Terapia adottiva linfocitaria

La terapia adottiva linfocitaria rappresenta un approccio rivoluzionario nella lotta contro il cancro, sfruttando le cellule immunitarie del paziente stesso. Questo trattamento raccoglie, potenzia e moltiplica le cellule immunitarie di un paziente in laboratorio prima di reintrodurle nel corpo, dove possono attaccare i tumori in modo molto più efficace di quanto potrebbero fare naturalmente.

Indice dei contenuti

• Che cos’è la terapia adottiva linfocitaria?
• Tipi di terapia adottiva linfocitaria
• Come funziona la terapia adottiva linfocitaria nel corpo
• Tumori trattati con la terapia adottiva linfocitaria
• Vantaggi della terapia adottiva linfocitaria
• Il processo di trattamento
• Comprendere i potenziali effetti collaterali
• Limitazioni e sfide attuali
• Direzioni future promettenti
• Comprendere le aspettative di trattamento e le prospettive
• Potenziali complicazioni e sviluppi sfavorevoli
• Effetti sulla vita quotidiana e sulla qualità della vita
• Supporto ai pazienti e alle famiglie attraverso gli studi clinici
• Valutazione diagnostica per la terapia
• Prognosi e tasso di sopravvivenza
• Studi clinici in corso

Che cos’è la terapia adottiva linfocitaria?

La terapia adottiva linfocitaria è un tipo di immunoterapia, il che significa che utilizza il sistema immunitario del corpo per combattere il cancro. A volte chiamata terapia cellulare adottiva, immunoterapia adottiva o terapia con cellule immunitarie, questo trattamento si concentra sull’utilizzo dei linfociti T, un tipo di globulo bianco che svolge un ruolo cruciale nell’identificare e distruggere le cellule malate.^[1] L’idea di base è semplice ma potente: i medici prelevano cellule immunitarie dal corpo del paziente, ne coltivano milioni in laboratorio e poi le restituiscono al paziente attraverso un’infusione endovenosa. Queste cellule rafforzate sono meglio attrezzate per riconoscere ed eliminare le cellule tumorali in tutto il corpo.

Questo approccio si differenzia da altri trattamenti oncologici perché lavora con la biologia del paziente piuttosto che introdurre sostanze estranee. Le cellule immunitarie utilizzate nella terapia provengono direttamente dal paziente, il che significa che sono specificamente adattate per combattere il cancro di quell’individuo. Questa personalizzazione è uno dei maggiori punti di forza della terapia, poiché può colpire le cellule tumorali causando potenzialmente meno effetti collaterali rispetto ai trattamenti tradizionali come la chemioterapia o la radioterapia.

Esistono diversi tipi distinti di terapia adottiva linfocitaria attualmente utilizzati o studiati negli studi clinici. Le categorie principali includono la terapia con linfociti infiltranti il tumore (TIL), la terapia con recettore delle cellule T (TCR) e la terapia con cellule T con recettore chimerico dell’antigene (CAR).^[1] Ogni approccio ha il proprio metodo di preparazione e potenziamento delle cellule immunitarie, e ciascuno ha mostrato promesse nel trattamento di diversi tipi di cancro.

Tipi di terapia adottiva linfocitaria

Terapia con linfociti infiltranti il tumore (TIL)

La terapia TIL utilizza cellule immunitarie che hanno già trovato la loro strada all’interno del tumore del paziente. Questi linfociti infiltranti il tumore sono speciali perché hanno già dimostrato la capacità di riconoscere le cellule tumorali come invasori estranei.^[1] Tuttavia, di solito non ci sono abbastanza di queste cellule all’interno del tumore per distruggerlo completamente, e il tumore potrebbe rilasciare segnali che sopprimono il sistema immunitario e impediscono a queste cellule di svolgere efficacemente il loro lavoro.

Il processo inizia con un intervento chirurgico per rimuovere un pezzo del tumore del paziente. Gli scienziati isolano quindi i linfociti che si trovano nel tessuto tumorale o nelle sue vicinanze e li testano in laboratorio per identificare quali reagiscono più fortemente alle cellule tumorali.^[1] I linfociti selezionati vengono quindi trattati con sostanze speciali che li aiutano a moltiplicarsi rapidamente, crescendo da forse pochi milioni di cellule a miliardi nel corso di due-otto settimane.^[1] Prima che le cellule vengano restituite al paziente, il paziente riceve tipicamente chemioterapia e talvolta radioterapia per ridurre temporaneamente le cellule immunitarie esistenti. Questo passaggio, sebbene possa sembrare controintuitivo, aiuta effettivamente le cellule trasferite a funzionare più efficacemente facendo loro spazio e riducendo la concorrenza.

Nel febbraio 2024, la Food and Drug Administration degli Stati Uniti ha approvato una terapia TIL chiamata lifileucel (Amtagvi) per il trattamento del melanoma avanzato, una forma grave di cancro della pelle.^[1] Questo è stato un momento storico perché lifileucel è diventata la prima terapia cellulare approvata per qualsiasi tumore solido. La ricerca ha dimostrato che la terapia TIL può produrre una regressione obiettiva del cancro in circa il cinquanta percento dei pazienti con melanoma metastatico che non hanno risposto ad altri trattamenti.^[2] La terapia TIL ha anche mostrato risultati promettenti negli studi clinici per altri tumori, tra cui il carcinoma squamoso della cervice uterina e il colangiocarcinoma, sebbene rimanga sperimentale per queste condizioni.^[1]

Terapia con recettore delle cellule T (TCR)

Non tutti i pazienti oncologici hanno linfociti T che riconoscono naturalmente i loro tumori, o quelle cellule potrebbero non essere abbastanza forti da essere utili nella terapia. Per questi pazienti, i medici hanno sviluppato la terapia TCR, che comporta la modifica genetica dei linfociti T del paziente per conferire loro nuove capacità.^[3] In questo approccio, gli scienziati prelevano linfociti T dal sangue del paziente e introducono geni che codificano per un recettore delle cellule T progettato per riconoscere specifici antigeni tumorali. Un antigene è un marcatore o proteina presente sulla superficie delle cellule che il sistema immunitario può riconoscere.

I recettori delle cellule T ingegnerizzati consentono ai linfociti T modificati di identificare e attaccare le cellule tumorali riconoscendo antigeni presentati attraverso un sistema chiamato complesso maggiore di istocompatibilità (MHC).^[3] Questo sistema è come una vetrina sulla superficie cellulare che mostra campioni di proteine dall’interno della cellula. Equipaggiando i linfociti T con recettori specificamente progettati per riconoscere antigeni correlati al cancro, i medici possono creare un esercito di cellule programmate per dare la caccia alle cellule tumorali. Il vantaggio di questo approccio è che i medici possono scegliere il bersaglio più efficace per il tipo specifico di cancro di ciascun paziente e progettare il recettore di conseguenza.

Terapia con cellule T con recettore chimerico dell’antigene (CAR)

La terapia con cellule CAR T rappresenta un altro progresso nell’ingegneria genetica delle cellule immunitarie per combattere il cancro. Come la terapia TCR, la terapia con cellule CAR T comporta la raccolta di linfociti T dal sangue del paziente e la loro modifica in laboratorio. Tuttavia, le cellule CAR T sono equipaggiate con un recettore sintetico chiamato recettore chimerico dell’antigene.^[1] La parola “chimerico” si riferisce a qualcosa fatto da parti di fonti diverse, e questi recettori combinano elementi di proteine diverse per creare qualcosa di nuovo.

Un vantaggio importante delle cellule CAR T è che possono riconoscere e legarsi alle cellule tumorali senza bisogno che gli antigeni siano presentati attraverso il sistema MHC.^[3] Ciò le rende efficaci contro una gamma più ampia di cellule tumorali, comprese quelle che potrebbero altrimenti nascondersi dal sistema immunitario. Tuttavia, le cellule CAR T possono colpire solo antigeni che sono naturalmente espressi sulla superficie cellulare, il che limita il numero di bersagli potenziali rispetto alla terapia TCR.

A partire dal 2024, sei terapie con cellule CAR T hanno ricevuto l’approvazione dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti per il trattamento dei tumori del sangue. Queste includono axicabtagene ciloleucel (Yescarta), brexucabtagene autoleucel (Tecartus), ciltacabtagene autoleucel (Carvykti), idecabtagene vicleucel (Abecma), lisocabtagene maraleucel (Breyanzi) e tisagenlecleucel (Kymriah).^[1] Questi trattamenti hanno mostrato risultati particolarmente impressionanti nel trattamento di alcuni tipi di leucemia e linfoma. La ricerca è in corso per estendere l’uso della terapia con cellule CAR T ai tumori solidi come il cancro al seno e i tumori cerebrali, sebbene queste applicazioni rimangano sperimentali.

Come funziona la terapia adottiva linfocitaria nel corpo

Capire come funziona la terapia adottiva linfocitaria richiede di conoscere un po’ come il sistema immunitario normalmente combatte le malattie. I linfociti T sono globuli bianchi specializzati che pattugliano il corpo alla ricerca di segni di infezione o cellule anomale. Quando un linfocita T incontra una cellula che mostra antigeni sospetti, può legarsi a quella cellula e rilasciare sostanze tossiche che la distruggono. Questo processo è altamente specifico, il che significa che ogni linfocita T è programmato per riconoscere antigeni particolari.

Nel cancro, questo naturale sistema di difesa spesso fallisce per diverse ragioni. Il tumore potrebbe non mostrare abbastanza antigeni riconoscibili, o potrebbe sopprimere attivamente la risposta immunitaria rilasciando sostanze chimiche che bloccano l’attività dei linfociti T.^[1] Inoltre, anche se alcuni linfociti T riconoscono il cancro, potrebbero semplicemente non essercene abbastanza per superare il tumore in rapida crescita. L’ambiente del tumore può anche essere ostile alle cellule immunitarie, rendendo difficile per loro sopravvivere e funzionare correttamente.

La terapia adottiva linfocitaria affronta questi problemi raccogliendo i linfociti T antitumorali più efficaci del paziente, moltiplicandoli a numeri enormi in un ambiente di laboratorio controllato e talvolta potenziandoli attraverso l’ingegneria genetica. Quando miliardi di queste cellule ottimizzate vengono infuse nel paziente, possono sopraffare le difese del tumore attraverso il puro numero e le capacità migliorate.^[2] La chemioterapia o radioterapia preparatoria che i pazienti ricevono prima dell’infusione cellulare aiuta eliminando altre cellule immunitarie e creando un ambiente favorevole in cui le cellule trasferite possono prosperare e moltiplicarsi ulteriormente.

Dopo l’infusione, i linfociti T trasferiti circolano attraverso il flusso sanguigno, cercando cellule tumorali ovunque possano nascondersi nel corpo. A differenza della chirurgia o della radioterapia, che possono trattare il cancro solo in luoghi specifici, la terapia cellulare adottiva può potenzialmente raggiungere il cancro metastatico che si è diffuso in più siti. Quando i linfociti T ingegnerizzati o selezionati trovano i loro bersagli, si attaccano alle cellule tumorali e le uccidono attraverso vari meccanismi, incluso il rilascio di proteine tossiche o l’innesco dell’autodistruzione delle cellule tumorali.

Tumori trattati con la terapia adottiva linfocitaria

La terapia adottiva linfocitaria ha mostrato il successo più drammatico nel trattamento dei tumori del sangue, in particolare alcuni tipi di leucemia e linfoma. Le sei terapie con cellule CAR T approvate sono tutte utilizzate per i tumori del sangue perché questi tumori hanno caratteristiche che li rendono particolarmente vulnerabili a questo approccio.^[1] Le cellule tumorali del sangue circolano in tutto il corpo e spesso esprimono antigeni specifici, come CD19, che sono bersagli ideali per le cellule CAR T. Gli studi clinici hanno dimostrato che la terapia con cellule CAR T mirata a CD19 può portare alla remissione completa in pazienti con leucemia recidivante e refrattaria che avevano esaurito altre opzioni di trattamento.

Per i tumori solidi, la terapia TIL è emersa come l’approccio di maggior successo finora. L’approvazione di lifileucel per il melanoma avanzato ha segnato un punto di svolta, poiché il melanoma era stato a lungo considerato una delle forme più letali di cancro della pelle con opzioni di trattamento limitate per i casi avanzati.^[1] Gli studi del National Cancer Institute hanno mostrato che la terapia TIL potrebbe mediare la regressione obiettiva del cancro in circa la metà dei pazienti con melanoma metastatico, con alcuni pazienti che sperimentano risposte complete e durature.^[2]

Oltre al melanoma e ai tumori del sangue, i ricercatori stanno attivamente studiando la terapia adottiva linfocitaria per molti altri tipi di cancro. Gli studi clinici stanno testando questi approcci nel cancro al seno, tumori cerebrali, cancro ovarico e cancro ai polmoni, tra gli altri.^[1] Tuttavia, i tumori solidi presentano sfide uniche che li rendono più difficili da trattare rispetto ai tumori del sangue. Creano barriere fisiche che le cellule immunitarie devono penetrare, hanno spesso popolazioni eterogenee di cellule tumorali con antigeni variabili e generano un microambiente immunosoppressivo che può disabilitare i linfociti T attaccanti.

I linfomi post-trapianto, che possono svilupparsi in pazienti che hanno ricevuto trapianti d’organo e stanno assumendo farmaci immunosoppressori, rappresentano un’altra area in cui la terapia cellulare adottiva ha mostrato efficacia. L’uso di linfociti donatori per questo scopo si è dimostrato un trattamento efficace per questi pazienti immunosoppressi.^[4]

Vantaggi della terapia adottiva linfocitaria

La terapia adottiva linfocitaria offre diversi importanti vantaggi rispetto ad altre forme di trattamento del cancro. Un beneficio chiave è che i medici possono far crescere numeri massicci di linfociti T specifici per il tumore in laboratorio e selezionare quelli con la massima attività contro il cancro.^[2] Questa capacità di espandere e selezionare le cellule più efficaci significa che i pazienti ricevono un esercito ottimizzato di combattenti del cancro piuttosto che fare affidamento esclusivamente su ciò che il loro corpo può produrre naturalmente.

Un altro vantaggio è il potenziale di personalizzazione. La terapia di ogni paziente viene creata utilizzando le proprie cellule e adattata per colpire il loro cancro specifico. Nel caso della terapia TIL, le cellule riconoscono naturalmente gli antigeni tumorali particolari del paziente. Con approcci ingegnerizzati come la terapia TCR e con cellule CAR T, i medici possono progettare recettori per colpire antigeni più rilevanti per il tipo di cancro di quel paziente. Questo livello di personalizzazione è difficile o impossibile da ottenere con farmaci chemioterapici standard, che colpiscono tutte le cellule in rapida divisione, sia cancerose che sane.

La capacità di manipolare il corpo del paziente prima dell’infusione cellulare rappresenta un altro vantaggio strategico. Somministrando chemioterapia o radioterapia prima di trasferire i linfociti T, i medici creano un ambiente più favorevole per il funzionamento della terapia.^[2] Questo trattamento preparatorio, chiamato linfodeplezione, riduce le cellule immunitarie concorrenti e può anche eliminare cellule regolatorie che altrimenti sopprimerebbero la risposta antitumorale.

La terapia adottiva linfocitaria può anche creare un’immunità duratura in alcuni pazienti. A differenza della chemioterapia, che smette di funzionare una volta terminato il trattamento, i linfociti T trasferiti possono persistere nel corpo per mesi o anni, continuando a pattugliare alla ricerca di cellule tumorali. Alcuni pazienti che ottengono la remissione completa con la terapia cellulare adottiva rimangono liberi dal cancro per periodi prolungati, suggerendo che la terapia possa fornire una protezione duratura.

Il processo di trattamento

Il percorso attraverso la terapia adottiva linfocitaria comporta più passaggi che tipicamente si estendono per diverse settimane o mesi. Per la terapia TIL, il processo inizia con un intervento chirurgico per rimuovere il tessuto tumorale. Questa procedura richiede un’attenta pianificazione per garantire che possa essere ottenuto abbastanza tumore vitale per raccogliere linfociti. Il campione chirurgico viene quindi trasportato in un laboratorio specializzato, dove i tecnici lavorano per isolare e identificare i linfociti T che hanno infiltrato il tumore.

Per le terapie con cellule CAR T e TCR, il punto di partenza è una procedura chiamata leucaferesi, in cui il sangue viene prelevato dal paziente e fatto passare attraverso una macchina che separa i globuli bianchi, inclusi i linfociti T. Le restanti componenti del sangue vengono restituite al paziente. Questo campione cellulare raccolto viene quindi inviato a una struttura di produzione dove avviene l’ingegneria genetica.

Durante il periodo di produzione cellulare, che può durare da due a otto settimane, il paziente può sottoporsi a vari test e preparazioni per il trattamento.^[1] Quando le cellule si avvicinano al completamento in laboratorio, il paziente riceve chemioterapia linfodepletiva e possibilmente radioterapia. Questo trattamento preparatorio è attentamente programmato per verificarsi poco prima dell’infusione cellulare.

L’infusione effettiva delle cellule prodotte è relativamente semplice e simile a ricevere una trasfusione di sangue. Le cellule vengono somministrate attraverso una linea endovenosa, di solito per un periodo da trenta minuti a diverse ore. Dopo l’infusione, molti pazienti ricevono trattamenti aggiuntivi per supportare le cellule trasferite. Per la terapia TIL, questo include spesso interleuchina-2 ad alto dosaggio, un fattore di crescita che aiuta i linfociti T a sopravvivere e moltiplicarsi.^[1]

Dopo l’infusione, i pazienti vengono monitorati attentamente per diversi giorni o settimane. Potrebbero dover rimanere in ospedale o visitare frequentemente per l’osservazione e la gestione degli effetti collaterali. I team sanitari osservano i segni che la terapia sta funzionando, come i tumori che si restringono, così come le potenziali complicazioni che richiedono intervento.

Comprendere i potenziali effetti collaterali

Come tutti i trattamenti per il cancro, la terapia adottiva linfocitaria può causare effetti collaterali, alcuni dei quali possono essere gravi. La chemioterapia e la radioterapia preparatorie che i pazienti ricevono prima dell’infusione cellulare possono causare effetti collaterali temporanei come bassa conta delle cellule del sangue, aumento del rischio di infezioni, affaticamento, nausea e perdita di capelli. Questi effetti sono simili a quelli sperimentati con la chemioterapia convenzionale ma sono solitamente temporanei man mano che il midollo osseo si riprende.

I linfociti T trasferiti stessi possono scatenare effetti collaterali correlati al sistema immunitario. Poiché queste cellule sono altamente attive e possono causare un’infiammazione significativa mentre attaccano le cellule tumorali, i pazienti possono sperimentare febbre, brividi, pressione sanguigna bassa e sintomi simil-influenzali. Queste reazioni sono spesso segni che la terapia sta funzionando, ma richiedono un attento monitoraggio e gestione medica.

L’interleuchina-2 ad alto dosaggio, che viene spesso somministrata dopo la terapia TIL per aiutare le cellule trasferite a sopravvivere e moltiplicarsi, può causare la propria serie di effetti collaterali tra cui ritenzione di liquidi, pressione sanguigna bassa, problemi renali e confusione.^[1] A causa di queste potenziali complicazioni, i pazienti che ricevono interleuchina-2 tipicamente devono essere ricoverati in unità di terapia intensiva dove possono essere monitorati attentamente.

Alcuni pazienti sperimentano reazioni immunitarie più gravi. Quando le cellule CAR T diventano altamente attivate e rilasciano grandi quantità di sostanze chimiche infiammatorie tutte in una volta, questo può portare a una condizione chiamata sindrome da rilascio di citochine. I sintomi possono variare da febbre lieve a complicazioni pericolose per la vita che colpiscono più organi. Un’altra potenziale complicazione è la neurotossicità, dove l’infiammazione colpisce il sistema nervoso e causa confusione, difficoltà a parlare o convulsioni.

Poiché la terapia cellulare adottiva sopprime il normale sistema immunitario del paziente sia attraverso la chemioterapia preparatoria che attraverso la presenza travolgente delle cellule trasferite, i pazienti affrontano un aumento del rischio di infezioni per settimane o mesi dopo il trattamento. Potrebbero dover assumere antibiotici, farmaci antimicotici o antivirali come misure preventive. Alcuni pazienti potrebbero richiedere trattamenti aggiuntivi per supportare la loro conta delle cellule del sangue o la funzione immunitaria durante il recupero.

Limitazioni e sfide attuali

Nonostante i successi impressionanti della terapia adottiva linfocitaria, rimangono sfide significative. Una limitazione importante è che la terapia non funziona per tutti i pazienti. Anche nel melanoma, dove la terapia TIL ha mostrato i migliori risultati nei tumori solidi, solo circa la metà dei pazienti sperimenta risposte obiettive.^[2] Gli scienziati stanno ancora lavorando per capire perché alcuni pazienti rispondono bene mentre altri no, e come prevedere quali pazienti hanno maggiori probabilità di trarne beneficio.

La complessità e il costo della produzione delle terapie cellulari adottive presentano un’altra barriera significativa. Il processo di raccolta delle cellule, coltivarle in laboratorio e, in alcuni casi, ingegnerizzarle geneticamente richiede strutture sofisticate, attrezzature specializzate e personale altamente formato. La terapia di ogni paziente deve essere prodotta individualmente, il che richiede tempo ed è costoso. Questa complessità di produzione può limitare l’accesso a questi trattamenti e renderli difficili da scalare per trattare un gran numero di pazienti.

Per i tumori solidi, ulteriori sfide biologiche rendono la terapia cellulare adottiva meno efficace di quanto non lo sia per i tumori del sangue. I tumori solidi creano masse dense di tessuto che possono essere difficili da penetrare per i linfociti T. Sviluppano anche microambienti che sopprimono attivamente la funzione immunitaria rilasciando sostanze chimiche inibitorie, esaurendo i nutrienti di cui i linfociti T hanno bisogno e reclutando altre cellule che bloccano le risposte immunitarie. Anche quando i linfociti T si infiltrano con successo in un tumore, possono esaurirsi e perdere la capacità di uccidere le cellule tumorali.

L’eterogeneità tumorale pone un altro problema. A differenza di alcuni tumori del sangue in cui la maggior parte o tutte le cellule tumorali esprimono lo stesso antigene bersaglio, i tumori solidi spesso contengono popolazioni diverse di cellule tumorali con profili antigenici differenti. Se i linfociti T trasferiti riconoscono solo un antigene e alcune cellule tumorali non lo esprimono, quelle cellule possono sfuggire all’attacco e causare la recidiva del cancro. Le cellule tumorali possono anche perdere o modificare i loro antigeni di superficie nel tempo come un modo per eludere il sistema immunitario.

Il requisito della chemioterapia preparatoria e la tossicità dei trattamenti di supporto come l’interleuchina-2 ad alto dosaggio significano che non tutti i pazienti sono abbastanza sani per sottoporsi alla terapia cellulare adottiva. I pazienti devono avere un’adeguata funzione degli organi e una salute generale per resistere al processo di trattamento intensivo. Questo requisito può escludere alcuni pazienti che altrimenti potrebbero beneficiare della terapia.

Direzioni future promettenti

I ricercatori stanno lavorando attivamente su strategie per superare le limitazioni attuali della terapia adottiva linfocitaria ed estendere i suoi benefici a più pazienti e più tipi di cancro. Un approccio prevede la combinazione della terapia cellulare adottiva con altri trattamenti. Gli studi clinici stanno testando combinazioni con inibitori dei checkpoint, farmaci che bloccano proteine che sopprimono le risposte immunitarie. L’idea è che gli inibitori dei checkpoint potrebbero aiutare i linfociti T trasferiti a rimanere attivi più a lungo e superare l’ambiente tumorale immunosoppressivo.

Gli scienziati stanno anche sviluppando modi più sofisticati per ingegnerizzare i linfociti T. Le cellule CAR T di nuova generazione vengono progettate con domini di targeting multipli che possono riconoscere diversi antigeni contemporaneamente, rendendo più difficile per le cellule tumorali sfuggire perdendo un singolo bersaglio. Altre strategie di ingegneria si concentrano sull’equipaggiare i linfociti T con capacità aggiuntive, come la resistenza ai segnali soppressivi nel microambiente tumorale o la capacità di reclutare altre cellule immunitarie per aiutare a combattere il cancro.

I miglioramenti nei processi di produzione potrebbero contribuire a rendere queste terapie più accessibili e convenienti. L’automazione e la standardizzazione della produzione cellulare potrebbero ridurre i costi e aumentare la capacità. Alcuni ricercatori stanno esplorando la possibilità di utilizzare cellule di donatori piuttosto che le cellule del paziente stesso, il che potrebbe consentire terapie “pronte all’uso” che non richiedono produzione individuale per ogni paziente. Sebbene questo approccio introduca il rischio di rigetto e malattia del trapianto contro l’ospite, potrebbe ridurre drasticamente il tempo e il costo associati al trattamento.

Nuove tecniche di coltura e modifiche genetiche vengono sviluppate per produrre linfociti T più potenti e duraturi. Gli scienziati stanno imparando come selezionare o ingegnerizzare linfociti T che hanno caratteristiche associate a migliori risultati clinici, come la capacità di auto-rinnovarsi e persistere nel corpo per periodi prolungati. La ricerca sul microambiente tumorale sta rivelando nuovi bersagli che potrebbero essere manipolati per rendere i tumori più vulnerabili all’attacco immunitario.

Il campo sta anche esplorando l’uso di altri tipi di cellule immunitarie oltre ai linfociti T. Le cellule natural killer (NK), un altro tipo di linfocita, vengono studiate per il loro potenziale nella terapia cellulare adottiva. Queste cellule hanno meccanismi diversi per riconoscere e uccidere cellule anomale e potrebbero offrire vantaggi in determinate situazioni.

Comprendere le aspettative di trattamento e le prospettive

Quando si considera la terapia adottiva linfocitaria, è essenziale che i pazienti e le loro famiglie comprendano cosa aspettarsi da questo trattamento. Questa forma di immunoterapia funziona rafforzando la risposta immunitaria naturale dell’organismo contro il cancro, ma i risultati possono variare significativamente a seconda del tipo di tumore e dei fattori individuali del paziente.^[2]

Per i pazienti con melanoma metastatico, che è un melanoma avanzato diffuso in tutto il corpo, la terapia cellulare adottiva che utilizza linfociti infiltranti il tumore ha mostrato risultati incoraggianti. La ricerca indica che circa il 50% dei pazienti con melanoma metastatico che non avevano risposto ad altri trattamenti ha sperimentato una risposta obiettiva quando trattato con la terapia TIL.^[5] Alcune di queste risposte sono state complete, il che significa che i tumori sono scomparsi completamente e, cosa importante, molte di queste risposte si sono rivelate durature, persistendo per periodi prolungati.

L’approvazione di lifileucel (Amtagvi) da parte della Food and Drug Administration nel 2024 ha segnato una tappa fondamentale, poiché è diventata la prima terapia TIL approvata per il trattamento del melanoma e la prima terapia cellulare approvata per qualsiasi tumore solido.^[2] Questa approvazione è seguita a studi clinici che hanno dimostrato che il trattamento poteva produrre benefici significativi per i pazienti con malattia avanzata.

Per i tumori del sangue, in particolare quelli che coinvolgono cellule CD19-positive, la terapia con cellule CAR-T ha raggiunto un successo notevole. Sei terapie con cellule CAR-T hanno ricevuto l’approvazione della FDA per il trattamento di vari tumori del sangue, inclusi alcuni tipi di leucemia e linfoma.^[2] Questi trattamenti hanno dimostrato la capacità di produrre remissioni complete in pazienti i cui tumori avevano smesso di rispondere alle terapie convenzionali.

È importante riconoscere che la terapia adottiva linfocitaria viene tipicamente considerata per pazienti che hanno già provato altre opzioni di trattamento senza successo. La decisione di intraprendere questo trattamento comporta una valutazione attenta dei potenziali benefici rispetto ai rischi e alla natura impegnativa del processo terapeutico.^[13]

Il processo di produzione di queste terapie può richiedere da 2 a 8 settimane, durante le quali le cellule immunitarie del paziente vengono coltivate e modificate in laboratori specializzati.^[2] Questo periodo di attesa può essere impegnativo per i pazienti con malattia in rapida progressione, e potrebbero essere necessari trattamenti alternativi durante questo tempo per gestire i sintomi o rallentare la crescita del cancro.

Potenziali complicazioni e sviluppi sfavorevoli

La terapia adottiva linfocitaria, pur offrendo potenziali benefici, può essere associata a complicazioni serie che i pazienti e i team sanitari devono gestire attentamente. Comprendere questi rischi è cruciale per prendere decisioni terapeutiche informate e prepararsi a ciò che può verificarsi durante e dopo la terapia.

Una delle preoccupazioni più significative con la terapia TIL è la sindrome da rilascio di citochine, una condizione che si verifica quando le cellule immunitarie trasferite si attivano e rilasciano grandi quantità di proteine infiammatorie chiamate citochine nel flusso sanguigno. Questo può causare febbre, bassa pressione sanguigna, battito cardiaco accelerato, difficoltà respiratorie e, nei casi gravi, danni agli organi. I team medici monitorano attentamente i pazienti per i segni di questa sindrome e possono fornire cure di supporto per gestire i sintomi.^[13]

Prima di ricevere l’infusione di cellule immunitarie modificate, i pazienti si sottopongono a un regime preparatorio che tipicamente include chemioterapia e talvolta radioterapia. Questo trattamento linfodepletivo è progettato per ridurre le cellule immunitarie esistenti del paziente, facendo spazio alle cellule trasferite per espandersi e funzionare più efficacemente.^[2] Tuttavia, questo trattamento preparatorio lascia temporaneamente i pazienti con sistemi immunitari indeboliti, rendendoli vulnerabili alle infezioni. Possono svilupparsi infezioni batteriche, virali e fungine che possono diventare gravi se non riconosciute e trattate prontamente.

L’interleuchina-2 ad alte dosi, una sostanza comunemente somministrata dopo l’infusione cellulare per aiutare le cellule trasferite a sopravvivere e moltiplicarsi, comporta una propria serie di rischi. L’IL-2 può causare ritenzione di liquidi con conseguente gonfiore, difficoltà respiratorie, problemi renali, anomalie epatiche, confusione e disturbi del ritmo cardiaco. Questi effetti collaterali possono essere abbastanza gravi da richiedere in alcuni casi il monitoraggio in unità di terapia intensiva.^[15]

Un’altra potenziale complicazione è l’esaurimento delle cellule T, uno stato in cui le cellule immunitarie trasferite diventano disfunzionali nel tempo e perdono la loro capacità di combattere efficacemente il cancro. Questo può accadere quando le cellule immunitarie sono continuamente esposte ad antigeni tumorali e segnali inibitori dall’ambiente tumorale. Quando si verifica l’esaurimento, il trattamento può diventare meno efficace e il cancro può continuare a crescere nonostante la presenza di cellule immunitarie modificate.^[6]

I problemi di migrazione e infiltrazione rappresentano un’altra sfida. Affinché la terapia funzioni, le cellule immunitarie modificate devono essere in grado di viaggiare attraverso il flusso sanguigno, trovare i siti tumorali e penetrare nel tessuto tumorale. Tuttavia, i tumori possono creare barriere fisiche e chimiche che impediscono alle cellule immunitarie di raggiungere le cellule tumorali. Quando le cellule non possono infiltrare adeguatamente i tumori, l’efficacia del trattamento si riduce.^[6]

Per la terapia con cellule CAR-T nello specifico, può verificarsi una complicazione potenzialmente grave chiamata neurotossicità. Questa può manifestarsi come confusione, difficoltà nel parlare, convulsioni, tremori o alterazione della coscienza. I meccanismi esatti che causano questi sintomi neurologici sono ancora in fase di studio, ma possono essere gravi e richiedono una gestione specializzata da parte di team medici esperti.^[13]

Effetti sulla vita quotidiana e sulla qualità della vita

La terapia adottiva linfocitaria richiede un impegno significativo da parte dei pazienti e può influenzare sostanzialmente la vita quotidiana, le attività, le relazioni e il benessere generale. Comprendere questi effetti aiuta i pazienti e le famiglie a prepararsi per il percorso terapeutico e a sviluppare strategie per affrontare le sfide.

Le richieste fisiche di questa terapia iniziano con le procedure iniziali necessarie per raccogliere le cellule. Per la terapia TIL, questo richiede un intervento chirurgico per rimuovere una porzione del tumore, il che significa tempo di recupero dalla procedura chirurgica stessa. I pazienti possono sperimentare dolore, affaticamento e mobilità limitata durante il periodo di guarigione. Il sito chirurgico richiede cure e monitoraggio per infezioni o altre complicazioni.^[11]

Durante le settimane in cui le cellule vengono prodotte in laboratorio, i pazienti spesso continuano a sperimentare sintomi dal loro cancro. Questo periodo di attesa può essere emotivamente impegnativo, poiché i pazienti vivono con l’incertezza sul fatto che il processo di produzione avrà successo e se il trattamento funzionerà per loro. Alcuni pazienti richiedono terapie ponte durante questo tempo per gestire i sintomi della malattia o rallentare la progressione.^[15]

La chemioterapia linfodepletiva somministrata prima dell’infusione cellulare causa una propria serie di effetti collaterali. I pazienti tipicamente sperimentano affaticamento estremo, nausea, cambiamenti nel gusto e nell’appetito, ulcere della bocca, diarrea e perdita di capelli. Questi sintomi possono rendere difficile mangiare, bere e mantenere le attività di base di auto-cura. Molti pazienti perdono peso durante questa fase e richiedono supporto nutrizionale.^[2]

Dopo l’infusione di cellule immunitarie modificate e la somministrazione di IL-2 ad alte dosi, i pazienti richiedono un monitoraggio intensivo, spesso in ambiente ospedaliero. Questo ricovero può durare da giorni a settimane, separando i pazienti dalle loro case, famiglie e routine normali. L’ambiente ospedaliero, con il suo monitoraggio costante, prelievi di sangue frequenti, somministrazioni di farmaci e potenziali complicazioni, può essere fisicamente scomodo ed emotivamente estenuante.^[13]

Le considerazioni lavorative e di carriera sono significative. La maggior parte dei pazienti non è in grado di lavorare durante il processo di trattamento, che può estendersi per diversi mesi dalla valutazione iniziale fino al recupero. Questo crea pressioni finanziarie oltre ai costi medici, inclusi la perdita di reddito e potenziali impatti sulla sicurezza del lavoro o sull’avanzamento di carriera. I pazienti potrebbero dover discutere opzioni di congedo medico, benefici di invalidità e sistemazioni lavorative con i datori di lavoro.^[6]

Le relazioni sociali e le attività spesso cambiano durante il trattamento. L’immunosoppressione dalla chemioterapia linfodepletiva significa che i pazienti devono evitare folle, persone con infezioni e certi alimenti che potrebbero trasportare batteri. L’isolamento sociale durante questo periodo vulnerabile può portare a sentimenti di solitudine e disconnessione da amici e comunità. I pazienti potrebbero perdere eventi familiari importanti, festività o traguardi durante il loro trattamento e recupero.^[13]

L’impatto emotivo e psicologico di questo percorso terapeutico non dovrebbe essere sottovalutato. I pazienti spesso sperimentano ansia sul fatto che il trattamento funzionerà, paura per potenziali complicazioni, frustrazione per limitazioni fisiche e dolore per le perdite di normalità. La depressione è comune tra i pazienti oncologici sottoposti a terapie intensive. Molti centri di trattamento forniscono accesso a consulenti, psicologi o psichiatri specializzati nel supporto ai pazienti oncologici attraverso queste sfide emotive.

Supporto ai pazienti e alle famiglie attraverso gli studi clinici

Gli studi clinici svolgono un ruolo cruciale nell’avanzamento della terapia adottiva linfocitaria, e le famiglie possono essere partner preziosi nell’aiutare i pazienti a navigare l’opportunità di partecipare a studi di ricerca. Comprendere cosa comportano gli studi clinici e come supportare una persona cara che considera questa opzione è essenziale per i membri della famiglia.

Gli studi clinici per la terapia cellulare adottiva sono studi di ricerca progettati per valutare nuovi trattamenti o miglioramenti alle terapie esistenti. Questi studi seguono protocolli rigorosi per garantire la sicurezza del paziente mentre raccolgono dati scientifici sull’efficacia. Gli studi possono testare nuovi tipi di cellule immunitarie ingegnerizzate, diversi regimi preparatori, approcci combinati con altri trattamenti o strategie per superare la resistenza al trattamento.^[6]

Le famiglie possono aiutare imparando sugli studi clinici insieme al paziente. Comprendere la differenza tra le fasi degli studi è utile: gli studi di fase iniziale (Fase I) testano principalmente la sicurezza e determinano il dosaggio appropriato; gli studi di Fase II valutano se il trattamento mostra segni di efficacia; gli studi di Fase III confrontano il nuovo trattamento con i trattamenti standard esistenti. Ogni fase ha obiettivi diversi e diversi potenziali rischi e benefici.^[13]

Trovare studi clinici pertinenti può sembrare travolgente, ma ci sono risorse per aiutare. Il sito web ClinicalTrials.gov gestito dagli Istituti Nazionali di Salute degli Stati Uniti elenca studi in tutto il mondo e può essere cercato per tipo di malattia, approccio terapeutico e località. Molti centri oncologici e organizzazioni di advocacy mantengono anche elenchi di studi. I navigatori dei pazienti nei centri di trattamento possono aiutare a identificare studi che potrebbero essere appropriati in base alle caratteristiche specifiche della malattia.^[11]

Quando viene identificato un potenziale studio, le famiglie possono assistere nella raccolta di domande da porre al team di ricerca. Domande importanti includono: Qual è l’obiettivo di questo studio? Quali sono i potenziali benefici e rischi? Cosa comporta la partecipazione in termini di impegno di tempo, procedure e monitoraggio? Quali costi saranno coperti dallo studio e di cosa potrebbe essere responsabile il paziente? Cosa succede se il trattamento non funziona o causa effetti collaterali gravi? Il paziente può lasciare lo studio se lo desidera?

Valutazione diagnostica per la terapia

La terapia adottiva linfocitaria richiede un’attenta valutazione del paziente prima che il trattamento possa iniziare. Questo approccio utilizza le cellule immunitarie della persona stessa, che vengono raccolte, modificate o espanse in laboratorio, e poi reinfuse nel paziente per aiutare ad attaccare le cellule tumorali in modo più efficace.^[1]

Non ogni paziente con tumore è candidato per questo trattamento. I medici devono eseguire vari test diagnostici per determinare se qualcuno è idoneo per questa terapia e per comprendere le caratteristiche specifiche della sua malattia. Il processo diagnostico serve molteplici scopi: identificare i pazienti che hanno maggiori probabilità di beneficiare del trattamento, assicurarsi che la salute generale del paziente possa sostenere la terapia e stabilire misurazioni di base che aiuteranno a monitorare quanto bene funziona il trattamento.^[2]

I pazienti con tumore avanzato o metastatico (tumore che si è diffuso ad altre parti del corpo) che non hanno risposto bene ad altri trattamenti sono spesso quelli che vengono valutati per la terapia adottiva linfocitaria. Questo è particolarmente vero per le persone con melanoma avanzato, alcuni tumori del sangue o altri tumori solidi dove i trattamenti standard non sono riusciti a controllare la malattia.^[3]

Studi di imaging

I test di imaging sono fondamentali nella valutazione dei pazienti per la terapia adottiva linfocitaria. I medici utilizzano varie tecniche di imaging per vedere dove si trova il tumore nel corpo, quanto sono grandi i tumori e se il tumore si è diffuso ad altri organi. La tomografia computerizzata (TC) crea immagini dettagliate in sezione trasversale del corpo ed è comunemente utilizzata per misurare dimensioni e posizione del tumore. Queste misurazioni di base sono cruciali perché forniscono un punto di riferimento per determinare se la terapia sta funzionando dopo l’inizio del trattamento.^[6]

La risonanza magnetica (RM) utilizza magneti e onde radio invece di radiazioni per creare immagini dettagliate dei tessuti molli. La RM è particolarmente utile per l’imaging del cervello e per rilevare se il melanoma o altri tumori si sono diffusi a quest’area. La tomografia a emissione di positroni (PET) può essere utilizzata nella valutazione diagnostica, spesso combinata con scansioni TC per fornire informazioni sia funzionali che anatomiche sul tumore.^[6]

Biopsie tissutali

Per alcuni tipi di terapia adottiva linfocitaria, in particolare la terapia TIL, l’ottenimento di tessuto tumorale è una fase diagnostica e terapeutica critica. I medici eseguono una procedura chirurgica per rimuovere un pezzo di tessuto tumorale, che serve a due scopi: consente ai patologi di esaminare le cellule tumorali al microscopio per confermare la diagnosi e comprendere le caratteristiche del tumore, e fornisce il materiale di partenza per far crescere i linfociti del paziente che combattono il tumore in laboratorio.^[2]

La procedura di biopsia per la terapia TIL richiede tipicamente la rimozione di un pezzo sostanziale di tessuto tumorale, spesso attraverso un’escissione chirurgica piuttosto che una piccola biopsia con ago. Questo perché gli scienziati hanno bisogno di materiale tumorale sufficiente per isolare e far crescere con successo i linfociti che hanno infiltrato il tumore.^[8]

Esami del sangue

Gli esami del sangue completi sono essenziali prima di iniziare la terapia adottiva linfocitaria. Questi test valutano molteplici aspetti della salute del paziente e aiutano i medici a identificare potenziali problemi che potrebbero complicare il trattamento. Gli esami del sangue esaminano la funzionalità epatica e renale, poiché questi organi devono essere sufficientemente sani per processare i farmaci utilizzati durante la terapia.^[13]

I conteggi ematici sono particolarmente importanti. I medici misurano i livelli di globuli rossi, globuli bianchi e piastrine. Per i pazienti valutati per la terapia con cellule CAR T, possono essere eseguiti esami del sangue specifici per identificare marcatori sulle cellule tumorali, come la proteina CD19 sulla loro superficie.^[2]

Prognosi e tasso di sopravvivenza

Le prospettive per i pazienti che ricevono la terapia adottiva linfocitaria dipendono da diversi fattori, tra cui il tipo di tumore, quanto è avanzata la malattia e quale specifico approccio di terapia cellulare viene utilizzato. Per i pazienti con melanoma metastatico che ricevono la terapia TIL, circa la metà sperimenta una riduzione misurabile dei loro tumori. Alcuni pazienti ottengono risposte complete, il che significa che tutto il tumore rilevabile scompare, e queste risposte possono durare per periodi prolungati anche senza trattamento aggiuntivo.^[5]

Lo sviluppo e la progressione del tumore dopo la terapia adottiva linfocitaria variano considerevolmente da persona a persona. I fattori che influenzano la prognosi includono quanto bene le cellule immunitarie trasferite persistono e continuano a funzionare nel corpo, se il tumore sviluppa resistenza alla terapia e lo stato di salute generale del paziente.^[6]

Per la terapia con cellule CAR T nei tumori del sangue come alcuni tipi di leucemia e linfoma, molti pazienti che ottengono la remissione completa rimangono liberi dal tumore per anni. Tuttavia, alcuni pazienti sperimentano una recidiva del tumore, a volte perché le cellule tumorali smettono di esprimere la proteina bersaglio che le cellule CAR T riconoscono.^[2]

Le statistiche di sopravvivenza per la terapia adottiva linfocitaria variano a seconda del tipo specifico di terapia e del tumore trattato. Negli studi clinici di terapia TIL per il melanoma metastatico, i tassi di risposta obiettiva sono stati osservati in circa il 50 percento dei pazienti. Tra coloro che rispondono, alcuni ottengono risposte durature che durano diversi anni.^[5]

È importante comprendere che i tassi di sopravvivenza rappresentano medie tra gruppi di pazienti e non possono prevedere cosa accadrà a ogni singola persona. La situazione di ogni paziente è unica, influenzata da fattori come le caratteristiche specifiche del loro tumore, la loro salute generale e come rispondono al trattamento.^[6]

Studi clinici in corso

Attualmente è attivo uno studio clinico in Francia sulla terapia adottiva linfocitaria con cellule CAR-T. Lo studio si concentra sulla comprensione dei meccanismi d’azione della terapia CAR-T e sulla gestione degli effetti collaterali neurologici che possono verificarsi durante il trattamento.

Studio sulle vescicole extracellulari nei pazienti ematologici

Questo studio clinico in Francia analizza le malattie ematologiche e gli effetti della terapia con cellule CAR-T. Lo studio utilizza diversi farmaci, tra cui Tecartus, Abecma, Kymriah, Breyanzi e Yescarta, tutti appartenenti alla categoria delle terapie CAR-T. Questi trattamenti utilizzano le cellule immunitarie del paziente, modificate in laboratorio, per attaccare le cellule tumorali. Viene inoltre utilizzato Gadovist come mezzo di contrasto durante gli esami di imaging.

L’obiettivo principale dello studio è comprendere come piccole particelle chiamate vescicole extracellulari cambiano nel tempo quando i pazienti ricevono la terapia CAR-T. Queste vescicole sono piccole strutture rilasciate dalle cellule che possono trasportare segnali e materiali tra le cellule. Lo studio analizza anche la Sindrome da neurotossicità associata alle cellule effettrici immunitarie (ICANS), che può verificarsi durante questo tipo di trattamento.

Lo studio include pazienti di età superiore ai 18 anni per i quali è indicato il trattamento con cellule CAR-T. I partecipanti riceveranno la terapia CAR-T e saranno monitorati nel tempo per osservare come cambiano le vescicole extracellulari prima e dopo il trattamento. Lo studio esaminerà anche come questi cambiamenti si relazionano alla presenza di ICANS e ad altri fattori come i livelli di citochine. Esami di imaging, come la risonanza magnetica, saranno utilizzati per osservare eventuali cambiamenti nel cervello prima e dopo il trattamento.

La partecipazione allo studio continua fino alla data di conclusione prevista, stimata per il 1° novembre 2027.