e i farmaci assunti. Alcuni studi reclutano specificamente pazienti con malattia di nuova diagnosi che non hanno ancora ricevuto trattamento, mentre altri si concentrano su coloro con malattia cronica che si è dimostrata difficile da controllare. Gli studi possono escludere pazienti con determinati altri problemi di salute o quelli che assumono farmaci specifici che potrebbero interferire con i risultati dello studio o aumentare i rischi per la sicurezza. Chiunque sia interessato a partecipare a uno studio clinico dovrebbe discutere l’ammissibilità e i potenziali benefici e rischi con il proprio medico.^[6]

Metodi di trattamento più comuni

• Terapia con corticosteroidi
  • Prednisone o desametasone ad alte dosi assunti per via orale per sopprimere la distruzione immunitaria delle piastrine
  • Funziona rapidamente per ridurre la distruzione piastrinica e migliorare l’integrità dei vasi sanguigni
  • Tipicamente utilizzato per il trattamento iniziale della trombocitopenia immune
  • Gli effetti collaterali includono aumento di peso, cambiamenti d’umore, zucchero nel sangue elevato, aumento del rischio di infezioni e indebolimento osseo con uso a lungo termine
• Immunoglobuline per via endovenosa (IVIG)
  • Anticorpi di donatori sani infusi nelle vene per bloccare l’attacco immunitario alle piastrine
  • Aumenta rapidamente la conta piastrinica, spesso entro 24-48 ore
  • Utile quando è necessario un rapido aumento delle piastrine per chirurgia o sanguinamento attivo
  • Gli effetti collaterali comuni includono mal di testa, febbre, affaticamento e nausea durante l’infusione
• Agonisti del recettore della trombopoietina
  • Farmaci come romiplostim ed eltrombopag che stimolano il midollo osseo a produrre più piastrine
  • Utilizzati come terapia di seconda linea quando i trattamenti di prima linea falliscono o causano effetti collaterali inaccettabili
  • Richiedono trattamento continuo poiché la conta piastrinica tipicamente scende quando il farmaco viene interrotto
  • Gli effetti collaterali possono includere mal di testa, dolori articolari, affaticamento e potenziale cicatrizzazione del midollo osseo con uso a lungo termine
• Rituximab
  • Anticorpo monoclonale che colpisce i linfociti B responsabili della produzione di anticorpi contro le piastrine
  • Somministrato come serie di infusioni endovenose distribuite nell’arco di diverse settimane
  • Può fornire remissioni di durata più lunga in alcuni pazienti
  • Può aumentare il rischio di infezioni e causare affaticamento
• Trasfusioni di piastrine
  • Supporto d’emergenza che fornisce piastrine da donatori sani
  • Utilizzato quando si verifica un sanguinamento attivo o i conteggi scendono pericolosamente in basso (tipicamente sotto 10.000 per microlitro)
  • Fornisce solo beneficio temporaneo, specialmente nella trombocitopenia immuno-mediata
  • Raccomandato profilatticamente per conteggi molto bassi per prevenire grave sanguinamento spontaneo
• Splenectomia
  • Rimozione chirurgica della milza per ridurre la distruzione delle piastrine
  • Può portare a un miglioramento sostenuto della conta piastrinica
  • Riservata ai casi che falliscono molteplici trattamenti medici a causa dei rischi chirurgici e del rischio permanente di infezione
  • I pazienti richiedono vaccinazioni speciali e rimangono a maggior rischio per determinate infezioni batteriche
• Terapie mirate più recenti negli studi clinici
  • Inibitori della tirosina chinasi della milza (SYK) come il fostamatinib che bloccano l’enzima coinvolto nella distruzione delle piastrine
  • Inibitori della tirosina chinasi di Bruton come il rilzabrutinib studiati in studi di Fase III
  • Funzionano mirando a specifici percorsi del sistema immunitario piuttosto che sopprimere ampiamente l’immunità
  • Offrono somministrazione orale e possono avere profili di effetti collaterali più favorevoli rispetto alle terapie tradizionali