La sindrome MELAS è una condizione ereditaria rara che interrompe il modo in cui il corpo produce energia, colpendo principalmente il sistema nervoso e i muscoli. Il nome deriva dalle sue caratteristiche principali: problemi mitocondriali che colpiscono il cervello e la funzione muscolare, un accumulo di acido lattico nel corpo e improvvisi episodi che assomigliano a ictus. Sebbene i sintomi di solito compaiano nell’infanzia, ogni persona sperimenta la condizione in modo diverso, rendendo ogni percorso unico.

Cos’è la Sindrome MELAS?

La sindrome MELAS è l’acronimo di encefalopatia mitocondriale, acidosi lattica ed episodi simil-ictus. Questa condizione colpisce le minuscole strutture che producono energia all’interno della maggior parte delle cellule chiamate mitocondri, che sono responsabili della conversione del cibo in energia che le cellule possono utilizzare. Quando i mitocondri non funzionano correttamente, il corpo fatica a produrre energia sufficiente, colpendo in particolare organi e tessuti che necessitano di più energia per funzionare, come il cervello, i muscoli e il cuore.^[1]

Le persone nascono con la sindrome MELAS perché è una condizione genetica, anche se i sintomi tipicamente non appaiono subito. La maggior parte degli individui mostra segni durante l’infanzia, spesso prima dei 20 anni, sebbene la malattia possa iniziare già prima dei 2 anni o anche dopo i 40 anni.^[1][3] La condizione progredisce nel tempo, il che significa che i sintomi peggiorano gradualmente man mano che la produzione di energia del corpo diventa sempre più compromessa.

Il termine encefalopatia si riferisce all’effetto combinato sul cervello (encefalo-) e sui muscoli (miopatia). L’acidosi lattica descrive l’accumulo di acido lattico, un sottoprodotto che si accumula quando il corpo non può convertire efficacemente il cibo in energia. Gli episodi simil-ictus sono eventi neurologici improvvisi che imitano gli ictus reali ma hanno una causa sottostante diversa legata alla disfunzione mitocondriale.^[4]

Quanto è Comune la Sindrome MELAS?

La sindrome MELAS è considerata rara, con un’incidenza stimata di 1 su 4.000 persone.^[1] Alcuni studi suggeriscono che la prevalenza varia da 1 a 16 casi ogni 100.000 adulti, sebbene la condizione tipicamente inizi durante l’infanzia.^[3][11] Anche se questi numeri possono sembrare piccoli, la MELAS è in realtà uno dei tipi più comuni di malattie mitocondriali. Nel complesso, tutte le malattie mitocondriali colpiscono circa 1 persona su 4.000 in tutto il mondo.^[4]

La condizione colpisce uomini e donne allo stesso modo e si verifica in tutti i gruppi etnici e le regioni geografiche.^[3][5] Non esiste una prevalenza maggiore in alcuna popolazione o gruppo demografico particolare, il che la rende una condizione veramente universale che può colpire qualsiasi famiglia.

Quali Sono le Cause della Sindrome MELAS?

La sindrome MELAS è causata da alterazioni, chiamate mutazioni, nel materiale genetico che si trova all’interno dei mitocondri. A differenza della maggior parte del nostro DNA, che si trova nel nucleo delle cellule ed è organizzato in cromosomi, i mitocondri hanno una piccola quantità di DNA proprio chiamato DNA mitocondriale o mtDNA.^[4] Questo DNA contiene istruzioni per costruire proteine che aiutano i mitocondri a funzionare correttamente.

Circa l’80% delle persone con sindrome MELAS ha una mutazione specifica in un gene chiamato MT-TL1, identificata come mutazione m.3243A>G.^[2][4][11] Questa mutazione influisce sulla produzione di RNA transfer, essenziale per assemblare le proteine all’interno dei mitocondri. Quando questo processo viene interrotto, i mitocondri non possono produrre energia in modo efficiente.

Oltre al gene MT-TL1, mutazioni in diversi altri geni mitocondriali sono state identificate come cause di MELAS, tra cui MT-ND5, MT-TC, MT-TF, MT-TH, MT-TK, MT-TL2, MT-TQ, MT-TV, MT-TW, MT-TS1, MT-TS2, MT-ND1, MT-ND6, MT-CO2, MT-CO3 e MT-CYB.^[3][11] Almeno 17 diversi geni mitocondriali sono stati associati alla condizione, dimostrando la complessità genetica della sindrome MELAS.

Queste mutazioni genetiche compromettono la capacità dei mitocondri di produrre proteine, utilizzare ossigeno e produrre energia. In particolare, influenzano un processo chiamato fosforilazione ossidativa, che è il modo in cui i mitocondri generano la molecola di energia ATP (adenosina trifosfato) di cui le cellule hanno bisogno per funzionare.^[4] Senza un’adeguata produzione di ATP, le cellule non possono svolgere le loro attività normali, portando alla vasta gamma di sintomi osservati nella MELAS.

Schema di Ereditarietà Materna

La sindrome MELAS segue uno schema di ereditarietà unico chiamato ereditarietà materna o mitocondriale. Poiché il DNA mitocondriale viene trasmesso esclusivamente dalle madri ai loro figli, solo le donne possono trasmettere la MELAS alla generazione successiva.^[1][4] Questo accade perché le cellule uovo contribuiscono i mitocondri all’embrione in via di sviluppo, mentre le cellule spermatiche tipicamente no: i loro mitocondri vengono persi durante la fecondazione.

Nella maggior parte dei casi, le persone con MELAS ereditano il gene mitocondriale alterato dalla madre. Meno comunemente, le mutazioni possono verificarsi casualmente (de novo) prima della nascita senza alcuna storia familiare della condizione.^[4] Quando una donna porta la mutazione MELAS, tutti i suoi figli, sia maschi che femmine, sono a rischio di ereditare la condizione. Tuttavia, solo le sue figlie possono trasmetterla alle generazioni future. Gli uomini con MELAS non possono trasmettere le alterazioni genetiche ai loro figli.^[4]

Chi è a Rischio?

Il principale fattore di rischio per la sindrome MELAS è avere una storia familiare della condizione, in particolare avere una madre che porta o ha la MELAS.^[1][5] Chiunque abbia una storia familiare materna di malattia mitocondriale dovrebbe essere consapevole della possibilità di MELAS e considerare di discutere di consulenza genetica con il proprio medico.

A differenza di molte altre condizioni, non ci sono fattori comportamentali, ambientali o di stile di vita che aumentano o diminuiscono il rischio di sviluppare la sindrome MELAS. La condizione è puramente genetica e determinata al momento del concepimento. Tuttavia, certi fattori possono scatenare o peggiorare i sintomi una volta che la condizione è presente, come infezioni, stress o richieste metaboliche sul corpo.

Sintomi Comuni della Sindrome MELAS

La sindrome MELAS causa una grande varietà di sintomi perché i mitocondri sono presenti in quasi tutte le cellule del corpo. La condizione può colpire qualsiasi organo o tessuto, ma colpisce principalmente il sistema nervoso e i muscoli, che hanno richieste energetiche particolarmente elevate.^[1]

Sviluppo Precoce e Insorgenza dei Sintomi

La maggior parte dei bambini con MELAS si sviluppa normalmente durante i primi anni, sperimentando un periodo di crescita e sviluppo tipici. I sintomi di solito emergono nell’infanzia, più comunemente tra i 2 e i 15 anni, anche se possono apparire a qualsiasi età.^[2][5] Quasi il 75% dei casi viene diagnosticato prima dei 20 anni. Quando i sintomi iniziano più tardi, tra i 15 e i 40 anni, questo è considerato un esordio ritardato.^[5]

Sintomi Neurologici

La caratteristica distintiva della MELAS è rappresentata dagli episodi simil-ictus. Questi eventi assomigliano agli ictus reali ma hanno una causa sottostante diversa legata alla disfunzione mitocondriale piuttosto che ai vasi sanguigni bloccati.^[3] Durante questi episodi, gli individui possono sperimentare improvvisa debolezza muscolare su un lato del corpo (chiamata emiparesi), alterazione della coscienza, problemi di vista, forti mal di testa simili all’emicrania e convulsioni.^[4]

Altri sintomi neurologici comuni includono mal di testa ricorrenti, convulsioni, confusione, cambiamenti nel comportamento, vertigini o perdita di equilibrio, intorpidimento o formicolio su un lato del corpo, difficoltà a parlare o parole biascicate, problemi di linguaggio e problemi visivi come visione doppia o perdita della vista.^[1][5] Alcune persone sperimentano un’incapacità di muovere parti del loro corpo (paralisi) durante episodi acuti.

Nel tempo, ripetuti episodi simil-ictus possono progressivamente danneggiare il cervello, portando a perdita della vista, problemi di movimento e una perdita della funzione intellettuale nota come demenza.^[4] Quasi tutte le persone con MELAS sperimentano perdita dell’udito e diabete prima dell’insorgenza di questi sintomi legati al cervello.^[1]

Sintomi dell’Acidosi Lattica

La maggior parte delle persone con MELAS ha un accumulo di acido lattico nel corpo, una condizione chiamata acidosi lattica.^[4] Quando il corpo non può convertire efficacemente il cibo in energia attraverso la normale funzione mitocondriale, l’acido lattico si accumula come sottoprodotto. Questo aumento dell’acidità nel sangue e nei tessuti porta a diversi sintomi sgradevoli.

I sintomi legati all’acidosi lattica includono episodi ripetuti di vomito, dolore addominale (dolore allo stomaco), stanchezza estrema e affaticamento, debolezza muscolare e crampi, e difficoltà respiratorie.^[1][4][5] Questi sintomi spesso vanno e vengono, peggiorando durante i periodi di maggiore stress metabolico come malattie o sforzo fisico.

Sintomi Legati ai Muscoli

Poiché i muscoli richiedono grandi quantità di energia per funzionare, i problemi muscolari sono comuni nella MELAS. Gli individui spesso sperimentano debolezza muscolare, dolore, crampi e difficoltà con la tolleranza all’esercizio fisico.^[2][3] Alcune persone hanno spasmi muscolari involontari chiamati mioclono o coordinazione muscolare compromessa nota come atassia.^[4]

Altri Sintomi Fisici

Le persone con MELAS hanno frequentemente bassa statura, il che significa che sono più basse della media per la loro età e background genetico.^[1][2] Sintomi aggiuntivi possono includere deficit uditivo, difficoltà di apprendimento, ansia, depressione, diabete, problemi cardiaci, problemi renali, problemi epatici e squilibri ormonali.^[1][3][4] Anche la perdita di appetito è comune, contribuendo al mancato sviluppo nei bambini piccoli.

Come Viene Diagnosticata la Sindrome MELAS?

La diagnosi della sindrome MELAS inizia tipicamente con un medico che raccoglie un’anamnesi dettagliata e chiede informazioni sui sintomi, in particolare qualsiasi storia di episodi simil-ictus, convulsioni, debolezza muscolare o vomito inspiegabile. Chiederanno anche della storia familiare, specialmente parenti materni con sintomi simili o malattia mitocondriale nota.^[1][5]

Test Genetici

L’unico modo per diagnosticare definitivamente la sindrome MELAS è attraverso test genetici.^[3][5] Questo comporta l’analisi di campioni di DNA, tipicamente dal sangue, per cercare mutazioni note nei geni mitocondriali. I medici cercano specificamente la mutazione m.3243A>G nel gene MT-TL1, che rappresenta circa l’80% dei casi di MELAS, così come altre mutazioni note.^[2][4]

In alcuni casi, i test genetici possono essere eseguiti su campioni di urina, in particolare quando si cerca la mutazione 3243A>G. Questa mutazione potrebbe essere presente a bassi livelli nel sangue, rendendola difficile da rilevare, mentre è solitamente presente a livelli molto più alti nelle urine.^[3]

Esami di Laboratorio

Diversi test di laboratorio possono fornire indizi importanti sulla sindrome MELAS. Gli esami del sangue e delle urine possono rivelare livelli elevati di acido lattico, che è un indicatore chiave della disfunzione mitocondriale.^[1][3] Tuttavia, i livelli di lattato possono variare considerevolmente, e molte persone con MELAS possono avere lattato nel sangue normale in certi momenti.

Il test del liquido cerebrospinale (il liquido che circonda il cervello e il midollo spinale) attraverso una procedura chiamata puntura lombare può anche mostrare livelli elevati di lattato.^[1][3] Gli esami del sangue possono anche misurare altri metaboliti e l’enzima creatina chinasi.^[3]

Studi di Imaging

I test di imaging svolgono un ruolo importante nella valutazione della sindrome MELAS. Le scansioni di risonanza magnetica (RM) del cervello possono rivelare pattern caratteristici di danno e aiutare a identificare lesioni simil-ictus.^[1][3][5] Le scansioni di tomografia computerizzata (TC) possono anche essere utilizzate per valutare i cambiamenti cerebrali.^[3]

L’imaging cerebrale spesso mostra aree di danno che non seguono i tipici pattern dei vasi sanguigni, distinguendo gli episodi simil-ictus dagli ictus veri causati dal blocco dei vasi sanguigni. Queste immagini possono anche rivelare calcificazione in alcune regioni cerebrali e segni di atrofia cerebrale (restringimento) nel tempo.

Biopsia Muscolare

Una biopsia muscolare può essere eseguita se altri test non sono conclusivi. Durante questa procedura, i medici rimuovono un piccolo campione di tessuto muscolare usando un ago e lo esaminano al microscopio.^[1][3][5] Nelle persone con MELAS, il tessuto muscolare mostra spesso anomalie caratteristiche chiamate “fibre rosse sfilacciate”, che sono cellule muscolari contenenti mitocondri eccessivi e anormali.^[5]

La biopsia muscolare può anche essere analizzata per misurare l’attività di vari enzimi respiratori coinvolti nella produzione di energia. Molte persone con MELAS mostrano carenze nell’attività del complesso I o del complesso I e complesso IV combinati.

Strategie di Prevenzione

Poiché la sindrome MELAS è una condizione genetica presente dalla nascita, non esistono metodi conosciuti per prevenire che qualcuno nasca con la malattia. Tuttavia, la consulenza genetica e le opzioni di pianificazione familiare possono aiutare le famiglie a comprendere i loro rischi e prendere decisioni informate.^[3][11]

Per gli individui già diagnosticati con MELAS, certe strategie possono aiutare a prevenire riacutizzazioni dei sintomi o complicazioni. Evitare uno stress fisico o metabolico eccessivo, trattare le infezioni tempestivamente, mantenere una buona idratazione e nutrizione, e gestire i sintomi in modo proattivo possono tutti contribuire a risultati migliori. Alcuni specialisti raccomandano di evitare l’alcol eccessivo, poiché può danneggiare i muscoli e il sistema nervoso, potenzialmente aggiungendosi al danno causato dalla malattia mitocondriale stessa.

La consulenza genetica è particolarmente importante per le famiglie colpite dalla MELAS. Poiché la condizione segue l’ereditarietà materna, le donne con MELAS o che portano la mutazione dovrebbero ricevere consulenza sui rischi di trasmettere la condizione ai loro figli. I consulenti genetici possono spiegare i pattern di ereditarietà, discutere le opzioni riproduttive e fornire supporto emotivo per le famiglie che affrontano queste decisioni complesse.

Come il Corpo Viene Colpito: Comprendere la Fisiopatologia

Per capire come la MELAS colpisce il corpo, è utile prima comprendere cosa fanno i mitocondri. I mitocondri sono spesso chiamati le “centrali elettriche” delle cellule perché convertono i nutrienti del cibo in una forma utilizzabile di energia chiamata ATP. Questo processo di conversione richiede ossigeno e coinvolge una serie di reazioni chimiche note come fosforilazione ossidativa.^[4]

Fallimento della Produzione di Energia

Nella sindrome MELAS, le mutazioni nel DNA mitocondriale interrompono la normale produzione di proteine necessarie per la fosforilazione ossidativa. In particolare, molte mutazioni colpiscono l’RNA transfer, che è essenziale per assemblare gli amminoacidi in proteine funzionali all’interno dei mitocondri.^[4] Quando queste proteine non possono essere prodotte correttamente, l’intero sistema di produzione di energia diventa inefficiente.

Senza un’adeguata produzione di ATP, le cellule non possono svolgere le loro funzioni normali. Questo è particolarmente problematico nei tessuti con elevate richieste energetiche, come il cervello, il cuore, i muscoli e gli organi sensoriali come gli occhi e le orecchie. Questi organi sono spesso i primi e i più gravemente colpiti nella sindrome MELAS.

Accumulo di Acido Lattico

Quando i mitocondri non possono produrre energia efficacemente attraverso i percorsi normali, le cellule si spostano su metodi alternativi e meno efficienti di produzione di energia che non richiedono ossigeno. Questo processo, chiamato metabolismo anaerobico, produce acido lattico come sottoprodotto.^[4] Negli individui sani, piccole quantità di acido lattico vengono rapidamente eliminate dal corpo. Tuttavia, nella MELAS, l’accumulo di acido lattico porta all’acidosi lattica, causando l’aumento dell’acidità nel sangue e nei tessuti.

Questo aumento dell’acidità interrompe le normali funzioni cellulari in tutto il corpo, contribuendo a molti sintomi tra cui affaticamento, debolezza muscolare, dolore addominale e difficoltà respiratorie. L’acidosi lattica compromette ulteriormente la funzione mitocondriale, creando un circolo vizioso di peggioramento della produzione di energia.

Il Mistero degli Episodi Simil-Ictus

Gli episodi simil-ictus caratteristici della MELAS non sono completamente compresi, ma la ricerca suggerisce che risultano da una combinazione di fattori piuttosto che da semplici blocchi dei vasi sanguigni come gli ictus tipici. Un fattore importante sembra essere rappresentato da problemi con i piccoli vasi sanguigni nel cervello, noti come angiopatia mitocondriale. Le cellule che rivestono i vasi sanguigni (cellule endoteliali) e le cellule muscolari lisce delle pareti dei vasi sanguigni contengono mitocondri, e quando questi mitocondri funzionano male, la funzione dei vasi sanguigni viene compromessa.

Un altro fattore che contribuisce potrebbe essere l’esaurimento dell’ossido nitrico, una molecola che normalmente aiuta i vasi sanguigni a rilassarsi e dilatarsi. La disfunzione mitocondriale può interferire con la produzione e la disponibilità di ossido nitrico, portando a una regolazione compromessa del flusso sanguigno nel cervello. Alcuni ricercatori ritengono che la combinazione di disfunzione vascolare e depressione corticale diffusa (onde di attività elettrica anormale nel cervello) possa essere alla base della distribuzione selettiva del danno nelle regioni posteriori (posteriori) del cervello comunemente osservate nella MELAS.

Impatto Multi-Sistema

Poiché ogni cellula del corpo dipende dai mitocondri per l’energia, la MELAS può colpire virtualmente qualsiasi sistema di organi. Il sistema nervoso è particolarmente vulnerabile perché le cellule cerebrali hanno richieste energetiche estremamente elevate e capacità limitata di funzionare senza ATP adeguato. Allo stesso modo, i muscoli richiedono energia costante per la contrazione e il movimento, rendendoli altamente suscettibili alla disfunzione mitocondriale.

Il cuore, che batte continuamente per tutta la vita, ha anche enormi richieste energetiche. I problemi cardiaci nella MELAS possono includere indebolimento del muscolo cardiaco e anomalie del ritmo. Anche gli organi sensoriali, compresi gli occhi per la vista e l’orecchio interno per l’udito, sono comunemente colpiti. Il pancreas, che produce insulina, può essere compromesso, portando al diabete. Anche il sistema digestivo può essere colpito, causando problemi con la motilità intestinale e l’assorbimento dei nutrienti.

La natura progressiva della MELAS significa che nel tempo, man mano che più cellule accumulano danni da una produzione di energia inadeguata, i sintomi peggiorano gradualmente. Ripetuti episodi simil-ictus causano danno cerebrale cumulativo, portando a un declino intellettuale progressivo. L’accumulo di danni cellulari e l’incapacità del corpo di ripararsi senza energia adeguata alla fine porta a grave compromissione neurologica e altre complicazioni serie.