Introduzione: Quando Richiedere una Valutazione Diagnostica

La sindrome VEXAS è una condizione rara che spesso si nasconde dietro sintomi che assomigliano a molte altre malattie. Per questo motivo, sapere quando richiedere attenzione medica e test diagnostici è fondamentale. La maggior parte delle persone che sviluppano la sindrome VEXAS sono adulti anziani, tipicamente oltre i 50 anni di età, e la stragrande maggioranza sono uomini. Tuttavia, la condizione può verificarsi anche nelle donne, in particolare quelle con determinati cambiamenti cromosomici.^[1]

Dovresti considerare di richiedere una valutazione diagnostica se manifesti un’infiammazione persistente e inspiegabile che non risponde bene ai trattamenti tipici. Questo potrebbe includere febbre ricorrente che va e viene senza una causa chiara, dolore articolare e gonfiore continui, eruzioni cutanee che compaiono improvvisamente e persistono, o affaticamento inspiegabile che influisce sulla tua vita quotidiana. Molte persone con sindrome VEXAS sviluppano anche problemi con il sangue, come l’anemia (una carenza di globuli rossi che ti fa sentire stanco e debole), che emerge negli esami del sangue di routine.^[2]

I medici dovrebbero considerare in particolare i test per la sindrome VEXAS quando un paziente è stato diagnosticato con condizioni come policondrite recidivante (infiammazione della cartilagine, specialmente nelle orecchie e nel naso), poliarterite nodosa (infiammazione dei vasi sanguigni), sindrome di Sweet (un tipo di condizione cutanea con protuberanze dolorose), o sindrome mielodisplastica (un disturbo del sangue in cui il midollo osseo non produce abbastanza cellule sanguigne sane). Quando queste condizioni non rispondono bene ai trattamenti standard, o quando compaiono insieme molteplici problemi infiammatori, la sindrome VEXAS diventa una possibilità che vale la pena investigare.^[3]

La sfida con la sindrome VEXAS è che può manifestarsi in modo diverso da persona a persona. Alcuni pazienti potrebbero avere gravi problemi polmonari con tosse e mancanza di respiro, mentre altri potrebbero presentare lesioni cutanee dolorose o cartilagine gonfia e infiammata nelle orecchie e nel naso. Possono verificarsi coaguli di sangue, e alcune persone sviluppano arrossamento e irritazione degli occhi. Poiché i sintomi variano così tanto e possono colpire così tante parti diverse del corpo, i pazienti spesso consultano molteplici specialisti—reumatologi, ematologi, dermatologi e altri—prima che qualcuno sospetti la sindrome VEXAS.^[2]

Metodi Diagnostici Classici

Test Genetico: La Diagnosi Definitiva

L’unico modo per confermare con certezza la sindrome VEXAS è attraverso un test genetico che cerca mutazioni nel gene UBA1. Questo gene si trova sul cromosoma X ed è responsabile della produzione di un enzima chiamato enzima attivante l’ubiquitina E1. Nelle persone con sindrome VEXAS, questo gene non funziona correttamente a causa di una mutazione che tipicamente colpisce un punto specifico chiamato metionina-41, o p.Met41. Quando si verifica questa mutazione, le cellule non possono eliminare correttamente le proteine danneggiate, il che porta all’accumulo di scarti all’interno delle cellule e innesca il sistema immunitario ad attaccare il corpo.^[1][3]

Per il test genetico, i medici prelevano un campione di sangue o un campione di midollo osseo e lo inviano a un laboratorio specializzato. Il laboratorio analizza il DNA cercando specificamente cambiamenti nel gene UBA1. Le mutazioni più comuni trovate sono p.Met41Thr, p.Met41Val e p.Met41Leu, sebbene i ricercatori abbiano scoperto ulteriori varianti mentre continuano a studiare questa condizione. Questo test è essenziale perché la sindrome VEXAS può essere diagnosticata definitivamente solo quando è presente questa specifica mutazione genetica.^[8][11]

È importante comprendere che questa mutazione è somatica, il che significa che si verifica casualmente durante la vita di una persona e non è ereditata dai genitori. Questo significa anche che non puoi trasmetterla ai tuoi figli. La mutazione si verifica in alcune cellule che formano il sangue nel midollo osseo, motivo per cui colpisce principalmente le cellule del sangue e le cellule immunitarie piuttosto che tutte le cellule del corpo.^[4]

Esame del Midollo Osseo

Un altro strumento diagnostico fondamentale è l’esame del midollo osseo, che comporta il prelievo di un piccolo campione di tessuto del midollo osseo, solitamente dall’osso dell’anca. Questa procedura, chiamata biopsia del midollo osseo, consente ai medici di osservare le cellule al microscopio per identificare anomalie specifiche che si verificano nella sindrome VEXAS. Una delle caratteristiche distintive che i medici cercano è la presenza di vacuoli—spazi vuoti e arrotondati all’interno di determinate cellule del midollo osseo. Questi vacuoli nelle cellule precursori ematopoietiche (cellule che si sviluppano in cellule del sangue) sono caratteristici della sindrome VEXAS e in realtà danno alla condizione il suo nome, poiché la “V” in VEXAS sta per “vacuoli”.^[1][11]

Durante l’esame del midollo osseo, i medici controllano anche i segni della sindrome mielodisplastica, un disturbo del sangue che si verifica frequentemente insieme alla sindrome VEXAS. Gli studi hanno scoperto che circa il 40% delle persone con sindrome VEXAS ha anche la sindrome mielodisplastica, in cui il midollo osseo non riesce a produrre correttamente cellule del sangue sane. Questa connessione è il motivo per cui sia gli ematologi che i reumatologi spesso lavorano insieme per diagnosticare e gestire la sindrome VEXAS.^[12]

Esami del Sangue e Analisi di Laboratorio

Sebbene il test genetico sia lo strumento diagnostico definitivo, vari esami del sangue forniscono indizi importanti che aiutano i medici a sospettare la sindrome VEXAS in primo luogo. Gli esami dell’emocromo completo spesso rivelano anemia, in cui i globuli rossi sono sia ridotti in numero che insolitamente grandi (chiamata anemia macrocitica). Molti pazienti mostrano anche basse conte piastriniche, una condizione chiamata trombocitopenia, che può aumentare il rischio di problemi di sanguinamento.^[2][4]

I marcatori infiammatori nel sangue sono tipicamente elevati nella sindrome VEXAS. I test che misurano i livelli di infiammazione possono mostrare che il corpo sta sperimentando una significativa attivazione del sistema immunitario, anche se questi risultati da soli non indicano specificamente la sindrome VEXAS—indicano semplicemente che sta avvenendo un’infiammazione anomala. Anche le conte dei globuli bianchi possono essere anormali, a volte salendo a livelli 10 volte superiori al normale.^[5]

Studi di Imaging

Vari esami di imaging aiutano i medici a valutare come la sindrome VEXAS stia influenzando diversi organi e tessuti in tutto il corpo. Le scansioni TC del torace possono rivelare problemi polmonari come infiltrati, versamento pleurico (liquido intorno ai polmoni), o segni di infiammazione nelle vie aeree. Questi studi di imaging sono particolarmente importanti perché il coinvolgimento polmonare è comune nella sindrome VEXAS e può essere grave se non viene rilevato e gestito correttamente.^[11]

Altre tecniche di imaging potrebbero essere utilizzate a seconda dei sintomi. Ad esempio, se un paziente ha dolore articolare e gonfiore, le radiografie o l’ecografia delle articolazioni colpite possono aiutare a determinare l’entità dell’infiammazione. Se si sospetta un’infiammazione dei vasi sanguigni, l’imaging specializzato può visualizzare le arterie e le vene per verificare la presenza di vasculite (infiammazione dei vasi sanguigni).^[3]

Biopsie Cutanee e dei Tessuti

Quando i pazienti sviluppano eruzioni cutanee o lesioni, i medici possono eseguire una biopsia cutanea per esaminare il tessuto al microscopio. Questo può rivelare modelli caratteristici di infiammazione, come la dermatosi neutrofila (un tipo di infiammazione cutanea che coinvolge un particolare tipo di globulo bianco). Questi risultati, combinati con altri risultati dei test, aiutano a costruire il caso per la sindrome VEXAS, specialmente quando i problemi cutanei non rispondono ai trattamenti tipici.^[3]

Allo stesso modo, se l’infiammazione colpisce la cartilagine nelle orecchie o nel naso, le biopsie di questi tessuti possono mostrare modelli coerenti con la sindrome VEXAS, in particolare quando sono presenti altre caratteristiche diagnostiche.^[11]

Distinguere VEXAS da Altre Condizioni

Una delle maggiori sfide nella diagnosi della sindrome VEXAS è che può sembrare straordinariamente simile ad altre condizioni infiammatorie e autoimmuni. I sintomi si sovrappongono significativamente con malattie come l’artrite reumatoide, il lupus, vari tipi di vasculite e disturbi del sangue. Questo è il motivo per cui la sindrome VEXAS è stata spesso diagnosticata erroneamente per anni prima che venga fatta l’identificazione corretta.^[3][9]

La chiave per distinguere la sindrome VEXAS è la presenza della mutazione del gene UBA1 combinata con risultati caratteristici come i vacuoli nelle cellule del midollo osseo. Nessun’altra condizione ha questa specifica combinazione. Tuttavia, poiché il test genetico per le mutazioni UBA1 è disponibile solo dal 2020, quando la sindrome è stata descritta per la prima volta, molte persone che hanno la sindrome VEXAS potrebbero ancora vivere con una diagnosi errata o senza alcuna diagnosi.^[3]

Diagnostica per la Qualificazione agli Studi Clinici

Gli studi clinici che indagano sui potenziali trattamenti per la sindrome VEXAS hanno criteri diagnostici specifici che i pazienti devono soddisfare per partecipare. Comprendere questi requisiti può aiutare i pazienti e i loro medici a determinare se la partecipazione a uno studio clinico potrebbe essere un’opzione.^[7]

Diagnosi Genetica Confermata

Il requisito fondamentale per entrare in qualsiasi studio clinico sulla sindrome VEXAS è la conferma di una mutazione del gene UBA1 attraverso test genetici. Gli studi richiedono tipicamente documentazione che dimostri che il test genetico è stato eseguito da un laboratorio certificato e che è stata identificata una variante patogena (che causa malattia) nel gene UBA1. Questo garantisce che tutti i partecipanti abbiano veramente la sindrome VEXAS piuttosto che una condizione con sintomi simili.^[8]

Alcuni studi clinici potrebbero avere requisiti specifici su quali mutazioni UBA1 qualificano per l’arruolamento. Ad esempio, alcuni studi potrebbero concentrarsi solo su pazienti con le mutazioni più comuni (p.Met41Thr, p.Met41Val o p.Met41Leu), mentre altri potrebbero includere pazienti con qualsiasi mutazione UBA1 documentata. I ricercatori stanno ancora imparando se diverse mutazioni portano a diversi modelli di malattia, motivo per cui alcuni studi vogliono studiare tipi specifici di mutazioni.^[10]

Valutazione Basale dell’Attività della Malattia

Gli studi clinici devono misurare quanto è attiva la sindrome VEXAS di un paziente prima dell’inizio del trattamento, in modo da poter determinare successivamente se la terapia sperimentale sta funzionando. Questo significa che i pazienti devono sottoporsi a test basali completi prima dell’arruolamento. Questo include tipicamente esami del sangue dettagliati per documentare i livelli di infiammazione, anemia, conte piastriniche e conte dei globuli bianchi. Queste misurazioni basali stabiliscono un punto di partenza per il confronto.^[12]

I ricercatori documentano anche quali organi e sistemi sono colpiti dalla sindrome VEXAS al momento dell’arruolamento. Questo potrebbe comportare imaging del torace per valutare il coinvolgimento polmonare, valutazione delle lesioni cutanee, documentazione dell’infiammazione articolare ed esame dell’infiammazione della cartilagine nelle orecchie e nel naso. Più dettagliato è questo quadro basale, meglio i ricercatori possono capire se il trattamento in studio sta aiutando.^[11]

Stato del Midollo Osseo

Molti studi clinici richiedono una biopsia del midollo osseo recente per documentare l’entità del coinvolgimento del midollo osseo e per verificare la presenza di vacuoli nelle cellule del midollo osseo. Questo è particolarmente importante per gli studi che testano farmaci che influenzano la produzione di cellule del sangue o la funzione del midollo osseo. Se un paziente ha sviluppato la sindrome mielodisplastica insieme alla sindrome VEXAS, questo deve essere documentato, poiché può influenzare per quali studi sono idonei e quali trattamenti potrebbero essere più appropriati.^[7]

Alcuni studi si concentrano specificamente su pazienti che hanno sia la sindrome VEXAS che la sindrome mielodisplastica, poiché questi pazienti potrebbero aver bisogno di approcci terapeutici diversi. Altri studi potrebbero escludere pazienti con determinati tumori del sangue o grave insufficienza del midollo osseo per concentrarsi su una popolazione di pazienti più specifica.^[12]

Storia dei Trattamenti Precedenti

Gli studi clinici richiedono tipicamente informazioni dettagliate su quali trattamenti i pazienti hanno già provato e quanto bene hanno funzionato. Questo include la documentazione dell’uso di steroidi (come il prednisone), farmaci immunosoppressori e qualsiasi farmaco biologico che è stato provato. Sapere quali trattamenti sono falliti aiuta i ricercatori a capire se la loro terapia sperimentale potrebbe funzionare attraverso un meccanismo diverso.^[7]

Alcuni studi cercano specificamente pazienti la cui sindrome VEXAS non ha risposto bene ai trattamenti standard—questo è chiamato malattia “refrattaria al trattamento”. Questi pazienti sono spesso desiderosi di provare nuovi approcci poiché le terapie convenzionali non hanno fornito un sollievo adeguato. Altri studi potrebbero concentrarsi su pazienti con diagnosi recente che non hanno ancora provato molti trattamenti, consentendo ai ricercatori di studiare la terapia sperimentale senza gli effetti confondenti di molteplici farmaci precedenti.^[3]

Test della Funzione degli Organi

La maggior parte degli studi clinici richiede documentazione che gli organi principali stiano funzionando abbastanza bene da gestire il trattamento sperimentale. Questo include tipicamente test della funzione renale, della funzione epatica e della funzione cardiaca. Ad esempio, gli esami del sangue che misurano i livelli di creatinina mostrano quanto bene stanno funzionando i reni, mentre i test degli enzimi epatici rivelano la salute del fegato. Alcuni farmaci in studio potrebbero mettere sotto stress questi organi, quindi assicurarsi che stiano funzionando adeguatamente prima di iniziare il trattamento è una misura di sicurezza.^[8]

Potrebbero essere richiesti anche test della funzione polmonare, specialmente per gli studi che testano farmaci che potrebbero influenzare il sistema respiratorio. Questi test misurano quanto aria puoi inspirare ed espirare e con quale efficienza i tuoi polmoni trasferiscono ossigeno al sangue. Dato che molte persone con sindrome VEXAS hanno coinvolgimento polmonare, queste misurazioni basali sono particolarmente importanti.^[11]

Criteri di Esclusione

Gli studi clinici hanno anche situazioni specifiche che impediscono l’arruolamento, chiamate criteri di esclusione. Questi sono progettati per proteggere la sicurezza dei pazienti e garantire che i risultati dello studio siano scientificamente validi. Le esclusioni comuni includono infezioni attive, determinate altre condizioni mediche, gravidanza o allattamento e partecipazione recente ad altri studi clinici. Alcuni studi escludono pazienti che stanno attualmente assumendo determinati farmaci che potrebbero interferire con il trattamento sperimentale.^[7]

Potrebbero applicarsi restrizioni di età ad alcuni studi, anche se la sindrome VEXAS colpisce principalmente gli adulti anziani, quindi i limiti di età tendono ad essere flessibili. Tuttavia, i pazienti devono essere abbastanza sani nel complesso per partecipare allo studio, partecipare alle visite richieste e sottoporsi ai test necessari durante il periodo dello studio.^[17]