Introduzione: Chi Dovrebbe Sottoporsi a Test Diagnostici per la Sindrome MELAS

Riconoscere quando intraprendere test diagnostici per la sindrome MELAS è un primo passo importante nella gestione di questa condizione. Le persone che dovrebbero considerare una valutazione diagnostica includono coloro che sperimentano episodi ripetuti simili a ictus, in particolare se questi si verificano prima dei 40 anni di età, insieme ad altri sintomi come convulsioni, forti mal di testa simili all’emicrania o debolezza muscolare.^[1] Quasi tre quarti dei casi di MELAS vengono identificati prima dei 20 anni di età, anche se i sintomi possono comparire già prima dei 2 anni o tardivamente dopo i 40 anni.^[5]

È particolarmente importante cercare test diagnostici se c’è una storia familiare della condizione. Poiché la MELAS viene ereditata attraverso il lato materno della famiglia, chiunque abbia una madre a cui è stata diagnosticata la MELAS, o che abbia familiari con sintomi neurologici inspiegabili simili, dovrebbe discutere di screening con il proprio medico.^[1] Quasi tutte le persone con MELAS sviluppano diabete e perdita dell’udito prima di sperimentare sintomi cerebrali, quindi la presenza di queste due condizioni insieme in una persona giovane dovrebbe spingere a ulteriori indagini.^[1]

I bambini che mostrano segni di sviluppo precoce normale seguito da un’improvvisa comparsa di problemi neurologici tra i 2 e i 15 anni meritano una valutazione attenta. Questi problemi potrebbero includere vomito ricorrente, estrema stanchezza, bassa statura, cambiamenti comportamentali, confusione o difficoltà di movimento e coordinazione.^[2] I genitori non dovrebbero minimizzare questi sintomi considerandoli semplicemente parte delle malattie infantili, soprattutto quando si verificano in schemi o episodi ripetuti.

Metodi Diagnostici Classici per la Sindrome MELAS

La diagnosi della sindrome MELAS inizia con un’anamnesi medica completa e un esame fisico approfondito. Il medico porrà domande dettagliate sui sintomi, quando sono iniziati, con quale frequenza si verificano e se qualcuno in famiglia ha problemi di salute simili. Presterà particolare attenzione ai sintomi che colpiscono il cervello, il sistema nervoso e i muscoli, così come alla presenza di diabete o problemi di udito.^[1]

Una volta che il medico sospetta la MELAS o un altro disturbo mitocondriale, raccomanderà diversi tipi di test. I test genetici sono l’unico modo per confermare definitivamente la sindrome MELAS.^[5] Questo comporta l’analisi del DNA per cercare cambiamenti specifici, o mutazioni, nei geni mitocondriali. Circa l’80% delle persone con MELAS presenta un particolare cambiamento genetico chiamato mutazione m.3243A>G nel gene MT-TL1.^[2] Tuttavia, i test potrebbero dover esaminare più geni perché la MELAS può essere causata da variazioni in almeno 17 diversi geni mitocondriali.^[8]

Gli esami del sangue svolgono un ruolo importante nel processo diagnostico. I test di laboratorio possono misurare il livello di acido lattico, una sostanza che si accumula nel sangue quando i mitocondri non funzionano correttamente. L’aumento dell’acido lattico nel sangue è una caratteristica distintiva della sindrome MELAS e può fornire indizi importanti sulla presenza di disfunzione mitocondriale.^[3] I campioni di sangue possono anche essere testati per i livelli di un enzima chiamato creatina chinasi, che può essere elevato nelle persone con disturbi muscolari.^[3] Questi marcatori metabolici, sebbene utili, non sono specifici solo per la MELAS, quindi devono essere interpretati insieme ad altri risultati dei test.^[20]

Possono essere eseguiti anche test del liquido cerebrospinale, il liquido che circonda il cervello e il midollo spinale. Questo test è chiamato puntura lombare o rachicentesi. Misurare i livelli di acido lattico nel liquido cerebrospinale può essere più informativo degli esami del sangue in alcuni casi perché riflette direttamente ciò che sta accadendo nel sistema nervoso.^[3] Inoltre, i campioni di urina possono essere utili, in particolare per rilevare la mutazione 3243A>G, che è spesso presente a livelli più elevati nelle urine che nel sangue, rendendola più facile da identificare.^[20]

Gli esami di imaging sono essenziali per comprendere come la MELAS colpisce il cervello. La risonanza magnetica, o RM, è la tecnica di imaging più comunemente utilizzata. Una scansione RM utilizza potenti magneti e onde radio per creare immagini dettagliate della struttura del cervello. Nelle persone con MELAS, le scansioni RM possono rivelare aree di danno che sembrano simili al danno da ictus, anche se sono causate da meccanismi diversi.^[1] La tomografia computerizzata, o TC, può anche essere utilizzata e può mostrare cambiamenti caratteristici come calcificazioni in alcune aree del cervello.^[3]

Una biopsia muscolare è talvolta necessaria quando altri test non forniscono risposte chiare. Durante questa procedura, viene rimosso un piccolo campione di tessuto muscolare, di solito dalla coscia o dalla parte superiore del braccio, utilizzando un ago. Il tessuto viene quindi esaminato al microscopio e testato per la funzione degli enzimi mitocondriali e le mutazioni del DNA.^[1] Se è presente la MELAS, il tessuto muscolare mostra spesso un pattern distintivo chiamato “fibre rosse sfilacciate” quando viene colorato con determinate sostanze. Queste fibre rosse sfilacciate sono cellule muscolari che contengono accumuli anomali di mitocondri difettosi.^[5] La biopsia può anche rivelare carenze in specifici enzimi mitocondriali responsabili della produzione di energia.^[7]

Distinguere la MELAS da altre condizioni è una parte importante del processo diagnostico. Diverse malattie condividono caratteristiche simili con la MELAS e devono essere escluse. La sindrome di Kearns-Sayre, un’altra malattia mitocondriale, può presentarsi in modo simile con problemi muscolari e sintomi neurologici.^[6] La MERRF, che sta per epilessia mioclonica associata a fibre rosse sfilacciate, coinvolge anche convulsioni, deterioramento mentale e anomalie muscolari. Tuttavia, la MERRF presenta tipicamente un tipo caratteristico di convulsione chiamata crisi mioclonica che aiuta a distinguerla dalla MELAS.^[6] La sindrome di Leigh può presentarsi con problemi neurologici progressivi, convulsioni e vomito, principalmente nei bambini piccoli, rendendo i test genetici essenziali per distinguere tra queste condizioni.^[6]

Test Diagnostici per la Qualificazione agli Studi Clinici

Quando le persone con sindrome MELAS considerano la partecipazione a studi clinici, in genere devono sottoporsi a valutazioni diagnostiche aggiuntive oltre a quelle utilizzate per la diagnosi iniziale. Questi test aiutano i ricercatori a determinare se una persona soddisfa i criteri specifici per l’iscrizione a un particolare studio e forniscono misurazioni basali per monitorare quanto bene funziona un trattamento durante lo studio.

Gli studi clinici di solito richiedono una documentazione completa della mutazione genetica che causa la MELAS. Ciò significa che i partecipanti devono avere test genetici molecolari che identifichino chiaramente il cambiamento specifico del DNA responsabile della loro condizione.^[3] I ricercatori devono sapere esattamente quale gene è interessato perché diverse mutazioni possono rispondere in modo diverso ai trattamenti sperimentali. I campioni di sangue vengono tipicamente utilizzati per questi test, anche se in alcuni casi può essere richiesto il test di altri tessuti per rilevare mutazioni a basso livello.

Le misurazioni basali dei livelli di acido lattico sia nel sangue che nel liquido cerebrospinale sono comunemente richieste per la qualificazione agli studi clinici. Queste misurazioni aiutano a stabilire quanto gravemente la disfunzione mitocondriale sta influenzando il metabolismo del corpo prima dell’inizio di qualsiasi trattamento.^[3] Le misurazioni seriali effettuate durante lo studio possono quindi mostrare se una terapia sperimentale sta migliorando la funzione mitocondriale.

L’imaging cerebrale è un altro requisito standard per la partecipazione agli studi clinici. Scansioni RM dettagliate documentano l’estensione e la posizione dei cambiamenti cerebrali all’inizio dello studio.^[3] Le scansioni di follow-up eseguite durante e dopo il trattamento possono rivelare se una terapia previene ulteriori danni cerebrali o addirittura promuove la guarigione. Alcuni studi possono anche utilizzare tecniche di imaging avanzate come la spettroscopia a risonanza magnetica protonica, che misura i composti chimici nel cervello e può rilevare anomalie metaboliche specifiche della malattia mitocondriale.^[7]

I risultati della biopsia muscolare che mostrano la presenza di fibre rosse sfilacciate e le misurazioni dell’attività degli enzimi mitocondriali fanno spesso parte dei criteri di iscrizione. Questi test confermano che i mitocondri nel tessuto muscolare sono effettivamente disfunzionali e forniscono misure quantitative di quanto gravemente sono colpiti.^[3] Alcuni studi clinici possono ripetere le biopsie muscolari durante lo studio per vedere se i trattamenti sperimentali migliorano la struttura o la funzione mitocondriale a livello cellulare.

La valutazione della gravità della malattia e dello stato funzionale è cruciale per il disegno degli studi clinici. I ricercatori devono comprendere come la MELAS sta influenzando la vita quotidiana di ciascuna persona prima dell’inizio del trattamento. Questo potrebbe includere esami neurologici per documentare la forza muscolare, la coordinazione e la funzione mentale, così come valutazioni della vista, dell’udito e della funzione cardiaca.^[7] I questionari sulla qualità della vita, la capacità di svolgere attività quotidiane e la frequenza degli episodi simili a ictus forniscono ulteriori informazioni basali.

Poiché registri di pazienti come mitoSHARE stanno attivamente reclutando famiglie con MELAS per partecipare alla ricerca, iscriversi a tali registri può essere un primo passo verso la partecipazione a studi clinici.^[3] Questi registri raccolgono informazioni sanitarie complete e possono condurre le proprie valutazioni diagnostiche standardizzate, rendendo più facile per i ricercatori identificare candidati adatti per gli studi clinici. Far parte di un registro significa anche che sarete informati quando diventano disponibili nuovi studi che corrispondono alla vostra situazione specifica.