La trasformazione di sindrome mielodisplastica si riferisce alla progressione delle sindromi mielodisplastiche in leucemia mieloide acuta, una complicazione grave che colpisce circa un terzo delle persone che convivono con questo gruppo di disturbi del sangue. Comprendere questo processo di trasformazione, i suoi segnali di allarme e i fattori di rischio può aiutare i pazienti e le loro famiglie a prepararsi per ciò che li attende e a prendere decisioni informate riguardo alle cure.

Comprendere le Sindromi Mielodisplastiche e la Loro Natura

Le sindromi mielodisplastiche, spesso abbreviate in SMD, rappresentano un gruppo eterogeneo di disturbi del sangue che si sviluppano nel midollo osseo, il tessuto morbido all’interno delle ossa dove vengono prodotte le cellule del sangue. Nelle SMD, il midollo osseo, che normalmente funziona come una fabbrica che produce cellule del sangue sane, inizia a produrre cellule che non si sviluppano correttamente o non funzionano come dovrebbero. Queste cellule anomale muoiono nel midollo osseo o poco dopo essere entrate nel flusso sanguigno, lasciando l’organismo senza abbastanza globuli rossi, globuli bianchi o piastrine sani.^[1]

La condizione è classificata come un disturbo clonale, il che significa che inizia quando una singola cellula staminale sviluppa cambiamenti genetici e poi si moltiplicano in modo incontrollato, creando molte copie di se stessa con gli stessi difetti. Queste cellule difettose gradualmente soppiantano le cellule sane nel midollo osseo. Ciò che rende le SMD particolarmente preoccupanti è la loro natura di condizione “premaligna” – sebbene non sia un cancro nel senso tradizionale al momento della diagnosi, ha il potenziale di diventare più aggressiva nel tempo.^[5]

Cos’è la Trasformazione di Sindrome Mielodisplastica?

La trasformazione si riferisce alla progressione delle SMD in leucemia mieloide acuta (LMA), un tipo di cancro del sangue. Questo accade quando la percentuale di cellule del sangue immature chiamate blasti aumenta significativamente nel midollo osseo o nel flusso sanguigno. In termini medici, quando le cellule blastiche raggiungono o superano il 20 percento nel sangue o nel midollo osseo, i medici riclassificano la condizione da SMD a LMA.^[9]

Non tutti coloro che hanno le SMD sperimenteranno questa trasformazione. Le ricerche indicano che solo circa un terzo delle persone diagnosticate con SMD progrediranno effettivamente verso la leucemia. Per i restanti due terzi, la condizione può rimanere stabile per anni, oppure i pazienti possono sperimentare complicazioni legate a bassi conteggi di cellule del sangue senza mai sviluppare la leucemia.^[2]

Quando la trasformazione si verifica, rappresenta un cambiamento significativo nel comportamento della malattia. La leucemia che si sviluppa dalle SMD tende ad essere più difficile da trattare rispetto alla leucemia che si sviluppa da sola, senza una storia precedente di SMD. Questo perché le cellule hanno già subito molteplici cambiamenti genetici, rendendole più resistenti ai trattamenti chemioterapici standard.^[1]

Quanto è Comune Questa Trasformazione?

Le sindromi mielodisplastiche stesse sono condizioni relativamente rare. Negli Stati Uniti, poco più di 10.000 persone vengono diagnosticate con SMD ogni anno, con un tasso annuale di circa 4,4 a 4,6 casi per 100.000 persone. La condizione si osserva più frequentemente negli uomini che nelle donne e appare più comunemente negli individui di etnia caucasica.^[9]

Le SMD colpiscono prevalentemente gli adulti più anziani, con la maggior parte delle persone diagnosticate dopo i 60 anni. L’età mediana alla diagnosi è di circa 70 anni, sebbene la condizione possa verificarsi a qualsiasi età, anche nei bambini, anche se questo è estremamente raro. Nei bambini, le SMD si verificano in solo circa quattro su un milione, rendendola eccezionalmente poco comune nelle popolazioni più giovani.^[2]

Cosa Causa le SMD e la Loro Trasformazione?

La causa principale delle SMD risiede nel danno al materiale genetico delle cellule staminali ematopoietiche nel midollo osseo. In circa il 90 percento dei casi, le SMD si sviluppano senza alcuna causa identificabile – i medici chiamano questo “SMD de novo”, il che significa che insorgono spontaneamente. Tuttavia, vari fattori possono aumentare il rischio di sviluppare SMD, che a loro volta possono eventualmente trasformarsi in leucemia.^[12]

Le SMD secondarie possono svilupparsi dopo l’esposizione a determinati trattamenti o fattori ambientali. Il precedente trattamento con chemioterapia o radioterapia per altri tumori è una delle cause più riconosciute. Quando le SMD si sviluppano dopo tali trattamenti, vengono chiamate SMD correlate alla terapia o secondarie. Le esposizioni ambientali possono anche contribuire, inclusa l’esposizione al benzene e ad altre sostanze chimiche organiche, metalli pesanti, erbicidi, pesticidi, fertilizzanti, fumo di tabacco e radiazioni ionizzanti.^[12]

Il processo di trasformazione stesso comporta l’accumulo di ulteriori anomalie genetiche nel tempo. Le cellule nel midollo osseo non rimangono semplicemente stabili – continuano ad acquisire nuove mutazioni. Nei pazienti che si trasformano in LMA, specifici cambiamenti genetici, come le mutazioni nel gene TP53, si verificano più frequentemente e sembrano guidare la progressione verso la leucemia.^[4]

Fattori che Aumentano il Rischio di Trasformazione

Diverse caratteristiche aiutano i medici a prevedere quali pazienti hanno maggiori probabilità di sperimentare la trasformazione. Uno dei fattori più importanti è la percentuale di cellule blastiche nel midollo osseo al momento della diagnosi di SMD. Percentuali di blasti più elevate indicano un maggior rischio di progressione. Le SMD sono talvolta classificate in sottotipi in base alla percentuale di blasti: l’anemia refrattaria ha meno del 5 percento di blasti, l’anemia refrattaria con eccesso di blasti (AREB) ha dal 5 al 20 percento di blasti, e l’AREB in trasformazione ha dal 21 al 30 percento di blasti.^[2]

Alcune anomalie genetiche nelle cellule influenzano significativamente il rischio di trasformazione. I pazienti con specifici problemi cromosomici, in particolare quelli classificati come anomalie citogenetiche ad alto rischio (cambiamenti nella struttura dei cromosomi), affrontano probabilità sostanzialmente più elevate di progressione. Per esempio, la perdita del cromosoma 7 o parte del cromosoma 7 (monosomia 7) comporta una prognosi peggiore rispetto ad altri cambiamenti genetici. Al contrario, i pazienti con una delezione nel cromosoma 5 (delezione 5q) hanno generalmente una prognosi più favorevole e un rischio di trasformazione inferiore.^[1]

Anche la gravità delle carenze di cellule del sangue è importante. I pazienti con citopenie più gravi (bassi conteggi di cellule del sangue) o carenze che colpiscono più linee cellulari tendono ad avere una malattia a rischio più elevato. Lo stato di performance – una misura di quanto bene una persona può svolgere le attività quotidiane – è un altro importante predittore. Coloro che hanno limitazioni significative nel loro funzionamento fisico a causa della loro malattia affrontano esiti peggiori.^[4]

Il tempo tra la diagnosi di SMD e la trasformazione fornisce anche informazioni importanti. Tempi di trasformazione più brevi sono associati a esiti complessivi peggiori. Alcuni pazienti progrediscono rapidamente entro mesi, mentre altri possono avere una malattia stabile per anni prima che si verifichi qualsiasi trasformazione, se mai accade.^[4]

Segni e Sintomi da Osservare

Molte persone con SMD non sperimentano sintomi evidenti nelle fasi iniziali. Quando i sintomi compaiono, tipicamente si riferiscono alla carenza di cellule del sangue sane dell’organismo. La fatica è uno dei reclami più comuni, che colpisce fino a nove persone su dieci con SMD. Questa non è la normale stanchezza che migliora con il riposo – è un esaurimento profondo e persistente che non scompare nemmeno dopo aver dormito bene.^[3]

Man mano che la trasformazione si avvicina o si verifica, i sintomi possono intensificarsi o possono svilupparsene di nuovi. La mancanza di respiro, specialmente durante l’attività fisica, spesso diventa più evidente a causa del peggioramento dell’anemia (basso conteggio di globuli rossi). La pelle può apparire insolitamente pallida. Lividi facili o sanguinamenti possono verificarsi a causa di bassi conteggi piastrinici, che aiutano il sangue a coagulare. Piccoli punti rossi sotto la pelle, chiamati petecchie, possono apparire, specialmente sulle gambe o sulla pancia. Questi piccoli punti risultano da sanguinamento sotto la pelle.^[3]

Le infezioni frequenti diventano più comuni man mano che i conteggi dei globuli bianchi scendono o queste cellule non riescono a funzionare correttamente. La capacità dell’organismo di combattere batteri, virus e altri germi diventa compromessa. Alcune persone sviluppano febbre ricorrente senza infezione evidente. Man mano che le cellule blastiche aumentano durante la trasformazione, alcuni pazienti possono sperimentare dolore osseo, anche se questo varia considerevolmente da persona a persona.^[1]

Prevenire o Ritardare la Trasformazione

Sebbene non esista un modo garantito per prevenire la trasformazione delle SMD in leucemia, alcuni approcci terapeutici mirano a rallentare la progressione della malattia e ridurre il rischio di trasformazione. Per i pazienti con SMD a basso rischio che hanno la delezione cromosomica 5q, un farmaco chiamato lenalidomide ha mostrato efficacia nel ridurre la necessità di trasfusioni di sangue e può influenzare il decorso della malattia.^[13]

Gli agenti ipometilanti, tra cui azacitidina e decitabina, sono considerati terapia standard per le SMD a rischio intermedio e alto. Questi farmaci agiscono influenzando come i geni vengono espressi nelle cellule e hanno dimostrato la capacità di rallentare la progressione della malattia in alcuni pazienti. Sebbene non curino le SMD, possono ritardare la trasformazione e migliorare la qualità della vita.^[13]

Per i pazienti idonei, il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (chiamato anche trapianto di midollo osseo) rimane l’unico approccio terapeutico con potenziale curativo. Questa procedura sostituisce il midollo osseo malato del paziente con cellule staminali sane da un donatore. Tuttavia, non tutti sono candidati per questo trattamento intensivo. È tipicamente riservato ai pazienti più giovani con meno altre condizioni di salute che hanno un donatore compatibile adatto. Anche tra coloro che si sottopongono al trapianto, la ricaduta rimane una sfida significativa.^[8]

Evitare i fattori di rischio noti prima che le SMD si sviluppino può ridurre la probabilità di sviluppare la condizione in primo luogo. Questo include minimizzare l’esposizione al fumo di tabacco, al benzene e ad altre sostanze chimiche organiche, e alle radiazioni non necessarie. Per le persone che hanno bisogno di chemioterapia o radioterapia per altri tumori, i benefici di questi trattamenti generalmente superano di gran lunga il piccolo rischio di sviluppare SMD secondarie anni dopo.^[12]

Come Cambia il Corpo Durante la Trasformazione

La trasformazione da SMD a leucemia acuta rappresenta un cambiamento fondamentale nel modo in cui il midollo osseo funziona. Nelle SMD stabili, il midollo osseo produce cellule del sangue, ma sono anomale e muoiono prematuramente. Durante la trasformazione, le cellule blastiche immature iniziano a moltiplicarsi rapidamente senza maturare in cellule del sangue funzionali. Queste cellule blastiche si accumulano nel midollo osseo, progressivamente affollando lo spazio necessario per qualsiasi produzione normale di cellule del sangue.^[6]

A livello cellulare, ulteriori mutazioni genetiche si accumulano nelle cellule anomale. Questi cambiamenti colpiscono i geni che normalmente controllano la crescita, la divisione e la morte cellulare. Il gene TP53, che agisce come un freno sulla crescita cellulare incontrollata, è frequentemente mutato nei pazienti che si trasformano in LMA. Quando questo gene protettivo smette di funzionare correttamente, le cellule possono dividersi senza controllo. Altri cambiamenti genetici colpiscono le vie che normalmente dicono alle cellule quando maturare e quando smettere di dividersi.^[4]

L’ambiente del midollo osseo stesso cambia durante la trasformazione. Le cellule anomale creano un ambiente infiammatorio che sopprime ulteriormente qualsiasi produzione rimanente di cellule del sangue normali. Questa infiammazione rilascia segnali chimici che possono danneggiare le cellule staminali sane e creare condizioni che favoriscono la sopravvivenza e la crescita delle cellule leucemiche. Il risultato è un ciclo auto-perpetuante in cui le cellule malate dominano sempre più il midollo osseo.^[10]

Man mano che le cellule blastiche si accumulano, possono eventualmente fuoriuscire dal midollo osseo nel flusso sanguigno in gran numero. Nel sangue, queste cellule non possono svolgere le normali funzioni delle cellule del sangue mature. I conteggi dei globuli bianchi possono apparire elevati negli esami del sangue, ma si tratta di cellule blastiche non funzionali piuttosto che di cellule immunitarie funzionanti. La persona diventa sempre più suscettibile alle infezioni, l’anemia peggiora drasticamente e i problemi di sanguinamento possono diventare gravi.^[4]

Prospettive Dopo la Trasformazione

Quando le SMD si trasformano in leucemia mieloide acuta, la prognosi diventa più seria. I pazienti che si trasformano generalmente affrontano un corso di trattamento più impegnativo rispetto a coloro la cui leucemia si è sviluppata senza SMD precedente. La leucemia che deriva dalle SMD tende ad essere meno reattiva ai regimi chemioterapici standard rispetto alla LMA de novo – leucemia che compare senza alcun disturbo del sangue precedente.^[1]

Diversi fattori influenzano gli esiti dopo la trasformazione. I pazienti con migliori condizioni fisiche generali, misurate dalle scale di stato di performance, tendono ad andare meglio rispetto a coloro che sono più debilitati dalla loro malattia. La presenza di alcuni marcatori genetici, in particolare le mutazioni TP53, è associata a una sopravvivenza più scarsa. Le anomalie cromosomiche ad alto rischio predicono anche esiti peggiori dopo la trasformazione.^[4]

In uno studio su 52 pazienti che si sono trasformati in LMA, quelli che sono sopravvissuti oltre i 12 mesi avevano punteggi di performance significativamente più bassi, il che significa che stavano funzionando meglio fisicamente. Avevano anche meno caratteristiche genetiche ad alto rischio al momento della loro diagnosi originale di SMD e al punto della trasformazione. Le caratteristiche presenti alla diagnosi iniziale di SMD, inclusa la percentuale di blasti nel midollo osseo e il sottotipo specifico di SMD, hanno aiutato a prevedere chi avrebbe fatto meglio dopo che la trasformazione si è verificata.^[4]

La risposta al trattamento varia anche considerevolmente. Alcuni pazienti raggiungono la remissione con la chemioterapia intensiva, mentre altri mostrano poca o nessuna risposta. Per coloro che rispondono al trattamento iniziale, mantenere quella risposta nel tempo rimane una sfida. Il tasso di sopravvivenza a cinque anni per tutti i pazienti con SMD è di circa il 37 percento, e questo numero è inferiore per coloro che si trasformano in LMA.^[10]