Sindrome di Rosai-Dorfman

La sindrome di Rosai-Dorfman è una malattia rara in cui il corpo produce una quantità eccessiva di un particolare tipo di globuli bianchi, causando linfonodi gonfi e talvolta coinvolgendo altri organi in tutto il corpo.

Indice dei contenuti

• Comprendere la Sindrome di Rosai-Dorfman
• Epidemiologia: Chi Sviluppa la Sindrome
• Cause della Sindrome di Rosai-Dorfman
• Fattori di Rischio
• Sintomi e Come Colpiscono i Pazienti
• Prevenzione
• Fisiopatologia: Cosa Succede nel Corpo
• Approcci al Trattamento
• Opzioni di Trattamento Standard
• Trattamenti Innovativi in Fase di Test
• Quanto Dura il Trattamento
• Prognosi e Cosa Aspettarsi
• Progressione Naturale Senza Trattamento
• Possibili Complicanze
• Impatto Sulla Vita Quotidiana
• Supporto per i Familiari e Studi Clinici
• Chi Dovrebbe Sottoporsi alla Diagnostica
• Metodi Diagnostici Classici
• Diagnostica per la Qualificazione agli Studi Clinici
• Studi Clinici in Corso

Comprendere la Sindrome di Rosai-Dorfman

La sindrome di Rosai-Dorfman, conosciuta anche come malattia di Rosai-Dorfman o RDD, è una condizione rara che comporta l’accumulo anomalo di istiociti, un tipo di globuli bianchi che normalmente aiuta il sistema immunitario a combattere le infezioni. Quando queste cellule si moltiplicano eccessivamente, possono accumularsi in diverse parti del corpo, più comunemente nei linfonodi ma anche in altri tessuti e organi. La condizione fu identificata per la prima volta nel 1969 da due patologi, Juan Rosai e Ronald Dorfman, che studiarono diversi bambini con un massiccio ingrossamento dei linfonodi accompagnato da altri sintomi.^[1][2]

Negli ultimi anni, gli scienziati hanno fatto importanti scoperte riguardo questa condizione. I ricercatori hanno identificato alterazioni genetiche cancerogene, chiamate mutazioni, nella via MAP chinasi in circa il 50% dei casi con RDD. A causa di questi risultati, l’Organizzazione Mondiale della Sanità ha riconosciuto la RDD come un tipo di tumore del sangue nel 2022. Tuttavia, nonostante questa classificazione, la RDD di solito non è pericolosa per la vita e molti pazienti non richiedono alcun trattamento.^[2]

La condizione è anche chiamata istiocitosi sinusale con linfoadenopatia massiva, un nome che descrive la sua caratteristica più comune: un significativo gonfiore dei linfonodi causato dall’accumulo di istiociti negli spazi al loro interno. Appartiene a un gruppo più ampio di disturbi chiamati istiocitosi non a cellule di Langerhans, che sono condizioni che comportano un accumulo anomalo di istiociti che non sono del tipo cellule di Langerhans.^[1]

Sindrome di Rosai-Dorfman
Malattia di Rosai-Dorfman, RDD, Istiocitosi sinusale con linfoadenopatia massiva

Epidemiologia: Chi Sviluppa la Sindrome di Rosai-Dorfman

La sindrome di Rosai-Dorfman è estremamente rara in tutto il mondo. Circa 1 persona su 200.000 sviluppa la RDD, il che significa che negli Stati Uniti vengono diagnosticati approssimativamente 100 nuovi casi ogni anno. La condizione si verifica in tutto il mondo e colpisce persone di ogni provenienza, anche se sono stati osservati certi modelli in diverse popolazioni.^[1]

La malattia colpisce principalmente bambini, adolescenti e giovani adulti, con la maggior parte delle diagnosi che si verificano intorno ai 20 anni. Tuttavia, sono stati registrati casi in persone che vanno da bambini molto piccoli a individui sulla settantina. In uno studio su 64 pazienti visitati presso un importante centro medico, l’età media alla diagnosi era di 50 anni, con età che variavano da 2 a 79 anni, dimostrando che la condizione può davvero colpire le persone in qualsiasi fase della vita.^[3]

Emergono interessanti modelli demografici quando si osservano i diversi tipi di RDD. Quando la malattia colpisce i linfonodi (chiamata RDD nodale), si verifica più frequentemente nelle persone di origine africana di sesso maschile. Al contrario, quando la malattia colpisce la pelle (chiamata RDD cutanea), viene tipicamente diagnosticata in persone di origine asiatica di sesso femminile. La RDD cutanea colpisce principalmente persone tra i 20, i 30 e i 40 anni.^[1]

Nonostante questi modelli, l’incidenza esatta dei casi di RDD in tutto il mondo non è completamente conosciuta. La condizione sembra colpire un numero uguale di maschi e femmine nel complesso quando si considerano insieme tutte le forme della malattia. Può colpire sia bambini che adulti e, poiché questa malattia è così rara, non sono stati eseguiti studi su larga scala per stabilire statistiche precise a livello di popolazione.^[2]

Cause della Sindrome di Rosai-Dorfman

La causa esatta della sindrome di Rosai-Dorfman rimane sconosciuta, il che è uno degli aspetti frustranti di questa condizione rara. I ricercatori hanno considerato molte possibilità nel corso degli anni, incluse infezioni virali, infezioni batteriche, fattori ambientali e cause genetiche, ma non è stato identificato nessun singolo fattore scatenante chiaro che spieghi perché alcune persone sviluppano questa sovrapproduzione di istiociti.^[2]

Diversi agenti infettivi sono stati studiati come possibili cause. I ricercatori hanno investigato se virus come il virus di Epstein-Barr, il parvovirus B19 e l’herpesvirus umano 6 possano scatenare la condizione. Anche batteri come la Klebsiella e persino infezioni come la tubercolosi sono stati considerati. Tuttavia, nessuno di questi agenti infettivi è stato definitivamente dimostrato causare la RDD e molti pazienti con la condizione non mostrano evidenze di queste infezioni.^[5]

La scoperta più significativa recente su ciò che causa la RDD riguarda alterazioni genetiche a livello cellulare. Nell’ultimo decennio, gli scienziati hanno identificato che mutazioni genetiche cancerogene nella via MAP chinasi sono presenti in circa il 50% dei casi con RDD. Questa via è importante per controllare la crescita e la divisione cellulare. Quando si verificano mutazioni in questa via, le cellule possono iniziare a moltiplicarsi eccessivamente. Mutazioni simili sono state trovate anche in condizioni correlate come la malattia di Erdheim-Chester e l’istiocitosi a cellule di Langerhans, suggerendo che questi disturbi condividono alcuni meccanismi biologici sottostanti.^[2]

Alcuni ricercatori hanno proposto che l’infiammazione potrebbe giocare un ruolo nello sviluppo della RDD. Una teoria suggerisce che i monociti (un altro tipo di globuli bianchi) reclutati in aree di infiammazione potrebbero produrre il fattore stimolante le colonie di macrofagi, che poi porta a una complessa catena di segnali che risulta nell’accumulo anomalo di istiociti caratteristico della malattia.^[5]

Fattori di Rischio

Poiché la causa della sindrome di Rosai-Dorfman rimane in gran parte sconosciuta, identificare fattori di rischio specifici che aumentano la possibilità di una persona di sviluppare la condizione è difficile. A differenza di molte altre malattie dove possono essere identificati fattori di rischio chiari come il fumo, la dieta o le abitudini di vita, la RDD non sembra avere evidenti fattori di rischio prevenibili.

Il modello correlato all’età suggerisce che essere un bambino, un adolescente o un giovane adulto può rappresentare un periodo di maggiore suscettibilità, anche se i casi si verificano certamente anche negli adulti più anziani. Le differenze demografiche osservate nelle diverse forme della malattia—con la malattia nodale più comune nei maschi di origine africana e la malattia cutanea più comune nelle femmine di origine asiatica—suggeriscono che la genetica e l’etnia possano svolgere un ruolo, anche se i meccanismi esatti rimangono poco chiari.^[1]

Non ci sono prove che comportamenti, abitudini o esposizioni ambientali che le persone possono controllare aumentino il rischio di sviluppare la RDD. La condizione non è contagiosa e non può essere trasmessa da persona a persona, anche se i ricercatori hanno investigato se agenti infettivi possano scatenarla. Allo stesso modo, non ci sono prove che fattori di stile di vita come dieta, esercizio fisico, professione o posizione geografica influenzino significativamente il rischio di sviluppare questo raro disturbo.^[2]

Sintomi e Come Colpiscono i Pazienti

I sintomi della sindrome di Rosai-Dorfman variano ampiamente a seconda di dove gli istiociti in eccesso si accumulano nel corpo. Alcune persone sperimentano sintomi lievi o addirittura nessun sintomo, mentre altre possono avere manifestazioni più gravi se gli istiociti impediscono a un organo di funzionare correttamente. La malattia può presentarsi in due forme principali: malattia classica (nodale) che colpisce i linfonodi, e malattia extranodale che colpisce tessuti e organi oltre i linfonodi.^[1]

Nella malattia nodale classica di Rosai-Dorfman, il sintomo più comune è rappresentato da gonfiori indolori su entrambi i lati del collo. Questi rappresentano linfonodi ingrossati pieni di istiociti in eccesso. Il gonfiore può essere abbastanza drammatico, motivo per cui la condizione è stata originariamente chiamata “istiocitosi sinusale con linfoadenopatia massiva”—i linfonodi possono diventare molto grandi. Mentre i linfonodi del collo sono più comunemente colpiti (si verificano in circa l’87% dei casi in un ampio registro), anche i linfonodi in altre parti del corpo possono gonfiarsi, compresi quelli nelle ascelle, nell’inguine e al centro del torace.^[1][5]

Molti pazienti con malattia nodale notano solo il gonfiore e si sentono altrimenti bene. Tuttavia, alcune persone sperimentano anche sintomi aggiuntivi che suggeriscono che il corpo sta rispondendo all’accumulo anomalo di cellule. Questi possono includere febbre, che può andare e venire senza una causa evidente; pelle pallida risultante da anemia (una condizione in cui non ci sono abbastanza globuli rossi per trasportare ossigeno); affaticamento che rende difficile completare le normali attività quotidiane; sudorazioni notturne che impregnano la biancheria da letto; naso che cola; e perdita di peso inspiegabile.^[1]

Circa il 40% delle persone con RDD ha istiociti in eccesso in siti diversi dai linfonodi, una condizione chiamata malattia extranodale. La pelle è il sito extranodale più comune colpito, si verifica in circa il 52% dei pazienti complessivamente. Quando la pelle è coinvolta, i pazienti tipicamente sviluppano noduli o grumi sotto la pelle che possono occasionalmente essere pruriginosi e dolorosi. Queste manifestazioni cutanee possono apparire su varie parti del corpo.^[2][3]

Altri organi e tessuti che possono essere colpiti dalla RDD extranodale includono le cavità nasali e i seni paranasali, dove l’accumulo di istiociti può causare difficoltà respiratorie o sintomi sinusali cronici; gli occhi e le palpebre, potenzialmente influenzando la vista o causando gonfiore intorno agli occhi; le ossa, che possono portare a dolore o problemi strutturali; le ghiandole salivari, influenzando la produzione di saliva; e il sistema nervoso centrale (cervello e midollo spinale), che è particolarmente preoccupante poiché può influenzare la funzione neurologica.^[1][4]

In casi più rari, la RDD può colpire organi interni come i reni, i polmoni, il fegato, il cuore, il seno e il tratto digestivo. Quando questi organi sono coinvolti, i sintomi si riferiscono all’organo specifico colpito. Per esempio, il coinvolgimento dei polmoni potrebbe causare mancanza di respiro o tosse, mentre il coinvolgimento dei reni potrebbe influenzare quanto bene i reni filtrano i rifiuti dal sangue.^[4]

In uno studio su 64 pazienti, la presentazione più comune erano masse sottocutanee (che apparivano nel 40% dei pazienti), e tra tutti i pazienti, solo l’8% aveva la classica malattia solo nodale, mentre il 92% aveva malattia extranodale. Di quelli con malattia extranodale, il 67% aveva malattia solo al di fuori dei linfonodi, mentre altri avevano coinvolgimento sia nodale che extranodale. Questo dimostra che la malattia si comporta in modo molto diverso in persone diverse.^[3]

• Linfonodi (specialmente del collo, ascelle, inguine)
• Pelle
• Cavità nasali e seni paranasali
• Occhi e palpebre
• Ossa
• Ghiandole salivari
• Sistema nervoso centrale (cervello e midollo spinale)
• Reni
• Polmoni
• Fegato
• Cuore

Prevenzione

Dato che la causa della sindrome di Rosai-Dorfman rimane sconosciuta e non sono stati identificati fattori di rischio chiari, attualmente non ci sono modi conosciuti per prevenire lo sviluppo della condizione. A differenza di alcune malattie dove modifiche dello stile di vita, vaccinazioni o evitare certe esposizioni possono ridurre il rischio, la RDD sembra sorgere spontaneamente senza fattori scatenanti identificabili che le persone possono evitare.

Poiché circa la metà dei casi di RDD coinvolge mutazioni genetiche nella via MAP chinasi che si verificano durante la vita di una persona piuttosto che essere ereditate, queste non possono essere prevenute attraverso lo screening dei membri della famiglia o la consulenza genetica nel senso tradizionale. Le mutazioni sono acquisite piuttosto che ereditate, quindi non vengono trasmesse attraverso le famiglie in modelli prevedibili.^[2]

Non ci sono test di screening raccomandati per la rilevazione precoce della sindrome di Rosai-Dorfman nella popolazione generale a causa di quanto sia rara la condizione. Allo stesso modo, non ci sono integratori, cambiamenti dietetici o modifiche dello stile di vita che si siano dimostrati prevenire il suo sviluppo o ridurre il rischio che qualcuno contragga la malattia.

Per le persone a cui è stata diagnosticata la RDD, prevenire complicazioni o recidive comporta lavorare a stretto contatto con i fornitori di assistenza sanitaria per monitorare la malattia e determinare se e quando è necessario il trattamento. Poiché la RDD di solito non è pericolosa per la vita e molti pazienti non richiedono trattamento, un’attenta osservazione può essere l’approccio più appropriato per alcuni individui.^[2]

Fisiopatologia: Cosa Succede nel Corpo

La sindrome di Rosai-Dorfman comporta cambiamenti fondamentali nel modo in cui il sistema immunitario funziona a livello cellulare. La condizione si concentra sul comportamento anomalo degli istiociti, globuli bianchi specializzati che normalmente svolgono un importante ruolo protettivo nella difesa del corpo contro germi e infezioni. Comprendere cosa va storto richiede di guardare sia le cellule stesse sia cosa fanno quando si accumulano in eccesso.^[1]

Negli individui sani, gli istiociti circolano attraverso il corpo e il sistema linfatico, osservando segni di infezione o malattia. Possono inglobare e distruggere batteri, virus e altri materiali estranei—un processo che aiuta a mantenerti in salute. Tuttavia, nella sindrome di Rosai-Dorfman, qualcosa fa sì che queste cellule si moltiplichino eccessivamente e si accumulino nei linfonodi o in altri tessuti, portando al gonfiore fisico e ai sintomi che i pazienti sperimentano.

Una delle caratteristiche distintive della RDD a livello microscopico è un fenomeno chiamato emperipolesi. Questo termine insolito descrive ciò che accade quando cellule intatte e vitali—in particolare linfociti (un altro tipo di globuli bianchi), plasmacellule e neutrofili—rimangono intrappolate all’interno del citoplasma (il fluido interno) degli istiociti anomali. Quando i patologi esaminano campioni di tessuto al microscopio, possono vedere queste cellule vivere all’interno degli istiociti, quasi come se gli istiociti le avessero inghiottite intere ma le avessero mantenute vive. Questo è diverso dal normale processo in cui le cellule immunitarie distruggono ciò che inglobano. L’emperipolesi è una delle caratteristiche distintive che aiuta i medici a confermare una diagnosi di RDD.^[5]

Gli istiociti nella RDD hanno caratteristiche specifiche che possono essere identificate attraverso tecniche di colorazione speciali chiamate immunoistochimica. Quando i campioni di tessuto vengono trattati con diverse colorazioni, gli istiociti anomali si illuminano positivi per certi marcatori inclusi S100, CD68 e CD163, ma sono negativi per CD1a. Questo modello di colorazione aiuta i medici a distinguere la RDD da altre condizioni simili che comportano anche accumulo di istiociti ma hanno modelli di colorazione diversi.^[1][5]

A livello genetico, i ricercatori hanno scoperto che circa il 50% dei casi di RDD coinvolge mutazioni nella via MAP chinasi, chiamata anche via MAP-ERK. Questa via è una catena di proteine all’interno delle cellule che comunicano segnali dalla superficie cellulare al nucleo, controllando processi importanti come la divisione cellulare, la differenziazione e la sopravvivenza. Quando si verificano mutazioni in geni come MAP2K1 o altri in questa via, possono causare che le cellule ricevano segnali costanti di “crescere e dividersi” anche quando non dovrebbero, portando alla proliferazione eccessiva di istiociti vista nella RDD.^[2][3]

Quando gli istiociti si accumulano nei linfonodi, espandono gli spazi all’interno dei nodi, chiamati seni, portando al massiccio gonfiore che dà alla condizione uno dei suoi nomi. Questa espansione fisica può influenzare il modo in cui il linfonodo funziona nel filtrare il fluido linfatico e nel montare risposte immunitarie. Nei siti extranodali, l’accumulo di istiociti può interferire direttamente con la funzione dell’organo a seconda di dove si raccolgono e quanto spazio occupano. Per esempio, gli istiociti nell’osso possono influenzare la struttura ossea, mentre quelli nel cervello possono comprimere il tessuto neurale.^[1]

Alcune ricerche suggeriscono che molecole di segnalazione infiammatoria chiamate citochine, in particolare l’interleuchina-6 (IL-6), possano svolgere un ruolo nella RDD. Gli studi hanno scoperto che alcuni pazienti con RDD attiva hanno livelli elevati di IL-6, e questi livelli si normalizzano dopo un trattamento di successo. L’IL-6 è una molecola messaggera che può promuovere l’infiammazione e stimolare la produzione e l’attività delle cellule immunitarie. Questo ha portato alcuni ricercatori a esplorare trattamenti che prendono di mira la segnalazione dell’IL-6.^[11]

La malattia può comportarsi in modo molto diverso in persone diverse a causa di variazioni su dove si accumulano gli istiociti, quante cellule sono coinvolte e possibilmente se sono presenti mutazioni genetiche. Alcuni pazienti sperimentano remissione spontanea, dove gli istiociti in eccesso gradualmente scompaiono da soli senza trattamento, suggerendo che il corpo può talvolta correggere la crescita cellulare anomala naturalmente. Altri hanno malattia progressiva che richiede intervento. Comprendere queste variazioni rimane un’area attiva di ricerca.^[2]

Approcci al Trattamento

Trattare la sindrome di Rosai-Dorfman non è un processo standardizzato uguale per tutti. Gli obiettivi principali del trattamento sono controllare i sintomi, ridurre l’accumulo di istiociti in eccesso nei tessuti colpiti e migliorare la qualità della vita del paziente. Gli istiociti normalmente aiutano a combattere le infezioni, ma quando crescono in modo incontrollato possono causare gonfiore nei linfonodi o danni agli organi.^[1]

Poiché la sindrome di Rosai-Dorfman è rara—colpisce circa 1 persona ogni 200.000, con solo circa 100 nuovi casi diagnosticati ogni anno negli Stati Uniti—non esiste un singolo trattamento approvato raccomandato da tutte le organizzazioni mediche. Invece, i medici scelgono il trattamento in base a dove si trova la malattia nel corpo, quanto sono gravi i sintomi e se la condizione sta migliorando o peggiorando nel tempo.^[1][2]

In molti casi, la sindrome di Rosai-Dorfman si risolve da sola senza alcun intervento medico. Molti pazienti sperimentano sintomi che scompaiono naturalmente, motivo per cui i medici a volte scelgono un approccio di “osservazione e attesa”. Tuttavia, alcuni individui sviluppano una malattia persistente o aggressiva che richiede un trattamento attivo. La natura imprevedibile di questa condizione rende difficile decidere i tempi migliori e il tipo di terapia per ogni paziente.^[4][12]

Il panorama terapeutico include terapie standard utilizzate da anni così come approcci più recenti e sperimentali in fase di test negli studi clinici. Questi studi di ricerca stanno esplorando terapie innovative che colpiscono i processi biologici sottostanti che causano la malattia, offrendo speranza ai pazienti che non rispondono ai trattamenti tradizionali.^[2]

Opzioni di Trattamento Standard

Il trattamento standard per la sindrome di Rosai-Dorfman varia notevolmente a seconda che la malattia colpisca solo i linfonodi o coinvolga anche altri organi. La scelta della terapia dipende anche dalla gravità dei sintomi e dal fatto che la malattia stia causando danni agli organi o compromettendo le normali funzioni corporee.^[3]

Osservazione Senza Trattamento

Per molti pazienti, specialmente quelli con sintomi lievi o malattia limitata a un’area, i medici raccomandano un monitoraggio attento senza trattamento immediato. Questo perché la sindrome di Rosai-Dorfman spesso si risolve da sola. In uno studio importante su 64 pazienti, molti hanno sperimentato un miglioramento spontaneo nel tempo. La decisione di attendere piuttosto che trattare è comune quando la crescita eccessiva di istiociti non sta causando problemi significativi o minacciando la funzione degli organi vitali.^[3][12]

Rimozione Chirurgica

Quando la sindrome di Rosai-Dorfman colpisce una singola posizione accessibile—come un nodulo cutaneo o un linfonodo specifico—i medici spesso raccomandano la rimozione chirurgica. Secondo la ricerca della Mayo Clinic, l’escissione chirurgica è stata il trattamento di prima linea più comunemente utilizzato, eseguito nel 38% dei casi. Questo approccio è particolarmente efficace per la malattia localizzata dove gli istiociti in eccesso possono essere completamente rimossi. La chirurgia può fornire un sollievo immediato dai sintomi causati da gonfiore o pressione sulle strutture vicine.^[3][9]

Per i pazienti con coinvolgimento cutaneo—il sito più comune al di fuori dei linfonodi—la rimozione chirurgica di noduli o masse può essere sia diagnostica che terapeutica. Il tessuto rimosso viene esaminato al microscopio per confermare la diagnosi trattando contemporaneamente il problema visibile.^[2]

Corticosteroidi

I corticosteroidi sistemici sono farmaci che riducono l’infiammazione in tutto il corpo. Sono stati il secondo trattamento di prima linea più comune nella pratica clinica, utilizzati nel 27% dei pazienti. I corticosteroidi funzionano sopprimendo il sistema immunitario e riducendo l’attività degli istiociti. Negli studi, questi farmaci hanno portato a una risposta nel 56% dei casi, il che significa che più della metà dei pazienti ha sperimentato un miglioramento dei sintomi o una riduzione dell’attività della malattia.^[3][9]

I corticosteroidi vengono tipicamente prescritti come pillole da assumere quotidianamente per settimane o mesi. La durata del trattamento dipende da quanto bene il paziente risponde e se la malattia ritorna quando il farmaco viene ridotto o interrotto. Sebbene efficaci per molte persone, i corticosteroidi possono causare effetti collaterali quando usati per periodi prolungati. Questi possono includere aumento di peso, cambiamenti d’umore, livelli elevati di zucchero nel sangue, ossa indebolite, aumento del rischio di infezioni e cambiamenti nell’aspetto come gonfiore facciale.^[18]

Altre Terapie Sistemiche

Quando la chirurgia non è possibile o quando la malattia colpisce più aree del corpo, i medici possono prescrivere altri farmaci sistemici. Questi sono farmaci che viaggiano attraverso il flusso sanguigno per raggiungere la malattia in tutto il corpo. Diversi tipi di farmaci sono stati provati nella sindrome di Rosai-Dorfman, sebbene nessuno sia specificamente approvato per questa condizione.^[3]

La cladribina è un farmaco chemioterapico che ha mostrato risultati promettenti nel trattamento della sindrome di Rosai-Dorfman. Nello studio della Mayo Clinic, è stato l’agente sistemico più comunemente usato tra i pazienti che necessitavano di un trattamento oltre la chirurgia o i corticosteroidi. La cladribina funziona mirando e riducendo il numero di alcune cellule immunitarie, inclusi gli istiociti che causano problemi in questa malattia. Tra sei pazienti trattati con cladribina, il 67% ha sperimentato una risposta complessiva, il che significa che i loro sintomi sono migliorati o la loro malattia si è stabilizzata. Questo farmaco viene somministrato come iniezione o infusione in vena, tipicamente nel corso di diversi cicli di trattamento.^[3][9]

Il momento in cui iniziare questi trattamenti più intensivi è una decisione difficile. I medici tipicamente li riservano ai pazienti la cui malattia sta progredendo nonostante approcci più semplici o per coloro i cui sintomi stanno influenzando significativamente la loro vita quotidiana o la funzione degli organi.^[18]

Radioterapia

In rare situazioni, i medici possono usare la radioterapia, che utilizza raggi ad alta energia per distruggere le cellule in un’area specifica. Questo approccio è raramente scelto ma può essere considerato per la malattia in posizioni critiche che non possono essere rimosse chirurgicamente e non stanno rispondendo ai farmaci.^[14][17]

Trattamenti Innovativi in Fase di Test negli Studi Clinici

Recenti scoperte scientifiche hanno aperto nuove strade per il trattamento della sindrome di Rosai-Dorfman. Nell’ultimo decennio, i ricercatori hanno scoperto che cambiamenti genetici cancerogeni, chiamati mutazioni, si verificano nella via MAP chinasi in circa il 50% dei casi con sindrome di Rosai-Dorfman. Questa via è una serie di proteine all’interno delle cellule che inviano segnali controllando la crescita e la divisione cellulare. Quando si verificano mutazioni in questa via, le cellule possono crescere fuori controllo. A causa di queste scoperte, l’Organizzazione Mondiale della Sanità ha riconosciuto la sindrome di Rosai-Dorfman come un tumore del sangue nel 2022, anche se di solito non è pericolosa per la vita.^[2][10]

Questa comprensione della biologia della malattia ha portato allo sviluppo di terapie mirate—farmaci progettati per bloccare specifiche anomalie molecolari che guidano la malattia. Questi trattamenti sono attualmente in fase di valutazione in studi di ricerca presso centri medici negli Stati Uniti, in Europa e in altre parti del mondo.^[2]

Terapie Mirate per Mutazioni Genetiche

Alcuni pazienti con sindrome di Rosai-Dorfman hanno mutazioni specifiche in geni come MAP2K1 (noto anche come MEK1), che fa parte della via MAP chinasi. I ricercatori hanno identificato che tre pazienti in uno studio presentavano una sovrapposizione tra la malattia di Rosai-Dorfman e un altro disturbo istiocitico chiamato malattia di Erdheim-Chester, e due di questi pazienti presentavano mutazioni MAP2K1. Questa scoperta suggerisce che i farmaci che prendono di mira questa via potrebbero essere efficaci.^[3][9]

Gli studi clinici stanno studiando farmaci chiamati inibitori MEK, che bloccano i segnali anomali da MAP2K1 mutato e geni correlati. Questi farmaci sono progettati per interferire specificamente con i processi molecolari che causano la crescita eccessiva degli istiociti. Bloccando questi segnali, i farmaci mirano a rallentare o fermare la progressione della malattia causando meno effetti collaterali rispetto alla chemioterapia tradizionale, che colpisce tutte le cellule in rapida divisione nel corpo.^[2]

Queste terapie mirate sono tipicamente studiate in fasi. Gli studi di Fase I si concentrano principalmente sulla sicurezza, determinando la dose appropriata e identificando i potenziali effetti collaterali in un piccolo numero di pazienti. Gli studi di Fase II valutano se il trattamento funziona effettivamente—se riduce l’accumulo di istiociti, riduce i linfonodi ingrossati o migliora i sintomi. Gli studi di Fase III confrontano il nuovo trattamento con le terapie standard esistenti per determinare se offre vantaggi in termini di efficacia o tollerabilità.^[2]

Approcci di Immunoterapia

Un’altra area promettente di ricerca coinvolge l’utilizzo del sistema immunitario stesso del corpo per combattere la malattia. Uno di questi approcci ha utilizzato siltuximab, un anticorpo che blocca l’interleuchina-6 (IL-6), una proteina che promuove l’infiammazione e può svolgere un ruolo nella sindrome di Rosai-Dorfman. In un caso pubblicato, un uomo di 64 anni con malattia di Rosai-Dorfman diffusa che colpiva linfonodi, reni e ossa non ha risposto a numerosi altri trattamenti. Dopo aver ricevuto siltuximab, somministrato come infusione in vena, ha sperimentato un miglioramento significativo. I suoi sintomi si sono risolti e gli studi di imaging hanno mostrato una riduzione drammatica nelle dimensioni delle masse in tutto il suo corpo.^[11]

La logica per l’utilizzo di bloccanti IL-6 è venuta da osservazioni che i pazienti che hanno risposto al trattamento con cladribina hanno mostrato una normalizzazione dei livelli di IL-6, che erano elevati prima del trattamento. Questo suggerisce che ridurre l’attività di IL-6 potrebbe aiutare a controllare la malattia. Siltuximab funziona legandosi all’IL-6 e impedendogli di attaccarsi alle cellule, bloccando così i segnali infiammatori che possono contribuire alla crescita eccessiva degli istiociti.^[11]

Questo tipo di immunoterapia rappresenta una strategia diversa dalla chemioterapia tradizionale o dalle terapie mirate. Invece di uccidere direttamente gli istiociti o bloccare i segnali di crescita all’interno delle cellule, modula l’ambiente infiammatorio che permette alla malattia di prosperare. Poiché questo approccio ha avuto successo in almeno un paziente con malattia grave e resistente al trattamento, i ricercatori sono interessati a studiarlo ulteriormente in studi clinici più ampi.^[11]

Idoneità dei Pazienti per gli Studi Clinici

Gli studi clinici che testano nuovi trattamenti per la sindrome di Rosai-Dorfman hanno tipicamente requisiti di idoneità specifici. I ricercatori di solito cercano pazienti la cui malattia non ha risposto ai trattamenti standard o che hanno una malattia aggressiva che colpisce più organi. Gli studi possono anche richiedere test genetici per identificare mutazioni specifiche che il farmaco sperimentale è progettato per colpire. I pazienti interessati a partecipare a studi clinici dovrebbero discutere questa opzione con il loro team sanitario, che può aiutare a determinare se sono disponibili studi adatti e se il paziente soddisfa i criteri di arruolamento.^[2]

Gli studi sono condotti presso centri medici specializzati che hanno esperienza nel trattamento di disturbi rari del sangue. Sebbene alcuni studi possano essere limitati a paesi o regioni specifiche, la collaborazione internazionale tra i ricercatori significa che la conoscenza acquisita dagli studi condotti ovunque può alla fine beneficiare i pazienti in tutto il mondo.^[2]

Quanto Dura il Trattamento

La durata del trattamento per la sindrome di Rosai-Dorfman varia considerevolmente a seconda dell’approccio utilizzato e di come l’individuo risponde. Per i pazienti che si sottopongono a rimozione chirurgica del tessuto colpito, la procedura stessa è un intervento una tantum, sebbene il monitoraggio di follow-up continui per mesi o anni per osservare eventuali recidive.^[3]

Il trattamento con corticosteroidi dura tipicamente da settimane a mesi. I medici di solito iniziano con una dose più alta e la riducono gradualmente nel tempo monitorando se la malattia rimane sotto controllo. Alcuni pazienti potrebbero aver bisogno di cicli ripetuti di corticosteroidi se i sintomi ritornano. La sfida con questo farmaco è bilanciare l’efficacia contro gli effetti collaterali che diventano più problematici con l’uso a lungo termine.^[3]

Gli agenti chemioterapici come la cladribina vengono solitamente somministrati in cicli, con periodi di trattamento seguiti da periodi di riposo. Un ciclo tipico potrebbe comportare diversi cicli nel corso di mesi, con valutazione continua per determinare se è necessario un trattamento aggiuntivo. Per i pazienti in studi clinici che testano terapie mirate o immunoterapia, la durata dipende dal protocollo specifico dello studio e da quanto bene funziona il trattamento. Alcuni trattamenti sperimentali vengono continuati finché sono efficaci e non causano effetti collaterali inaccettabili.^[3][11]

Prognosi e Cosa Aspettarsi

Quando qualcuno riceve una diagnosi di sindrome di Rosai-Dorfman, una delle prime domande che viene in mente riguarda cosa riserva il futuro. È importante comprendere che questa condizione si comporta in modo molto diverso da persona a persona, e le prospettive variano notevolmente a seconda di dove si accumulano gli istiociti in eccesso e di quanti organi sono coinvolti.^[1]

Fortunatamente, la sindrome di Rosai-Dorfman generalmente non rappresenta una minaccia per la vita. In realtà, molte persone sperimentano sintomi che si risolvono da soli senza alcun trattamento. La malattia è considerata benigna, il che significa che non è un cancro nel senso tradizionale, anche se è stata riconosciuta come disturbo del sangue dall’Organizzazione Mondiale della Sanità nel 2022 dopo che sono stati scoperti cambiamenti genetici in circa la metà di tutti i casi.^[2]

La prognosi dipende in gran parte da quali parti del corpo sono interessate. Le persone che hanno la condizione limitata ai loro linfonodi, in particolare quelli del collo, hanno spesso un esito favorevole. Potrebbero sperimentare un gonfiore indolore che può migliorare nel tempo. Tuttavia, coloro che presentano una malattia extranodale, dove gli istiociti si accumulano al di fuori dei linfonodi in organi come il cervello, le ossa o il sistema nervoso centrale, potrebbero affrontare un decorso più impegnativo.^[3]

La ricerca ha dimostrato che circa il 30% dei pazienti che ricevono un trattamento possono sperimentare una recidiva della malattia, il che significa che la condizione può ripresentarsi dopo un iniziale miglioramento. Questo non significa necessariamente che la malattia stia peggiorando, ma evidenzia la natura imprevedibile della sindrome di Rosai-Dorfman e la necessità di un monitoraggio continuo.^[7]

Sebbene la sindrome di Rosai-Dorfman sia classificata come un disturbo istiocitario e riconosciuta come un tumore del sangue dall’Organizzazione Mondiale della Sanità, raramente causa la morte. La stragrande maggioranza delle persone con questa condizione vive una durata di vita normale. I decessi correlati alla sindrome di Rosai-Dorfman sono rari e si verificano tipicamente solo quando organi vitali sono gravemente colpiti dall’accumulo di istiociti o quando sorgono complicazioni da trattamenti aggressivi.^[2]

Progressione Naturale Senza Trattamento

Se lasciata senza trattamento, la sindrome di Rosai-Dorfman segue percorsi diversi in individui diversi. Alcune persone sono abbastanza fortunate da sperimentare una completa risoluzione spontanea, dove la malattia semplicemente scompare da sola senza alcun intervento medico. Questo comportamento imprevedibile è una delle caratteristiche uniche della condizione.^[4]

Per altri, la malattia può rimanere stabile per anni, con linfonodi gonfi o noduli cutanei che non crescono né causano problemi. Questi individui potrebbero vivere vite relativamente normali con la loro condizione, richiedendo solo controlli periodici per assicurarsi che nulla sia cambiato. I sintomi potrebbero essere più un inconveniente che una seria minaccia per la salute.^[1]

Tuttavia, alcuni pazienti sperimentano un decorso progressivo in cui l’accumulo di istiociti continua o si diffonde a nuove aree del corpo. Quando questo accade, organi che in precedenza non erano interessati possono essere coinvolti. Il tempo mediano dall’insorgenza dei sintomi alla diagnosi è di circa sette mesi, il che riflette sia la rarità della condizione sia la sfida che i fornitori di assistenza sanitaria affrontano nel riconoscerla.^[3]

Senza trattamento, gli individui con coinvolgimento extranodale, in particolare in aree critiche come il sistema nervoso centrale o organi vitali per le funzioni corporee, possono sperimentare un peggioramento dei sintomi. Gli istiociti possono interferire con la normale funzione degli organi, portando a complicazioni che diventano più difficili da gestire nel tempo. Questo è il motivo per cui i medici spesso preferiscono monitorare la malattia da vicino piuttosto che semplicemente aspettare di vedere cosa succede.^[2]

Possibili Complicanze

Sebbene la sindrome di Rosai-Dorfman sia generalmente benigna, può portare a diverse complicanze a seconda di dove si accumulano gli istiociti in eccesso. Queste complicanze non derivano dal fatto che le cellule siano cancerose, ma dalla loro presenza fisica che disturba le normali funzioni corporee.^[1]

Una delle complicanze più comuni coinvolge il sistema immunitario stesso. Poiché gli istiociti sono cellule immunitarie, averne troppi può paradossalmente compromettere la capacità del corpo di combattere le vere infezioni. Le persone con sindrome di Rosai-Dorfman possono trovarsi più suscettibili alle infezioni batteriche o virali, richiedendo un trattamento tempestivo quando si verificano malattie.^[5]

Quando la malattia colpisce il sistema nervoso centrale, inclusi cervello e midollo spinale, può causare gravi complicanze neurologiche. Gli accumuli di istiociti in queste aree possono portare a mal di testa, convulsioni, cambiamenti nella vista o problemi di coordinazione e movimento. Questi sintomi richiedono immediata attenzione medica perché possono influire significativamente sulla qualità della vita e potrebbero richiedere un trattamento aggressivo.^[1]

Bassi livelli di cellule del sangue rappresentano un’altra potenziale complicanza. Man mano che il numero di globuli rossi che trasportano ossigeno diminuisce, i pazienti possono sviluppare anemia, facendoli sentire costantemente stanchi, apparire pallidi o diventare affannati anche con un’attività minima. Allo stesso modo, un calo delle piastrine, le cellule responsabili della coagulazione del sangue, può portare a lividi o sanguinamenti insoliti.^[4]

Il coinvolgimento osseo può portare a dolore, fratture o problemi strutturali con lo scheletro. Quando gli istiociti si accumulano nei seni paranasali o nei passaggi nasali, possono causare congestione cronica, difficoltà a respirare attraverso il naso o infezioni sinusali ricorrenti. Il coinvolgimento oculare può portare a problemi di vista, sporgenza degli occhi o disagio che interferisce con le attività quotidiane.^[2]

In rari casi, la sindrome di Rosai-Dorfman si è sovrapposta con un altro disturbo istiocitico chiamato malattia di Erdheim-Chester. Questa combinazione non era stata precedentemente descritta fino a quando ricerche recenti non l’hanno identificata in diversi pazienti, suggerendo che i confini tra diversi disturbi istiocitici potrebbero essere meno chiari di quanto si pensasse una volta.^[3]

Impatto Sulla Vita Quotidiana

Vivere con la sindrome di Rosai-Dorfman influisce sulla vita delle persone in modi che si estendono ben oltre i sintomi fisici. Il gonfiore visibile dei linfonodi, in particolare nel collo, può far sentire alcune persone imbarazzate per il loro aspetto. Questi linfonodi ingrossati possono essere piuttosto grandi, e sebbene siano tipicamente indolori, la loro presenza è spesso impossibile da nascondere.^[1]

La stanchezza cronica che molti pazienti sperimentano può essere uno degli aspetti più impegnativi della vita quotidiana. Compiti semplici che una volta erano senza sforzo, come salire le scale, fare le faccende domestiche o giocare con i bambini, potrebbero richiedere frequenti pause di riposo. Questa stanchezza persistente non è solo un esaurimento fisico che migliora con il sonno—è una fatica profonda e penetrante che può persistere nonostante un riposo adeguato.^[4]

Per coloro che hanno un coinvolgimento cutaneo, i noduli o i rigonfiamenti visibili possono essere pruriginosi e dolorosi a volte. Queste manifestazioni cutanee appaiono come protuberanze sotto la pelle che possono andare e venire o persistere per lunghi periodi. Possono influenzare quanto le persone si sentono a loro agio nell’indossare certi tipi di abbigliamento o nel partecipare ad attività dove la loro pelle è visibile.^[2]

La vita lavorativa spesso richiede adattamenti. La natura imprevedibile dei sintomi significa che gli individui potrebbero aver bisogno di pianificare giorni in cui si sentono peggio del solito. Alcune persone scoprono che la febbre, i sudori notturni e la perdita di peso inspiegabile associati alla malattia rendono difficile mantenere un programma di lavoro regolare. Datori di lavoro comprensivi che consentono flessibilità possono fare una differenza significativa nella gestione sia della malattia che delle responsabilità lavorative.^[1]

Anche le attività sociali potrebbero richiedere modifiche. Le persone con sindrome di Rosai-Dorfman potrebbero evitare luoghi affollati durante i periodi in cui il loro sistema immunitario è compromesso, riducendo il rischio di contrarre infezioni. Le limitazioni fisiche imposte dalla stanchezza o dal dolore possono significare il rifiuto di inviti a eventi che richiedono di stare in piedi o camminare per periodi prolungati.^[4]

Molti pazienti sviluppano strategie di coping efficaci nel tempo. Alcuni imparano a dosare le proprie energie, bilanciando le attività con periodi di riposo durante la giornata. Altri scoprono che mantenere una comunicazione aperta con i membri della famiglia e gli amici riguardo alle loro limitazioni aiuta a gestire le aspettative e preservare le relazioni. Tenere registrazioni dettagliate dei sintomi e di ciò che li scatena può aiutare sia i pazienti che i loro fornitori di assistenza sanitaria a prendere decisioni terapeutiche migliori.^[3]

Supporto per i Familiari e Studi Clinici

I membri della famiglia svolgono un ruolo cruciale nel supportare qualcuno con sindrome di Rosai-Dorfman, e comprendere la malattia è il primo passo per fornire un aiuto significativo. Poiché la condizione è così rara, con solo circa 100 nuovi casi diagnosticati annualmente negli Stati Uniti, trovare informazioni e connettersi con esperti può essere impegnativo. Le famiglie dovrebbero sapere che esistono centri specializzati dove i medici hanno esperienza nel trattamento dei disturbi istiocitici.^[1]

Per quanto riguarda gli studi clinici, le famiglie dovrebbero comprendere che, poiché la sindrome di Rosai-Dorfman è così rara e non esiste un trattamento ampiamente accettato e approvato, gli studi di ricerca sono particolarmente importanti. Questi studi aiutano i medici a capire quali trattamenti funzionano meglio e contribuiscono al crescente corpo di conoscenze sulla malattia. La rarità della condizione significa che fino ad oggi non sono stati condotti studi su larga scala, rendendo la partecipazione di ogni paziente alla ricerca potenzialmente preziosa.^[2]

Le famiglie possono aiutare ricercando gli studi clinici disponibili attraverso organizzazioni come la Histiocytosis Association, che lavora a stretto contatto con un gruppo internazionale di medici conosciuto come Histiocyte Society. Queste organizzazioni mantengono registri e informazioni sulle ricerche in corso che potrebbero essere rilevanti. Avere un membro della famiglia che può dedicare tempo alla ricerca di studi, leggere sui nuovi sviluppi e mantenere la comunicazione con i coordinatori della ricerca può alleggerire significativamente il carico sul paziente.^[2]

La preparazione per la partecipazione a uno studio clinico comporta diversi passaggi pratici con cui le famiglie possono assistere. Questo include raccogliere cartelle cliniche complete, assicurarsi che tutti i test diagnostici precedenti e le biopsie siano adeguatamente documentati, e organizzare i rapporti in modo da renderli facili da condividere con nuovi team medici. Dato che il numero mediano di biopsie richieste per stabilire una diagnosi è due, con alcuni pazienti che richiedono fino a sei biopsie, avere questa documentazione prontamente disponibile è essenziale.^[3]

Il trasporto verso i siti degli studi è un’altra area in cui il supporto familiare si rivela prezioso. Molti studi clinici si svolgono presso centri medici accademici specializzati che possono essere lontani da casa. Le famiglie possono aiutare a coordinare gli accordi di viaggio, fornire trasporto e offrire compagnia durante quelle che possono essere procedure di test lunghe e talvolta scomode.^[3]

Il supporto emotivo durante tutto il processo dello studio clinico non può essere trascurato. I pazienti possono sentirsi come se fossero oggetto di esperimenti, o preoccuparsi di ricevere un placebo invece di un trattamento attivo. I membri della famiglia possono aiutare partecipando agli appuntamenti, ponendo domande a cui il paziente potrebbe non pensare, prendendo appunti durante le consultazioni e fornendo rassicurazione durante i momenti difficili.^[2]

È anche utile per le famiglie comprendere il concetto di sequenziamento genomico e test genetici, che sono diventati sempre più importanti nella ricerca sulla sindrome di Rosai-Dorfman. Circa la metà di tutti i casi presenta mutazioni nella via MAP chinasi, una scoperta che ha aperto nuove strade per il trattamento. Se uno studio clinico coinvolge test genetici, le famiglie dovrebbero essere preparate a discutere le implicazioni di questi risultati e cosa potrebbero significare per le opzioni di trattamento.^[2]

Le famiglie dovrebbero difendere una comunicazione chiara con il team di ricerca. Questo significa comprendere gli obiettivi dello studio, quali trattamenti vengono testati, quali sono i potenziali benefici e rischi, e cosa accadrà dopo la fine dello studio. Non esitate a chiedere spiegazioni in un linguaggio semplice se la terminologia medica diventa confusa—i buoni ricercatori accolgono le domande e vogliono che le famiglie si sentano completamente informate.^[3]

Infine, le famiglie possono aiutare a mantenere aspettative realistiche sugli studi clinici. Sebbene la partecipazione alla ricerca offra speranza per trattamenti migliori, è importante ricordare che gli studi vengono condotti proprio perché i medici non sanno ancora se un trattamento funzionerà. Alcuni studi potrebbero non mostrare benefici, mentre altri potrebbero rivelare effetti collaterali inaspettati. L’obiettivo finale è far avanzare la conoscenza medica, il che aiuta non solo il singolo partecipante ma anche i futuri pazienti con questa rara condizione.^[2]

Chi Dovrebbe Sottoporsi alla Diagnostica

Le persone che notano un gonfiore insolito nel collo, in particolare noduli indolori che compaiono su entrambi i lati, dovrebbero considerare di consultare un medico. Questo è particolarmente importante se il gonfiore persiste o aumenta nel tempo. Sebbene i linfonodi ingrossati possano verificarsi per molte ragioni comuni, come le infezioni, quelli che non migliorano dopo alcune settimane meritano attenzione medica.^[1]

È anche consigliabile consultare un medico se si sviluppano noduli o masse sotto la pelle che non scompaiono, soprattutto se compaiono in più punti del corpo. Questi cambiamenti cutanei possono talvolta causare prurito o dolore, il che può spingere le persone a cercare aiuto prima. Tuttavia, poiché questi rigonfiamenti possono assomigliare a molte altre condizioni della pelle, ottenere una diagnosi corretta è importante.^[2]

Chiunque sperimenti febbre persistente, perdita di peso inspiegabile, sudorazioni notturne o affaticamento continuo che non ha una causa evidente dovrebbe consultare un operatore sanitario. Questi sintomi possono indicare molte condizioni diverse, e i test appropriati aiutano a identificare cosa sta realmente accadendo nel corpo. I giovani adulti e i bambini che sviluppano questi sintomi meritano particolare attenzione, poiché la sindrome di Rosai-Dorfman compare più comunemente in queste fasce d’età, anche se può colpire persone di qualsiasi età.^[1]

Quando i sintomi interessano organi o sistemi corporei specifici, la necessità di diagnostica diventa più urgente. Ad esempio, se si sviluppano noduli o masse in aree che potrebbero interferire con la respirazione, la vista o altre funzioni vitali, è necessaria una valutazione medica immediata. Poiché questa condizione può coinvolgere molte parti diverse del corpo oltre ai soli linfonodi, è importante prestare attenzione a sintomi nuovi o insoliti in qualsiasi sistema corporeo.^[4]

Metodi Diagnostici Classici

La pietra angolare della diagnosi della sindrome di Rosai-Dorfman è la biopsia, che significa prelevare un piccolo campione di tessuto colpito per esaminarlo al microscopio. Non si tratta di un semplice esame del sangue, ma piuttosto di una procedura in cui i medici rimuovono un pezzo del linfonodo ingrossato, del nodulo cutaneo o di altro tessuto colpito. Senza osservare le cellule effettivamente coinvolte, i medici non possono formulare una diagnosi definitiva di questa condizione.^[5]

Durante l’esame microscopico, i patologi cercano caratteristiche molto specifiche che distinguono la sindrome di Rosai-Dorfman da altre condizioni. Il reperto più distintivo è qualcosa chiamato emperipolesi, che si verifica quando cellule anomale chiamate istiociti contengono altre cellule al loro interno. Queste cellule intrappolate sono solitamente linfociti, neutrofili o plasmacellule che appaiono intatti all’interno del più grande istiocita. Questo fenomeno è come trovare una cellula che vive dentro un’altra, ed è un segno caratteristico che aiuta i patologi a riconoscere questa particolare malattia.^[3]

Il tessuto della biopsia viene anche sottoposto a colorazione immunoistochimica, che è un modo per marcare proteine specifiche sulle superfici cellulari per identificare che tipo di cellule sono presenti. Nella sindrome di Rosai-Dorfman, gli istiociti anomali risulteranno positivi per proteine chiamate S100 e CD68, mentre risulteranno negativi per una proteina chiamata CD1a. Questo schema di risultati positivi e negativi è cruciale perché altre condizioni simili hanno schemi diversi. Ad esempio, un disturbo correlato chiamato istiocitosi a cellule di Langerhans mostrerebbe CD1a positivo, aiutando i medici a distinguere tra le due condizioni.^[5]

Trovare la diagnosi giusta richiede spesso pazienza e persistenza. La ricerca mostra che la maggior parte delle persone necessita di almeno due biopsie prima che i medici possano stabilire la diagnosi con certezza, e alcune persone necessitano anche di sei biopsie. Questo accade perché le cellule anomale potrebbero non essere presenti in ogni campione di tessuto, o il campione potrebbe non essere abbastanza grande da mostrare le caratteristiche distintive. A volte la prima biopsia proviene da una posizione che non ha abbastanza cellule specifiche necessarie per la diagnosi.^[3]

Gli esami del sangue svolgono un ruolo di supporto nel processo diagnostico, anche se non possono confermare la diagnosi da soli. I medici possono controllare la presenza di valori ematici bassi, che possono verificarsi quando la malattia colpisce il midollo osseo. Alcune persone sviluppano anemia, cioè troppo pochi globuli rossi, il che le fa apparire pallide e sentire stanche o con mancanza di respiro. Gli esami del sangue potrebbero anche rivelare marcatori infiammatori elevati, che indicano che qualcosa sta causando infiammazione nel corpo, anche se questi risultati non sono specifici della sindrome di Rosai-Dorfman.^[4]

Gli studi di imaging aiutano i medici a capire quanto sia diffusa la malattia e quali parti del corpo sono colpite. Le tecniche di imaging comuni includono la tomografia computerizzata (spesso chiamata TAC), la risonanza magnetica (RM) e l’ecografia. Questi test creano immagini dell’interno del corpo, permettendo ai medici di vedere linfonodi ingrossati o masse negli organi che non possono essere esaminati dall’esterno. Le TAC del torace potrebbero rivelare linfonodi ingrossati al centro del torace, mentre le scansioni addominali possono mostrare masse vicino ai reni o ad altri organi interni.^[11]

Quando la malattia coinvolge le ossa, può essere eseguita un’imaging speciale chiamata scintigrafia ossea. Questi test utilizzano piccole quantità di materiale radioattivo per evidenziare le aree in cui l’osso è colpito dalla malattia. Il coinvolgimento osseo è meno comune ma può indicare una forma più persistente della malattia che è meno probabile che scompaia da sola.^[11]

Poiché la sindrome di Rosai-Dorfman può apparire straordinariamente simile a molte altre condizioni, il processo di diagnosi differenziale è cruciale. I medici devono escludere attentamente altre possibilità tra cui linfoma (un tipo di cancro), sarcoidosi (una malattia infiammatoria che causa granulomi), tubercolosi e altri tipi di disturbi istiocitici come l’istiocitosi a cellule di Langerhans e la malattia di Erdheim-Chester. Ciascuna di queste condizioni richiede trattamenti diversi, rendendo essenziale un’identificazione accurata.^[5]

Alcune persone con sindrome di Rosai-Dorfman hanno anche livelli elevati di una proteina chiamata IgG4 nel sangue o nei tessuti. Tuttavia, questo risultato da solo non fornisce informazioni sufficienti per la diagnosi, perché il rapporto tra IgG4 e IgG totale di solito rimane al di sotto della soglia che indicherebbe una condizione diversa chiamata malattia correlata a IgG4. I medici devono interpretare questi risultati attentamente nel contesto di tutti gli altri risultati.^[11]

Negli ultimi anni, i ricercatori hanno scoperto che circa la metà delle persone con sindrome di Rosai-Dorfman presenta cambiamenti genetici specifici, chiamati mutazioni, in una via chiamata via MAP chinasi. Trovare queste mutazioni, in particolare nei geni come MAP2K1 o BRAF, può supportare la diagnosi e ha persino portato la sindrome di Rosai-Dorfman a essere riconosciuta come un tumore del sangue dall’Organizzazione Mondiale della Sanità nel 2022. Tuttavia, questa classificazione non significa che la malattia si comporti come i tumori tipici, poiché molte persone con questa condizione non richiedono alcun trattamento.^[2]

Diagnostica per la Qualificazione agli Studi Clinici

Quando i pazienti vengono presi in considerazione per l’arruolamento in studi clinici che testano nuovi trattamenti per la sindrome di Rosai-Dorfman, in genere devono sottoporsi a una valutazione diagnostica completa oltre a quella richiesta per la diagnosi iniziale. Questi test aggiuntivi aiutano i ricercatori a garantire che i partecipanti soddisfino criteri specifici e forniscono informazioni di base per misurare se i trattamenti stanno funzionando.

La conferma istopatologica rimane il requisito fondamentale per la partecipazione allo studio. Ciò significa avere campioni di tessuto che mostrano chiaramente le caratteristiche della sindrome di Rosai-Dorfman, inclusa la presenza di istiociti che mostrano emperipolesi e il profilo immunoistochimico appropriato (positivo per S100 e CD68, negativo per CD1a). I protocolli degli studi spesso richiedono che questi risultati siano confermati da patologi esperti specializzati in disturbi istiocitici per garantire l’accuratezza.^[18]

Studi di imaging completi sono in genere richiesti per documentare l’estensione della malattia in tutto il corpo. Questo di solito include TAC del torace, dell’addome e del bacino per identificare tutti i siti di coinvolgimento. Queste immagini di base servono come punti di confronto per scansioni successive che mostreranno se la malattia ha risposto al trattamento. Alcuni studi possono anche richiedere scansioni PET, che utilizzano traccianti radioattivi per identificare la malattia metabolicamente attiva, o risonanze magnetiche per valutare la malattia nel cervello, nel midollo spinale o nelle ossa.^[3]

Gli esami del sangue per lo screening degli studi clinici sono più completi di quelli effettuati per la diagnosi di routine. I ricercatori in genere misurano gli emocromi completi per controllare l’anemia o i conteggi piastrinici bassi. Valutano anche la funzione epatica e renale per garantire che questi organi possano elaborare in sicurezza i farmaci in fase di studio. Alcuni studi misurano marcatori infiammatori come la proteina C-reattiva o la velocità di eritrosedimentazione per tracciare l’attività della malattia. Inoltre, i livelli di interleuchina-6 (IL-6) potrebbero essere misurati, poiché livelli elevati di IL-6 sono stati associati a malattia attiva e possono servire come marcatore di risposta al trattamento.^[11]

I test genetici stanno diventando sempre più importanti per l’arruolamento negli studi clinici, in particolare per gli studi che testano terapie mirate che funzionano contro mutazioni specifiche. I partecipanti potrebbero dover sottoporsi a test dei loro campioni bioptici per identificare se portano mutazioni nella via MAP chinasi, inclusi cambiamenti in geni come BRAF, MAP2K1 o altri geni correlati. La presenza o l’assenza di queste mutazioni potrebbe determinare l’idoneità per studi che testano farmaci progettati per bloccare queste anomalie genetiche specifiche.^[18]

La documentazione della storia del trattamento è un’altra componente chiave della qualificazione allo studio. I ricercatori devono sapere quali trattamenti un paziente ha già provato, come ha risposto e se ha avuto effetti collaterali. Queste informazioni aiutano a determinare se qualcuno ha davvero una malattia resistente al trattamento che giustifica una terapia sperimentale. Alcuni studi arruolano specificamente persone che hanno già provato più trattamenti standard senza successo, mentre altri potrebbero accettare individui appena diagnosticati che non hanno ancora ricevuto alcuna terapia.^[3]

Potrebbero essere richieste valutazioni dello stato funzionale per garantire che i partecipanti siano abbastanza sani da tollerare i trattamenti sperimentali in fase di studio. Queste valutazioni potrebbero includere misure di quanto bene le persone possono svolgere attività quotidiane, la loro qualità di vita complessiva e se hanno sintomi che interferiscono con il normale funzionamento. Tali valutazioni forniscono importanti dati di base e aiutano i ricercatori a capire come i trattamenti influenzano non solo la malattia stessa ma anche il benessere dei pazienti.

Studi Clinici in Corso per la Sindrome di Rosai-Dorfman

La Sindrome di Rosai-Dorfman è una condizione rara che coinvolge una proliferazione anomala di cellule istiocitiche, un tipo di cellule del sistema immunitario. Quando queste cellule si accumulano in eccesso nei tessuti e negli organi, possono causare infiammazione e danni. I sintomi variano a seconda delle aree del corpo colpite e possono includere eruzioni cutanee, dolore osseo, ingrossamento degli organi, febbre, affaticamento e perdita di peso.

Attualmente sono disponibili 3 studi clinici per questa condizione, tutti condotti in Polonia. Questi studi si concentrano principalmente su pazienti pediatrici con forme di istiocitosi refrattarie ai trattamenti convenzionali, esplorando terapie mirate che agiscono su specifiche mutazioni genetiche.

Studio su Vemurafenib per Bambini con Istiocitosi Resistente e Mutazione BRAF

Questo studio clinico si concentra sul trattamento di bambini e adolescenti con proliferazione di cellule istiocitiche che presentano una specifica mutazione genetica chiamata mutazione BRAF. Il farmaco utilizzato è il vemurafenib, una compressa rivestita che agisce inibendo l’attività della proteina BRAF mutata, coinvolta nella crescita e nella diffusione delle cellule anomale.

Lo studio è rivolto a pazienti la cui condizione non ha risposto ai trattamenti standard. I criteri di inclusione comprendono pazienti che hanno sperimentato il fallimento terapeutico dopo almeno 6 settimane di vinblastina con prednisolone, oppure dopo almeno 2 cicli di citarabina o cladribina come trattamento di seconda linea. Sono inclusi anche pazienti con recidive multiple o con segni di disturbi neurodegenerativi visibili alla risonanza magnetica.

Durante lo studio, i partecipanti riceveranno vemurafenib con dosaggio ottimizzato individualmente per ottenere un’esposizione al farmaco simile a quella raccomandata per gli adulti. Verranno condotti controlli regolari che includono monitoraggio dei segni vitali, esami di laboratorio, ecocardiografia ed elettrocardiogramma per garantire la sicurezza dei partecipanti. L’obiettivo è valutare la sicurezza, l’efficacia e la tollerabilità del farmaco, nonché determinare la durata ottimale del trattamento.

Lo studio valuterà anche la sopravvivenza libera da eventi, la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale, oltre al tasso di riattivazione della malattia dopo due anni di trattamento.

Studio su Trametinib Dimetilsolfossido per Bambini con Istiocitosi Refrattaria

Questo studio clinico valuta l’uso di trametinib dimetilsolfossido in bambini e adolescenti con proliferazione di cellule istiocitiche che non hanno risposto alle terapie standard. Il trametinib è un inibitore MEK, una terapia mirata che blocca una specifica proteina nella via di segnalazione cellulare, contribuendo a rallentare o fermare la crescita delle cellule anomale.

Lo studio è particolarmente rivolto a pazienti che non presentano mutazioni nel gene BRAF o che non hanno risposto al trattamento con vemurafenib. I criteri di inclusione comprendono pazienti che hanno sperimentato la progressione della malattia durante i trattamenti di prima o seconda linea, recidive dopo miglioramento iniziale, o peggioramento durante o dopo l’uso di vemurafenib. Sono inclusi anche pazienti con segni di condizioni cerebrali visibili alla risonanza magnetica.

Il trametinib viene somministrato per via orale in forma di compresse rivestite. Durante lo studio, i partecipanti saranno sottoposti a monitoraggio regolare che include controlli dei segni vitali, esami di laboratorio, ecocardiografia ed elettrocardiogramma. Lo studio valuterà la sopravvivenza libera da eventi, la sopravvivenza libera da progressione, la sopravvivenza globale e il tasso di risposta complessivo.

I partecipanti e i loro tutori devono firmare un modulo di consenso informato e, se in età fertile, i pazienti devono impegnarsi a utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento e per almeno un anno dopo la sua interruzione. Lo studio dovrebbe concludersi entro marzo 2026.

Studio sull’Uso di Fluorodesossiglucosio (18F) nelle Scansioni PET/TC

Questo studio clinico si concentra sull’uso di una tecnica di imaging avanzata chiamata PET/TC (tomografia a emissione di positroni/tomografia computerizzata) per migliorare la comprensione dell’istiocitosi nei pazienti pediatrici. La tecnica utilizza il fluorodesossiglucosio (18F-FDG), un tipo di zucchero radioattivo che viene iniettato per via endovenosa e permette di evidenziare le aree del corpo con elevata attività metabolica durante le scansioni.

Lo studio è aperto a tutti i pazienti di età inferiore ai 18 anni con istiocitosi confermata o sospetta. Non ci sono criteri di esclusione specifici elencati, rendendo questo studio particolarmente accessibile. L’obiettivo principale è determinare i benefici e la sicurezza dell’utilizzo di questa tecnica di imaging nei bambini e negli adolescenti con istiocitosi.

Durante lo studio, i partecipanti riceveranno un’iniezione di fluorodesossiglucosio (18F-FDG) con un dosaggio compreso tra 200 e 2200 MBq/ml, a seconda delle esigenze specifiche della procedura di imaging. Dopo l’iniezione, viene eseguita una scansione PET/TC che aiuta a visualizzare lo stato molecolare della condizione del paziente.

Lo studio valuterà come questa tecnica di imaging possa fornire informazioni utili sulla malattia e sulla sua progressione. Verranno monitorati la sopravvivenza libera da eventi, la sopravvivenza libera da progressione, la sopravvivenza globale, il tasso di risposta complessivo e il tasso di riattivazione dopo due anni. Eventuali effetti avversi saranno registrati e analizzati. Lo studio dovrebbe concludersi entro marzo 2026.

Riepilogo degli Studi Clinici

I tre studi clinici attualmente disponibili per la Sindrome di Rosai-Dorfman rappresentano approcci innovativi per affrontare questa rara condizione. Due degli studi si concentrano su terapie mirate che agiscono su specifiche alterazioni genetiche: il vemurafenib per i pazienti con mutazione BRAF e il trametinib per i pazienti BRAF negativi o che non hanno risposto al vemurafenib.

Un aspetto importante da sottolineare è che tutti e tre gli studi sono condotti in Polonia e sono rivolti esclusivamente a pazienti pediatrici (di età inferiore ai 18 anni). Questo riflette la natura prevalentemente pediatrica della condizione e l’esigenza di sviluppare trattamenti specifici per questa popolazione vulnerabile.

Gli studi richiedono che i pazienti abbiano forme di istiocitosi refrattarie ai trattamenti convenzionali, indicando che queste terapie sperimentali sono destinate a casi particolarmente difficili da trattare. Il terzo studio, che utilizza l’imaging PET/TC con fluorodesossiglucosio (18F), rappresenta un approccio complementare focalizzato sul miglioramento della diagnosi e del monitoraggio della malattia.

Tutti gli studi prevedono un monitoraggio attento della sicurezza dei partecipanti, con controlli regolari che includono esami di laboratorio, elettrocardiogrammi ed ecocardiografie. È richiesto il consenso informato dei pazienti o dei loro tutori legali, e per i pazienti in età fertile è obbligatorio l’uso di contraccezione efficace durante il trattamento e per un periodo prolungato dopo la sua conclusione.

Questi studi rappresentano una speranza importante per i pazienti con Sindrome di Rosai-Dorfman che non hanno risposto ai trattamenti tradizionali, offrendo potenziali nuove opzioni terapeutiche basate sulla medicina di precisione e sulle più moderne tecnologie diagnostiche.