La sindrome di Crigler-Najjar è una rara condizione genetica in cui il fegato non riesce a scomporre correttamente una sostanza chiamata bilirubina, portando a un suo pericoloso accumulo nell’organismo. Questo disturbo causa un persistente ingiallimento della pelle e degli occhi e, senza un trattamento adeguato, può provocare gravi danni cerebrali, in particolare nei neonati e nei bambini piccoli.

Epidemiologia

La sindrome di Crigler-Najjar è eccezionalmente rara in tutto il mondo. Le stime attuali suggeriscono che la condizione colpisca meno di 1 neonato su 1 milione a livello globale.^[1] Alcuni studi hanno indicato un’incidenza leggermente superiore, compresa tra 0,6 e 1 su 1 milione di nati vivi.^[2] Questo rende la sindrome di Crigler-Najjar uno dei più rari disturbi epatici ereditari che colpiscono i bambini.

La condizione non sembra mostrare una forte preferenza per un sesso o gruppo etnico particolare, colpendo maschi e femmine in numero pressappoco uguale.^[18] Tuttavia, alcune popolazioni possono registrare tassi leggermente più elevati a causa di fattori genetici. La sindrome può colpire chiunque, indipendentemente dalle proprie origini, anche se le famiglie con una storia della condizione o quelle provenienti da comunità dove i matrimoni tra parenti sono più comuni possono avere un rischio leggermente maggiore di trasmettere il disturbo ai propri figli.

Poiché la sindrome di Crigler-Najjar è così poco comune, sono stati registrati solo circa 100 casi nella letteratura medica.^[17] Questa rarità può rendere la diagnosi difficile, poiché molti operatori sanitari potrebbero non incontrare mai un caso durante l’intera loro carriera. La condizione diventa tipicamente evidente nei primi giorni o settimane dopo la nascita, anche se la gravità dei sintomi può variare significativamente a seconda del tipo di sindrome che il bambino ha ereditato.

Cause

La sindrome di Crigler-Najjar è causata da mutazioni in un gene specifico chiamato UGT1A1. Questo gene fornisce le istruzioni che dicono all’organismo come produrre un enzima con un nome lungo: bilirubina uridina difosfato glucuronosiltransferasi, spesso abbreviato in bilirubina-UGT o semplicemente UGT.^[3] Questo enzima svolge un ruolo critico nell’aiutare il fegato a elaborare la bilirubina, una sostanza giallo-arancione che si forma naturalmente quando i globuli rossi si degradano alla fine del loro ciclo vitale.

Quando il gene UGT1A1 presenta determinate mutazioni, l’enzima che produce non funziona correttamente o non viene prodotto affatto. Il compito dell’enzima è eseguire una reazione chimica chiamata glucuronidazione. Durante questo processo, l’enzima attacca un composto chiamato acido glucuronico alle molecole di bilirubina. Questo attacco modifica la bilirubina da una forma tossica che non può dissolversi in acqua (chiamata bilirubina non coniugata) in una forma più sicura che può dissolversi in acqua (chiamata bilirubina coniugata).^[3] Una volta che la bilirubina viene convertita nella sua forma idrosolubile, l’organismo può eliminarla attraverso la bile e infine attraverso le feci.

Senza un’attività funzionale dell’enzima UGT, la bilirubina non coniugata si accumula nel flusso sanguigno e nei tessuti di tutto il corpo. Questo accumulo tossico è ciò che causa i sintomi e le complicanze della sindrome di Crigler-Najjar. La gravità della condizione dipende da quanta attività enzimatica rimane. Nel Tipo 1, la forma più grave, non c’è essenzialmente alcuna funzione enzimatica. Nel Tipo 2, c’è un’attività enzimatica ridotta – tipicamente meno del 20 percento dei livelli normali – ma rimane una certa funzione.^[2]

La sindrome di Crigler-Najjar segue un modello di ereditarietà autosomico recessivo.^[3] Ciò significa che un bambino deve ricevere una copia mutata del gene UGT1A1 da entrambi i genitori per sviluppare la sindrome completa. I genitori che portano solo una copia del gene mutato sono chiamati portatori. I portatori hanno tipicamente circa la metà dell’attività enzimatica normale ma non mostrano sintomi della malattia. Quando entrambi i genitori sono portatori, ogni gravidanza ha una probabilità del 25 percento di produrre un bambino con la sindrome di Crigler-Najjar, una probabilità del 50 percento di produrre un bambino portatore e una probabilità del 25 percento di produrre un bambino con due copie normali del gene.

Fattori di Rischio

Il principale fattore di rischio per la sindrome di Crigler-Najjar è avere genitori che entrambi portano mutazioni nel gene UGT1A1. Poiché la condizione segue un modello di ereditarietà autosomica recessiva, i bambini sono a rischio solo quando entrambi i genitori trasmettono una copia difettosa del gene. Le famiglie con una storia nota di sindrome di Crigler-Najjar nelle generazioni precedenti dovrebbero essere consapevoli che le mutazioni genetiche potrebbero essere presenti e potrebbero essere trasmesse ai futuri figli.

Le comunità in cui i matrimoni tra parenti sono più comuni possono registrare tassi più elevati di sindrome di Crigler-Najjar e altri disturbi genetici recessivi. Questo perché gli individui imparentati hanno maggiori probabilità di portare le stesse mutazioni genetiche. Quando due parenti che sono entrambi portatori hanno figli insieme, il rischio che i loro figli ereditino due copie del gene mutato aumenta significativamente rispetto alla popolazione generale.

Per gli individui che hanno già la sindrome di Crigler-Najjar, alcune situazioni possono temporaneamente peggiorare la loro condizione o scatenare complicazioni. Nella sindrome di Crigler-Najjar di Tipo 2, periodi di stress fisico o emotivo possono causare un aumento dei livelli di bilirubina e far diventare l’ittero più pronunciato.^[2] Infezioni, malattie, traumi o interventi chirurgici possono anche causare picchi improvvisi nei livelli di bilirubina. Nei pazienti con Tipo 2, eventi come infezioni gravi o lesioni potrebbero potenzialmente scatenare un accumulo di bilirubina sufficiente a causare danni cerebrali, anche se i loro livelli di base sono generalmente più sicuri rispetto a quelli con Tipo 1.

Alcuni farmaci e sostanze possono interferire con l’elaborazione della bilirubina o competere con la limitata funzione enzimatica presente nei pazienti di Tipo 2. Gli operatori sanitari che gestiscono pazienti con sindrome di Crigler-Najjar devono considerare attentamente le interazioni farmacologiche ed evitare medicinali che potrebbero peggiorare l’accumulo di bilirubina. Il digiuno o periodi prolungati senza mangiare possono anche causare un aumento temporaneo dei livelli di bilirubina.

Sintomi

Il sintomo caratteristico della sindrome di Crigler-Najjar è l’ittero, che si riferisce alla colorazione giallastra della pelle e del bianco degli occhi. Questo ingiallimento appare a causa degli alti livelli di bilirubina che circolano nel sangue e si depositano nei tessuti. Nei neonati con sindrome di Crigler-Najjar, l’ittero appare tipicamente nei primi giorni dopo la nascita.^[1] Mentre un ittero lieve è comune in molti neonati sani e di solito si risolve entro la prima settimana di vita, i bambini con sindrome di Crigler-Najjar hanno un ittero che persiste ben oltre il tipico periodo neonatale e spesso diventa più intenso nel tempo.

La gravità e la gamma dei sintomi dipendono fortemente dal tipo di sindrome di Crigler-Najjar che una persona ha. Nel Tipo 1, la forma più grave, i livelli di bilirubina tipicamente superano i 20 milligrammi per decilitro e possono raggiungere concentrazioni estremamente pericolose che superano i 44 milligrammi per decilitro.^[5] Queste concentrazioni di bilirubina estremamente elevate mettono i neonati a rischio immediato di gravi complicazioni. Nel Tipo 2, i livelli di bilirubina sono più bassi, solitamente compresi tra 3,5 e 20 milligrammi per decilitro, il che causa comunque un ittero evidente ma con meno pericolo immediato di danni cerebrali.

Oltre all’ittero, i neonati e i bambini con sindrome di Crigler-Najjar non trattata o trattata inadeguatamente possono sperimentare sintomi aggiuntivi. Questi possono includere scarsa alimentazione, estrema stanchezza o letargia, irritabilità ed episodi di vomito.^[18] Alcuni bambini sviluppano sintomi digestivi come dolore allo stomaco o diarrea. Man mano che i livelli di bilirubina salgono più in alto, possono apparire sintomi neurologici più preoccupanti, tra cui confusione, eloquio indistinto, difficoltà a deglutire, cambiamenti nel modo di camminare con frequenti inciampi o barcollamenti e, nei casi gravi, convulsioni.^[5]

Kernicterus e Danni Cerebrali

La complicazione più grave della sindrome di Crigler-Najjar è una condizione chiamata kernicterus, nota anche come encefalopatia da bilirubina. Questo si verifica quando livelli estremamente elevati di bilirubina non coniugata attraversano il cervello e il sistema nervoso, dove la sostanza diventa tossica per le cellule nervose e causa danni permanenti.^[1] Il kernicterus è un’emergenza potenzialmente letale e può causare gravi problemi neurologici irreversibili o la morte se non trattato urgentemente.

Nei neonati con sindrome di Crigler-Najjar di Tipo 1, i sintomi del kernicterus iniziano tipicamente ad apparire dopo il primo mese di vita o durante la prima infanzia, anche se possono svilupparsi prima se i livelli di bilirubina sono estremamente elevati. I primi segni di allarme del kernicterus includono un bambino che diventa estremamente stanco e difficile da svegliare, che sviluppa muscoli molto deboli e flaccidi (descritto come essere simile a una bambola di pezza), che produce un pianto acuto, che perde il normale riflesso di spavento e che mostra scarso comportamento alimentare.^[18] Man mano che la condizione progredisce, i bambini colpiti possono sviluppare un tono muscolare rigido, inarcamento della schiena ed episodi di febbre.

I bambini che sopravvivono alla fase acuta del kernicterus spesso sviluppano disabilità permanenti. I sintomi da lievi a moderati possono includere goffaggine, spasmi muscolari, problemi con la percezione sensoriale (come difficoltà nell’elaborare ciò che vedono, sentono o percepiscono) e problemi con le abilità motorie fini come afferrare piccoli oggetti o allacciare bottoni.^[1] Molti individui colpiti sviluppano un disturbo del movimento chiamato coreoatetosi, che causa movimenti involontari di torsione, contorcimento o dimenamento del corpo. Anche i problemi dentali sono comuni, con molti bambini che mostrano smalto sottosviluppato sui denti.

I casi più gravi di kernicterus possono portare a perdita profonda dell’udito o sordità completa, disabilità intellettiva, paralisi dei movimenti oculari, significativo deterioramento mentale e ritardi nello sviluppo.^[12] Queste complicazioni sottolineano perché la diagnosi precoce e il trattamento costante sono assolutamente critici per i bambini con sindrome di Crigler-Najjar, in particolare Tipo 1.

Prevenzione

Poiché la sindrome di Crigler-Najjar è una condizione genetica ereditaria, non può essere prevenuta nel senso tradizionale. Tuttavia, le famiglie con una storia nota della sindrome o quelle che hanno già avuto un figlio colpito possono prendere provvedimenti per comprendere i loro rischi e prendere decisioni informate su future gravidanze. La consulenza genetica è fortemente raccomandata per chiunque abbia una storia personale o familiare di sindrome di Crigler-Najjar e stia pianificando di avere figli.^[1]

I consulenti genetici possono aiutare i futuri genitori a comprendere come viene ereditata la condizione e quali sono le probabilità di trasmetterla ai loro figli. Gli esami del sangue possono identificare se gli individui portano mutazioni nel gene UGT1A1.^[3] Se entrambi i genitori sono confermati portatori, possono essere informati che ogni gravidanza comporta un rischio del 25 percento di produrre un bambino con sindrome di Crigler-Najjar. Queste informazioni consentono alle famiglie di fare scelte educate sulla pianificazione familiare e di prepararsi alla possibilità di avere un figlio colpito.

Per le gravidanze in cui entrambi i genitori sono portatori noti, sono disponibili opzioni di test prenatali. Procedure come il prelievo dei villi coriali o l’amniocentesi possono analizzare il DNA del bambino in via di sviluppo per determinare se il bambino ha ereditato due copie del gene mutato e avrà quindi la sindrome di Crigler-Najjar. Questi test comportano alcuni rischi e dovrebbero essere discussi approfonditamente con gli operatori sanitari e i consulenti genetici.

Per gli individui già diagnosticati con sindrome di Crigler-Najjar, la prevenzione delle complicazioni piuttosto che la prevenzione della malattia stessa diventa il focus. L’aderenza costante ai piani di trattamento è essenziale. Per i bambini con Tipo 1 che richiedono fototerapia quotidiana, mantenere il programma raccomandato di trattamento con la luce è critico per prevenire picchi pericolosi di bilirubina. Evitare situazioni che possono scatenare aumenti di bilirubina – come certi farmaci, digiuno prolungato o infezioni non trattate – è anche importante.

Il monitoraggio regolare dei livelli di bilirubina attraverso esami del sangue consente ai team sanitari di rilevare precocemente i livelli in aumento e regolare di conseguenza il trattamento. Le famiglie dovrebbero lavorare a stretto contatto con specialisti del fegato e mantenere frequenti appuntamenti di follow-up medico. Un’azione rapida ai primi segni di malattia o stress può aiutare a prevenire crisi acute che potrebbero portare al kernicterus.

Fisiopatologia

Per comprendere come la sindrome di Crigler-Najjar colpisca il corpo, è utile sapere come il fegato normalmente elabora la bilirubina. La bilirubina viene creata quando i vecchi globuli rossi vengono degradati. Specificamente, quando la proteina emoglobina all’interno dei globuli rossi viene degradata, uno dei sottoprodotti è la bilirubina. Questa bilirubina appena formata è nella sua forma non coniugata – non può dissolversi in acqua, è tossica per i tessuti (specialmente il cervello) e non può essere eliminata dal corpo nel suo stato attuale.

La bilirubina non coniugata viaggia attraverso il flusso sanguigno fino al fegato. Negli individui sani, le cellule epatiche assorbono questa bilirubina e usano l’enzima UGT per attaccare molecole di acido glucuronico ad essa attraverso il processo di glucuronidazione.^[2] Questa modificazione chimica trasforma la bilirubina non coniugata in bilirubina coniugata, che è idrosolubile, non tossica e può essere escreta. La bilirubina coniugata viene rilasciata nella bile, un fluido digestivo prodotto dal fegato. La bile fluisce nell’intestino, dove la bilirubina coniugata viene infine eliminata dal corpo nelle feci, dando alle feci il loro caratteristico colore marrone.

Nelle persone con sindrome di Crigler-Najjar, le mutazioni nel gene UGT1A1 risultano in assenza completa o grave riduzione dell’enzima UGT funzionale. Senza un’adeguata attività enzimatica, il fegato non può convertire efficientemente la bilirubina non coniugata nella sua forma coniugata. Di conseguenza, la bilirubina non coniugata si accumula nel flusso sanguigno. Questa condizione è chiamata iperbilirubinemia non coniugata – “iper” che significa alto, “bilirubinemia” che significa bilirubina nel sangue e “non coniugata” che specifica che è la forma tossica.

L’entità della disfunzione enzimatica determina la gravità della sindrome. Nella sindrome di Crigler-Najjar di Tipo 1, c’è un’attività enzimatica UGT minima o nulla.^[2] I pazienti con Tipo 1 non possono eseguire efficacemente la glucuronidazione, portando a livelli di bilirubina che possono superare i 20 milligrammi per decilitro e talvolta raggiungere concentrazioni pericolosamente alte per la vita. L’analisi della loro bile mostra che contiene quasi interamente bilirubina non coniugata con solo tracce della forma coniugata.^[9] Nel Tipo 2, chiamato anche sindrome di Arias, c’è un’attività enzimatica residua – solitamente meno del 10 percento della funzione normale – che è sufficiente per mantenere i livelli di bilirubina un po’ più bassi e ridurre il rischio immediato di gravi danni cerebrali.

L’accumulo di bilirubina non coniugata causa diversi cambiamenti fisici nel corpo. Poiché la bilirubina è un pigmento giallo-arancione, il suo accumulo nella pelle, nelle membrane mucose e nel bianco degli occhi produce l’ingiallimento visibile noto come ittero. Più pericolosamente, la bilirubina non coniugata può attraversare la barriera emato-encefalica, specialmente nei neonati i cui cervelli sono ancora in via di sviluppo e le cui barriere protettive non sono ancora completamente mature. Una volta nel cervello, la bilirubina si deposita nei tessuti nervosi e nelle strutture chiamate gangli della base, che controllano il movimento.

La bilirubina è tossica per i neuroni (cellule nervose). Ad alte concentrazioni, interrompe la normale funzione e struttura delle cellule cerebrali, causando infiammazione, morte cellulare e cicatrici permanenti nel tessuto cerebrale. Questo processo patologico è ciò che porta al kernicterus. Il danno cerebrale risultante si manifesta come i sintomi neurologici descritti in precedenza: disturbi del movimento, perdita dell’udito, deterioramento intellettuale e vari deficit motori e sensoriali. Il grado di danno è correlato sia alla concentrazione di picco della bilirubina che alla durata dell’esposizione a livelli elevati.

Poiché i pazienti di Tipo 1 non hanno la capacità di coniugare la bilirubina attraverso la propria funzione epatica, i trattamenti devono ridurre la produzione di bilirubina, aumentare la sua eliminazione attraverso vie alternative o fornire un fegato funzionante attraverso il trapianto. La fototerapia utilizza una luce speciale dello spettro blu per convertire la bilirubina non coniugata nella pelle in forme che possono essere escrete senza necessità di elaborazione epatica. Tuttavia, man mano che i bambini crescono e la loro pelle si ispessisce, la fototerapia diventa meno efficace perché la luce non può penetrare così profondamente.

Nella sindrome di Crigler-Najjar di Tipo 2, la piccola quantità di attività enzimatica residua fa una differenza significativa nel decorso della malattia. Sebbene i livelli di bilirubina siano elevati, rimangono tipicamente al di sotto della soglia più probabile per causare tossicità cerebrale acuta. Inoltre, alcuni farmaci come il fenobarbitale possono stimolare l’espressione del gene UGT1A1 e aumentare la limitata produzione di enzimi.^[9] Questo consente ad alcuni pazienti di Tipo 2 di ottenere un migliore controllo della bilirubina con i soli farmaci, anche se richiedono ancora monitoraggio e trattamento per tutta la vita. I pazienti di Tipo 1 non rispondono al fenobarbitale perché non hanno enzimi funzionali da stimolare.