La sindrome di Richter è una complicanza rara ma grave della leucemia linfatica cronica, in cui la malattia si trasforma improvvisamente in una forma aggressiva di linfoma. Questa trasformazione richiede attenzione medica urgente e approcci terapeutici specializzati per gestire la rapida progressione e migliorare i risultati per i pazienti.

Come affrontare una trasformazione improvvisa

Quando una persona convive con la leucemia linfatica cronica, generalmente comprende di avere a che fare con un tumore del sangue a crescita più lenta. Tuttavia, in alcuni casi, la malattia può improvvisamente trasformarsi in qualcosa di molto più aggressivo. Questo è ciò che i medici chiamano sindrome di Richter o trasformazione di Richter. L’obiettivo principale del trattamento di questa condizione è controllare la malattia che progredisce rapidamente, ridurre i sintomi e, quando possibile, ottenere una remissione che potrebbe consentire trattamenti più intensivi come il trapianto di cellule staminali. Il trattamento deve essere personalizzato sulla situazione di ogni persona, tenendo conto del tipo di linfoma che si è sviluppato, se hanno ricevuto precedenti trattamenti per la leucemia e il loro stato di salute generale.^[1][2]

La sindrome di Richter si sviluppa quando la leucemia linfatica cronica (LLC) si trasforma rapidamente in un linfoma ad alto grado. Questa trasformazione non è qualcosa che accade gradualmente nel tempo. Al contrario, i pazienti possono ammalarsi piuttosto improvvisamente. La trasformazione più comune è in un tipo di linfoma non-Hodgkin chiamato linfoma diffuso a grandi cellule B, che è un tumore a crescita rapida del sistema linfatico. Questo si verifica in circa 90 casi su 100 di sindrome di Richter. Meno comunemente, circa 10 casi su 100 si trasformano invece in linfoma di Hodgkin.^[2][3]

Questa condizione è relativamente rara e colpisce tra 2 e 10 persone su 100 con leucemia linfatica cronica durante il decorso della loro malattia. Il tasso di trasformazione è di circa 0,5-1 percento all’anno. Mentre alcuni studi hanno riportato tassi di incidenza che vanno dall’1 al 23 percento circa, dati più recenti provenienti da grandi database suggeriscono che il tasso di trasformazione potrebbe essere intorno allo 0,7 percento. La sindrome di Richter può verificarsi in qualsiasi momento durante il decorso della leucemia linfatica cronica, sia che qualcuno conviva con la condizione da anni o sia stato diagnosticato solo di recente.^[4][5]

Approcci terapeutici standard

Il trattamento standard di prima linea per la sindrome di Richter che si è trasformata in linfoma diffuso a grandi cellule B è un regime chemioterapico noto come R-CHOP. Questo nome deriva dalle lettere iniziali dei farmaci utilizzati: rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina cloridrato, vincristina solfato e prednisone. Questa terapia combinata riunisce diversi meccanismi per attaccare le cellule tumorali. Il rituximab è un farmaco mirato che riconosce specificamente le cellule tumorali, mentre i farmaci chemioterapici funzionano in vari modi per impedire alle cellule tumorali di moltiplicarsi. Il prednisone è uno steroide che aiuta a ridurre l’infiammazione e supporta l’efficacia degli altri farmaci.^[5]

Un altro regime chemioterapico che viene talvolta utilizzato è chiamato EPOCH-R, che include etoposide, prednisone, vincristina, ciclofosfamide, doxorubicina e rituximab. Entrambi questi regimi prevedono la combinazione della chemioterapia con l’immunoterapia, che è un trattamento che aiuta il sistema immunitario del corpo a combattere il tumore. La scelta tra diversi regimi chemioterapici dipende da diversi fattori, tra cui la storia dei trattamenti precedenti del paziente, le caratteristiche specifiche delle loro cellule tumorali e le loro condizioni di salute generali.^[5]

La durata del trattamento prevede tipicamente diversi cicli di chemioterapia, solitamente somministrati in un periodo di diversi mesi. Ogni ciclo è seguito da un periodo di riposo per consentire al corpo di recuperare prima del trattamento successivo. Il numero esatto di cicli dipende da quanto bene il tumore risponde al trattamento e da quanto bene il paziente tollera gli effetti collaterali.^[2]

Gli effetti collaterali della chemioterapia per la sindrome di Richter possono essere significativi. Gli effetti collaterali comuni includono affaticamento, nausea e vomito, perdita di capelli, aumento del rischio di infezioni a causa di bassi livelli di globuli bianchi e ulcere della bocca. I farmaci chemioterapici possono anche influenzare la produzione di cellule del sangue nel midollo osseo, portando ad anemia (bassi livelli di globuli rossi) e trombocitopenia (basse piastrine), che possono causare sanguinamento o lividi. I pazienti che ricevono R-CHOP o regimi simili necessitano di un monitoraggio attento durante tutto il trattamento per gestire questi effetti collaterali e adeguare il trattamento se necessario.^[2][5]

Per i pazienti che ottengono la remissione con la chemioterapia iniziale, i medici spesso considerano il trapianto di cellule staminali come trattamento di consolidamento. Questa terapia intensiva prevede l’uso di dosi elevate di chemioterapia per distruggere le cellule tumorali, seguita dal trapianto di cellule staminali sane per ricostruire il midollo osseo. Il trapianto di cellule staminali è attualmente l’unico trattamento associato al potenziale di sopravvivenza a lungo termine nella sindrome di Richter. Tuttavia, non tutti i pazienti sono candidati idonei per il trapianto, poiché richiede buone condizioni di salute generali e la disponibilità di un donatore adatto se è pianificato un trapianto allogenico (da un’altra persona).^[2][5]

Trattamento negli studi clinici

Poiché la chemioterapia standard da sola spesso non produce remissioni durature, i ricercatori stanno attivamente indagando nuovi approcci terapeutici attraverso studi clinici. Un’area promettente di ricerca prevede l’aggiunta di farmaci mirati ai regimi chemioterapici standard. Gli scienziati dei principali centri oncologici stanno testando se la combinazione della chemioterapia con farmaci come il venetoclax possa migliorare i risultati per i pazienti con sindrome di Richter.^[5][9]

Il venetoclax è un farmaco mirato che funziona bloccando una proteina chiamata BCL-2, che aiuta le cellule tumorali a sopravvivere. Bloccando questa proteina, il venetoclax può rendere le cellule tumorali più suscettibili alla chemioterapia. In uno studio clinico condotto presso il Dana-Farber Cancer Institute, i ricercatori hanno testato una combinazione di chemioterapia EPOCH-R con venetoclax. Lo studio ha prodotto tassi promettenti di remissioni complete, anche se i pazienti hanno sperimentato effetti collaterali significativi. Sulla base di questi risultati incoraggianti, gli investigatori stanno pianificando studi di follow-up che combinano R-CHOP con venetoclax per vedere se questo approccio può offrire risultati migliori con effetti collaterali più gestibili.^[5]

I pazienti con sindrome di Richter che hanno una proteina p53 anomala nelle loro cellule tumorali tendono a diventare rapidamente resistenti agli agenti chemioterapici. L’aggiunta di venetoclax mira a ripristinare la suscettibilità del tumore a questi farmaci, migliorando potenzialmente l’efficacia del trattamento. Questi studi rappresentano studi clinici di Fase II, in cui l’obiettivo principale è determinare quanto bene funziona il trattamento e continuare a monitorare la sicurezza in un gruppo più ampio di pazienti.^[5]

Un’altra area entusiasmante della ricerca negli studi clinici prevede la combinazione di diversi tipi di terapie mirate. Gli investigatori stanno attualmente conducendo studi che testano combinazioni come copanlisib con nivolumab e duvelisib con venetoclax. Il copanlisib e il duvelisib sono entrambi farmaci che prendono di mira una proteina chiamata PI3K, che è coinvolta nella crescita e sopravvivenza delle cellule tumorali. Bloccando la PI3K, questi farmaci possono aiutare a rallentare o fermare la crescita del tumore. Il nivolumab è un farmaco immunoterapico che funziona bloccando una proteina chiamata PD-1, che aiuta il sistema immunitario a riconoscere e attaccare le cellule tumorali in modo più efficace. Questi approcci combinati si basano su ricerche che suggeriscono che i farmaci usati insieme possono rafforzare gli effetti reciproci, portando potenzialmente a remissioni più durature.^[5][9]

Per i pazienti che non ottengono la remissione con i regimi chemioterapici standard, un’altra opzione in fase di studio è la terapia con cellule CAR-T. Questa è una forma altamente specializzata di immunoterapia che utilizza versioni geneticamente modificate delle cellule del sistema immunitario del paziente stesso per generare un potente attacco alle cellule del linfoma. Il processo prevede la raccolta di cellule T (un tipo di globuli bianchi) dal sangue del paziente, la loro modifica in laboratorio per esprimere recettori speciali che possono riconoscere e attaccare le cellule tumorali, e poi la reinfusione delle cellule modificate nel paziente. La terapia con cellule CAR-T ha mostrato risultati promettenti nel trattamento dei linfomi aggressivi ed è in fase di studio per l’uso nella sindrome di Richter.^[5][9]

Nel Regno Unito, i ricercatori stanno conducendo uno studio chiamato STELLAR, che aggiunge il farmaco mirato acalabrutinib al trattamento standard CHOP-R. L’acalabrutinib è un tipo di farmaco chiamato inibitore della BTK, che blocca una proteina coinvolta nella crescita e sopravvivenza di alcune cellule tumorali. Lo studio mira a confrontare quanto bene le persone con sindrome di Richter rispondono al trattamento standard da solo rispetto al trattamento standard seguito da acalabrutinib. I ricercatori vogliono anche scoprire quanto tempo ci vuole prima che il tumore peggiori con ciascun approccio terapeutico. Questo studio sta testando l’ipotesi che più persone risponderanno al trattamento combinato e che la risposta durerà più a lungo rispetto al trattamento standard attuale.^[14]

I ricercatori stanno anche studiando una classe di farmaci chiamati inibitori non covalenti della BTK e bispecifici che coinvolgono le cellule T. I bispecifici che coinvolgono le cellule T sono anticorpi progettati per legarsi sia alle cellule tumorali che alle cellule T, portandole a stretto contatto in modo che le cellule T possano distruggere le cellule tumorali. Queste terapie innovative sono attualmente in fase di studio negli studi clinici di Fase I e Fase II per la sindrome di Richter, con l’obiettivo di trovare opzioni di trattamento più efficaci e meno tossiche.^[9]

Gli studi clinici per la sindrome di Richter vengono condotti presso i principali centri oncologici degli Stati Uniti, inclusi il Dana-Farber Cancer Institute e l’MD Anderson Cancer Center, così come in Europa. L’idoneità dei pazienti per questi studi dipende da diversi fattori, tra cui il tipo di trasformazione di Richter, i trattamenti precedenti ricevuti, le caratteristiche genetiche delle cellule tumorali e lo stato di salute generale. I pazienti interessati a partecipare agli studi clinici dovrebbero discutere questa opzione con il loro team oncologico per determinare se potrebbero essere candidati idonei per eventuali studi in corso.^[5][9][14]

Metodi di trattamento più comuni

• Combinazioni di chemio-immunoterapia
  • Regime R-CHOP contenente rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina cloridrato, vincristina solfato e prednisone
  • Regime EPOCH-R che include etoposide, prednisone, vincristina, ciclofosfamide, doxorubicina e rituximab
  • Combinazione di farmaci chemioterapici con anticorpi mirati come il rituximab per attaccare le cellule tumorali
• Combinazioni di terapia mirata
  • Venetoclax combinato con chemioterapia per bloccare la proteina BCL-2 e rendere le cellule tumorali più suscettibili al trattamento
  • Inibitori della PI3K come copanlisib e duvelisib che prendono di mira proteine coinvolte nella crescita delle cellule tumorali
  • Inibitori della BTK come acalabrutinib che bloccano proteine coinvolte nella sopravvivenza delle cellule tumorali
• Approcci immunoterapici
  • Nivolumab che blocca la proteina PD-1 per aiutare il sistema immunitario ad attaccare le cellule tumorali
  • Terapia con cellule CAR-T che utilizza cellule immunitarie geneticamente modificate per individuare e distruggere le cellule del linfoma
  • Bispecifici che coinvolgono le cellule T che avvicinano le cellule tumorali e le cellule immunitarie per la distruzione
• Trapianto di cellule staminali
  • Chemioterapia ad alte dosi seguita da trapianto di cellule staminali per ricostruire il midollo osseo
  • Attualmente l’unico trattamento associato al potenziale di sopravvivenza a lungo termine
  • Considerato per i pazienti che ottengono la remissione con il trattamento iniziale