La leucemia mieloide acuta positiva alla tirosin chinasi 3 fms-simile è una forma di tumore del sangue in cui cambiamenti genetici nel gene FLT3 innescano la crescita incontrollata di cellule ematiche immature, creando sfide terapeutiche che i ricercatori stanno cercando di superare con nuove terapie mirate.

Epidemiologia

La leucemia mieloide acuta positiva alla tirosin chinasi 3 fms-simile, spesso chiamata LMA FLT3-positiva, colpisce una porzione significativa delle persone a cui viene diagnosticato questo tumore del sangue. Capire quanto siano comuni questi cambiamenti genetici aiuta i medici e i ricercatori a sviluppare approcci di cura migliori.

Tra gli adulti con nuova diagnosi di leucemia mieloide acuta (un tumore in cui il midollo osseo produce troppe cellule ematiche immature che non possono funzionare correttamente), circa il 30% presenta mutazioni nel gene FLT3. Questo rende le mutazioni FLT3 uno dei cambiamenti genetici più frequenti in questo tipo di tumore.^[1][5] Queste mutazioni compaiono in persone con strutture cromosomiche altrimenti normali, rendendo i test genetici essenziali per una diagnosi corretta.

Ci sono due tipi principali di mutazioni FLT3 che i medici cercano quando testano i pazienti. Il tipo più comune si chiama FLT3-ITD (duplicazione tandem interna), che si verifica in circa il 25-30% dei casi di LMA negli adulti. Il secondo tipo, noto come FLT3-TKD (mutazione del dominio della tirosin chinasi), appare meno frequentemente, interessando solo il 5-10% dei pazienti con LMA.^[5][8] In situazioni rare, una piccola percentuale di pazienti può avere entrambi i tipi di mutazioni contemporaneamente, il che tende a portare a esiti peggiori rispetto ad avere una sola mutazione.^[3]

La fascia d’età dei pazienti colpiti da LMA FLT3-positiva include tipicamente adulti giovani e di mezza età, anche se la malattia può manifestarsi a qualsiasi età. Gli studi clinici che esaminano i trattamenti per questa condizione si sono spesso concentrati su pazienti tra i 18 e i 59 anni, suggerendo che questa rappresenta una porzione significativa di coloro a cui viene diagnosticata la mutazione.^[3]

Cause

La causa principale della leucemia mieloide acuta FLT3-positiva risiede nei cambiamenti alle istruzioni genetiche che controllano come le cellule del sangue crescono e si sviluppano. Queste mutazioni genetiche creano problemi nel normale processo di formazione delle cellule ematiche, portando al cancro.

Il gene FLT3 normalmente fornisce le istruzioni per produrre una proteina chiamata recettore della tirosin chinasi 3 fms-simile, che si trova sulla superficie di alcune cellule del sangue. Questo recettore appartiene a una famiglia di proteine chiamate tirosin chinasi di tipo III, che agiscono come interruttori che controllano quando le cellule devono crescere, dividersi o maturare in tipi cellulari specializzati.^[3] Nel midollo osseo sano, questa proteina aiuta a regolare la produzione e lo sviluppo delle cellule staminali del sangue e dei precursori delle cellule ematiche precoci.

Quando si verificano mutazioni nel gene FLT3, la proteina risultante rimane bloccata in una posizione “accesa”, inviando costantemente segnali di crescita anche quando non sono necessari. La mutazione FLT3-ITD coinvolge una sezione di codice genetico che si duplica e si reinserisce nel gene, creando una proteina anormalmente lunga. Questa sezione duplicata interrompe il normale meccanismo di spegnimento del recettore. La mutazione FLT3-TKD, d’altra parte, comporta cambiamenti in specifici elementi costitutivi nella parte del gene che controlla l’attività enzimatica.^[5][8]

Queste mutazioni fanno sì che il recettore FLT3 si attivi continuamente senza aver bisogno del suo innesco normale. Questa attivazione costante accende diverse vie di segnalazione a valle all’interno della cellula, incluse le vie STAT5-PIM e PI3K-AKT, che normalmente regolano la sopravvivenza e la moltiplicazione cellulare.^[4] I segnali iperattivi spingono le cellule ematiche immature a moltiplicarsi rapidamente impedendo loro di maturare in cellule ematiche funzionali. Questo crea una situazione in cui il midollo osseo si riempie di cellule immature e non funzionanti chiamate blasti, che soppiantano le cellule ematiche sane.

Le mutazioni FLT3 possono verificarsi insieme ad altri cambiamenti genetici nei pazienti con LMA. Queste mutazioni appaiono spesso insieme ad alterazioni in geni chiamati NPM1, CEBPA e varie anomalie cromosomiche.^[3] La combinazione di diverse mutazioni può influenzare quanto aggressivo diventa il cancro e quanto bene risponde al trattamento.

Fattori di rischio

A differenza di alcune malattie in cui le scelte di stile di vita o le esposizioni ambientali aumentano chiaramente il rischio, la LMA FLT3-positiva si sviluppa da mutazioni genetiche spontanee che si verificano senza cause prevenibili evidenti. Tuttavia, sono stati osservati alcuni schemi in chi sviluppa queste mutazioni.

La presenza di altre mutazioni genetiche può creare un ambiente in cui le mutazioni FLT3 hanno maggiori probabilità di verificarsi o avere un impatto maggiore. I pazienti con LMA che hanno cromosomi dall’aspetto normale all’esame di laboratorio standard sono particolarmente incoraggiati a sottoporsi al test FLT3, poiché queste mutazioni sono comuni in questo gruppo.^[3] Questo suggerisce che l’assenza di grandi riarrangiamenti cromosomici possa in qualche modo essere correlata allo sviluppo delle mutazioni FLT3.

I pazienti le cui cellule della LMA mostrano altre mutazioni molecolari, in particolare nel gene NPM1, spesso presentano anche mutazioni FLT3. Mentre le mutazioni NPM1 sono generalmente considerate un fattore prognostico favorevole quando si verificano da sole, la presenza di FLT3-ITD insieme a NPM1 cambia significativamente le prospettive, evidenziando come questi fattori genetici interagiscono.^[3]

L’età sembra avere un certo ruolo nello sviluppo della LMA FLT3-positiva, con la condizione che colpisce gli adulti in un’ampia fascia di età ma mostra particolare rilevanza negli adulti giovani e di mezza età. La malattia può verificarsi anche negli adulti più anziani, anche se gli approcci terapeutici possono differire in base alla salute generale del paziente e alla capacità di tollerare una terapia intensiva.

Non ci sono prove che fattori comportamentali come il fumo, la dieta o l’esercizio fisico influenzino direttamente se qualcuno sviluppa mutazioni FLT3 nella propria LMA. Allo stesso modo, le mutazioni non sono contagiose e non possono diffondersi da una persona all’altra come una malattia infettiva.

Sintomi

I sintomi della leucemia mieloide acuta FLT3-positiva derivano dall’accumulo di cellule ematiche immature e non funzionanti nel midollo osseo e nel flusso sanguigno. Queste cellule anormali soppiantano le cellule ematiche sane, portando a vari problemi in tutto il corpo.

I pazienti possono sperimentare stanchezza e debolezza a causa dell’anemia, che si verifica quando non ci sono abbastanza globuli rossi sani per trasportare ossigeno ai tessuti del corpo. Questa carenza di cellule che trasportano ossigeno può rendere anche le attività semplici estenuanti e può causare mancanza di respiro durante i movimenti normali.

La mancanza di globuli bianchi funzionali rende i pazienti più vulnerabili alle infezioni. Poiché il midollo osseo produce blasti immaturi invece di globuli bianchi che combattono le infezioni, il corpo non può difendersi adeguatamente da batteri, virus e altri microrganismi. I pazienti possono sviluppare infezioni frequenti, febbre o infezioni che non migliorano con il trattamento standard.

I problemi di sanguinamento e lividi si verificano quando il midollo osseo non può produrre piastrine adeguate, le cellule del sangue responsabili della coagulazione. I pazienti potrebbero notare lividi insoliti che compaiono senza lesioni, piccole macchie rosse sulla pelle chiamate petecchie, gengive sanguinanti, epistassi frequenti o mestruazioni abbondanti nelle donne. Anche piccoli tagli possono impiegare più tempo del normale per smettere di sanguinare.

Alcuni pazienti sperimentano dolore osseo o articolare poiché la popolazione in espansione di cellule anormali nel midollo crea pressione. Altri possono notare linfonodi gonfi, milza o fegato ingrossati o una sensazione di pienezza nell’addome. In alcuni casi, le cellule leucemiche possono diffondersi oltre il midollo osseo e il sangue, colpendo le gengive, la pelle o altri organi.

La perdita di peso senza provare, sudorazioni notturne e perdita di appetito sono sintomi generali comuni che molti pazienti oncologici sperimentano. Questi sintomi riflettono la risposta del corpo alla malattia e le richieste energetiche delle cellule tumorali che si dividono rapidamente.

La LMA FLT3-positiva, in particolare con la mutazione ITD, è spesso associata a un numero elevato di globuli bianchi che circolano nel sangue, sebbene queste cellule siano immature e non possano funzionare correttamente.^[4] Questo alto numero di globuli bianchi potrebbe non causare sintomi specifici di per sé, ma indica una malattia aggressiva che richiede attenzione immediata.

Prevenzione

Poiché la leucemia mieloide acuta FLT3-positiva deriva da mutazioni genetiche spontanee che si sviluppano nelle cellule del sangue durante la vita di una persona, non esistono metodi comprovati per prevenire il verificarsi di queste mutazioni. I cambiamenti genetici avvengono all’interno delle cellule del midollo osseo senza fattori scatenanti esterni noti che possono essere evitati.

A differenza di alcuni tumori in cui i programmi di screening aiutano a rilevare precocemente la malattia nelle persone senza sintomi, non esiste un test di screening di routine raccomandato per la LMA nella popolazione generale. La malattia si sviluppa tipicamente rapidamente e i suoi sintomi richiedono una valutazione medica, portando alla diagnosi.

Per i pazienti già diagnosticati con LMA FLT3-positiva, tuttavia, il monitoraggio continuo e il trattamento appropriato possono aiutare a prevenire complicazioni e progressione della malattia. Il follow-up medico regolare consente ai medici di monitorare quanto bene funziona il trattamento e rilevare precocemente eventuali segni di ritorno della malattia, quando l’intervento può essere più efficace.

I pazienti sottoposti a trattamento per LMA FLT3-positiva dovrebbero seguire attentamente le raccomandazioni del loro team sanitario, incluso assumere i farmaci esattamente come prescritto, partecipare a tutti gli appuntamenti programmati e segnalare prontamente eventuali sintomi nuovi o in peggioramento. Questa vigilanza aiuta a prevenire complicazioni e consente aggiustamenti tempestivi al piano di trattamento.

Alcune ricerche si sono concentrate sulla terapia di mantenimento dopo il trattamento iniziale per prevenire le ricadute. Ad esempio, studi hanno esaminato se continuare i farmaci inibitori di FLT3 dopo il trapianto di cellule staminali possa ridurre il rischio che la malattia ritorni.^[5] Queste strategie di mantenimento rappresentano una forma di prevenzione secondaria, volta a prevenire la recidiva nei pazienti che hanno già avuto la malattia.

Mantenere la salute generale attraverso una buona alimentazione, un riposo adeguato e misure di prevenzione delle infezioni diventa particolarmente importante per i pazienti con LMA FLT3-positiva. Sebbene queste misure non prevengano lo sviluppo della malattia, aiutano i pazienti a tollerare meglio il trattamento e riducono il rischio di complicazioni durante la terapia.

Fisiopatologia

La fisiopatologia della leucemia mieloide acuta FLT3-positiva coinvolge cambiamenti complessi a livello molecolare e cellulare che trasformano il normale sviluppo delle cellule del sangue in un processo canceroso. Comprendere questi meccanismi aiuta a spiegare perché la malattia si comporta come fa e guida lo sviluppo del trattamento.

Nel midollo osseo sano, il recettore FLT3 normalmente richiede l’attivazione da parte di una proteina specifica chiamata ligando FLT3 per funzionare. Quando questo ligando si attacca al recettore, fa sì che due recettori FLT3 si accoppino insieme, innescando una cascata di segnali chimici all’interno della cellula. Questi segnali sono attentamente controllati e dicono alle cellule staminali del sangue quando dividersi, sopravvivere o maturare in tipi di cellule ematiche specializzate.^[2]

Quando sono presenti mutazioni FLT3-ITD o FLT3-TKD, il recettore non ha più bisogno del ligando per diventare attivo. La mutazione FLT3-ITD crea un recettore anormalmente lungo che si accoppia costantemente con sé stesso e invia continuamente segnali di crescita. Questa attivazione costitutiva significa che il recettore è sempre “acceso”, inondando la cellula con segnali di proliferazione e sopravvivenza, indipendentemente dal fatto che tale crescita sia appropriata.^[4]

Il recettore FLT3 costantemente attivo innesca diverse vie di segnalazione importanti all’interno delle cellule leucemiche. Una via principale coinvolge proteine chiamate STAT5 e PIM, che promuovono la sopravvivenza e la crescita cellulare. Un’altra coinvolge la via PI3K-AKT, che impedisce alle cellule di morire e le incoraggia a moltiplicarsi. Questi segnali sovrapposti creano una spinta potente verso la rapida divisione cellulare proteggendo simultaneamente le cellule tumorali dai normali processi di morte che eliminerebbero le cellule anormali.^[4]

La ricerca ha rivelato una complessità aggiuntiva nel modo in cui FLT3-ITD guida la leucemia. La proteina FLT3 mutata può reclutare altri meccanismi cellulari per modificare i geni che vengono attivati o disattivati nelle cellule leucemiche. Ad esempio, FLT3-ITD può reclutare una proteina chiamata p300 su geni specifici, che poi aggiunge etichette chimiche chiamate gruppi acetile alle proteine che impacchettano il DNA. Queste modifiche rendono alcuni geni più accessibili per l’attivazione, incluso CHK1, un gene coinvolto nell’aiutare le cellule a rispondere ai danni al DNA.^[4] Questo rappresenta un meccanismo epigenetico – un modo di cambiare l’attività genica senza alterare la sequenza del DNA stesso.

L’attivazione di CHK1 da parte di FLT3-ITD aiuta a spiegare come le cellule leucemiche affrontano lo stress creato dalla loro stessa rapida divisione. Le cellule tumorali che si dividono rapidamente sperimentano qualcosa chiamato stress da replicazione del DNA, in cui il meccanismo che copia il DNA fatica a tenere il passo con la domanda. Alti livelli di CHK1 aiutano le cellule tumorali a gestire questo stress ed evitare di innescare vie di morte cellulare che normalmente eliminerebbero le cellule con problemi di DNA.^[4]

I cambiamenti fisici nel midollo osseo riflettono questi eventi molecolari. Mentre le cellule leucemiche mutate FLT3 si moltiplicano rapidamente e non riescono a maturare, si accumulano nel midollo osseo, finendo per costituire una grande percentuale delle cellule presenti. Questo sovraffollamento spinge via lo spazio dove si svilupperebbero le cellule ematiche normali, portando alla diminuzione dei globuli rossi, dei globuli bianchi e delle piastrine sani che causa molti dei sintomi della malattia.

Le mutazioni FLT3-ITD accelerano anche il ciclo di divisione cellulare, spingendo le cellule attraverso le fasi di crescita e divisione più rapidamente del normale. La proteina di fusione codificata dal gene mutato ha attività della tirosin chinasi, il che significa che può aggiungere gruppi fosfato ad altre proteine, il che agisce come premere interruttori per attivare numerosi processi cellulari simultaneamente.^[4]

Le differenze tra le mutazioni FLT3-ITD e FLT3-TKD influenzano il loro comportamento clinico. Le mutazioni FLT3-ITD sono associate a un rischio maggiore di ritorno della malattia dopo il trattamento, sopravvivenza più breve senza progressione della malattia e ridotta sopravvivenza globale.^[3] Le mutazioni FLT3-TKD, che si verificano meno frequentemente, generalmente non hanno lo stesso livello di significato prognostico, anche se rappresentano comunque bersagli per la terapia.

Comprendere questi meccanismi fisiopatologici ha portato allo sviluppo di farmaci chiamati inibitori della tirosin chinasi che mirano specificamente al recettore FLT3 iperattivo. Questi farmaci funzionano bloccando l’attività enzimatica della proteina FLT3 mutata, interrompendo così i segnali di crescita eccessivi che guidano la proliferazione delle cellule leucemiche. Tuttavia, le cellule leucemiche possono sviluppare resistenza a questi inibitori attraverso mutazioni aggiuntive o attivando vie di crescita alternative, il che rimane una sfida continua nel trattamento.^[5][8]