La diagnosi della sindrome da carenza di CDKL5 richiede una valutazione attenta dei sintomi combinata con test genetici specializzati per confermare la presenza di alterazioni nel gene CDKL5. L’identificazione precoce aiuta le famiglie ad accedere alle cure e al supporto appropriati per i bisogni medici complessi del loro bambino.

Introduzione

I genitori dovrebbero richiedere una valutazione diagnostica per la sindrome da carenza di CDKL5 quando il loro neonato mostra determinati segnali d’allarme, in particolare convulsioni che iniziano insolitamente presto nella vita. Il disturbo si manifesta tipicamente entro i primi mesi dopo la nascita, e riconoscere questi sintomi precoci è fondamentale per ottenere la diagnosi corretta e iniziare le cure appropriate il più presto possibile.^[1]

La maggior parte dei bambini che alla fine ricevono una diagnosi di sindrome da carenza di CDKL5 attira inizialmente l’attenzione medica a causa di convulsioni che iniziano prima dei 3 mesi di età. Circa il 90 percento dei bambini affetti sviluppa convulsioni entro questo arco di tempo, con alcuni che sperimentano la loro prima crisi già nella prima settimana di vita.^[2] Queste convulsioni sono spesso difficili da controllare con i farmaci standard, il che spinge i medici ad approfondire la ricerca di una causa sottostante.

Oltre alle convulsioni, i genitori potrebbero notare che il loro bambino non si sta sviluppando come previsto. Le preoccupazioni possono includere un tono muscolare debole, difficoltà a stabilire il contatto visivo, problemi con l’alimentazione o ritardi nel raggiungimento delle tappe dello sviluppo come tenere su la testa o afferrare oggetti. Quando questi ritardi dello sviluppo si verificano insieme a convulsioni ad esordio precoce, i medici raccomandano tipicamente test genetici per indagare possibili cause genetiche.^[3]

È importante che i genitori si fidino del loro istinto. Se i movimenti di un neonato sembrano insoliti, se si irrigidisce ripetutamente, diventa rosso in viso o sperimenta episodi in cui trattiene il respiro fino a quando le labbra diventano blu, questi sono segnali d’allarme che richiedono attenzione medica immediata. Mentre i pediatri potrebbero inizialmente suggerire di aspettare per vedere se i sintomi migliorano, sintomi persistenti o in peggioramento giustificano ulteriori indagini attraverso test specializzati.^[4]

Metodi diagnostici

La diagnosi della sindrome da carenza di CDKL5 coinvolge molteplici passaggi, iniziando con una valutazione approfondita dei sintomi e della storia medica del bambino. Il processo diagnostico inizia con conversazioni tra genitori e operatori sanitari, seguite da esami fisici e test specializzati per confermare la diagnosi.^[5]

Durante la prima visita, un medico farà domande dettagliate su ciò che il bambino sta sperimentando, inclusi il tipo e la frequenza delle convulsioni, quando sono apparse per la prima volta e qualsiasi altro sintomo presente. Il team sanitario raccoglierà una storia medica completa e condurrà un esame fisico completo per valutare la salute generale e lo sviluppo del bambino. Questa valutazione iniziale aiuta i medici a determinare quali test specifici sono necessari.^[6]

Un esame neurologico è una parte fondamentale del processo diagnostico. Questa valutazione verifica come stanno funzionando il cervello e il sistema nervoso. I medici valutano il tono muscolare (spesso trovandolo inferiore al normale), i riflessi, i modelli di movimento e la capacità del bambino di rispondere agli stimoli. Osservano anche eventuali movimenti o comportamenti insoliti che potrebbero indicare problemi neurologici.^[7]

I test di imaging cerebrale aiutano i medici a vedere la struttura del cervello e ad escludere altre possibili cause di convulsioni e ritardi dello sviluppo. Una risonanza magnetica, che sta per imaging a risonanza magnetica, utilizza potenti magneti e onde radio per creare immagini dettagliate del cervello. Questo test non è invasivo e può mostrare se ci sono anomalie strutturali nel cervello, anche se in molti bambini con sindrome da carenza di CDKL5, il cervello può apparire normale all’imaging.^[8]

Un elettroencefalogramma, comunemente chiamato EEG, è un altro importante strumento diagnostico. Questo test misura l’attività elettrica nel cervello posizionando piccoli sensori sul cuoio capelluto. L’EEG può rilevare pattern anomali di onde cerebrali che si verificano durante le convulsioni o tra gli episodi convulsivi. Nei bambini con sindrome da carenza di CDKL5, l’EEG mostra spesso pattern caratteristici che aiutano i medici a comprendere il tipo e la gravità dell’epilessia presente.^[9]

Il test definitivo per confermare la sindrome da carenza di CDKL5 è il test genetico. Questo richiede un semplice campione di sangue dal bambino, che viene poi analizzato in laboratorio per cercare alterazioni nel gene CDKL5. Il test cerca varianti, conosciute anche come mutazioni, che impediscono al gene di funzionare correttamente o riducono la quantità di proteina CDKL5 funzionale che il corpo può produrre.^[10]

Il test genetico cerca diversi tipi di alterazioni nel gene CDKL5. Alcuni bambini hanno varianti missenso, che sono come errori di ortografia nel codice del DNA che causano la sostituzione di un componente della proteina con un altro. Altri possono avere troncamenti o delezioni, che significano una versione accorciata o un pezzo mancante del gene che può impedire completamente la produzione della proteina. Più di 250 diverse mutazioni sono state identificate come causa della sindrome da carenza di CDKL5, e gli scienziati continuano a scoprirne di nuove.^[11]

Il gene CDKL5 si trova sul cromosoma X, che è uno dei due cromosomi sessuali nel corpo umano. Poiché le femmine hanno due cromosomi X e i maschi ne hanno solo uno X e uno Y, il disturbo colpisce principalmente le ragazze. Tuttavia, anche i ragazzi possono essere colpiti, e la gravità dei sintomi può essere simile in entrambi i sessi. Nelle femmine, l’inattivazione casuale di un cromosoma X in ogni cellula può influenzare quanto gravemente il disturbo le colpisce.^[12]

Il test genetico deve essere ordinato da un medico, e la maggior parte dei bambini sarà già sotto le cure di un neurologo, genetista o altro specialista quando il test viene eseguito. I risultati richiedono tipicamente diverse settimane per tornare dal laboratorio. Una volta che una variante patogena (che causa malattia) è confermata nel gene CDKL5, insieme alla presenza di convulsioni che iniziano entro il primo anno di vita e prove di ritardi motori e cognitivi, la diagnosi di sindrome da carenza di CDKL5 è stabilita.^[13]

Test aggiuntivi possono essere eseguiti per valutare altri aspetti della salute del bambino e per monitorare complicazioni comuni associate alla sindrome da carenza di CDKL5. Gli esami oculistici possono rilevare problemi di vista, che sono comuni nei bambini affetti. Molti hanno deficit visivo corticale, il che significa che i loro occhi sono strutturalmente normali, ma il cervello ha difficoltà a interpretare ciò che vedono. Studi del sonno potrebbero essere raccomandati se ci sono preoccupazioni riguardo irregolarità respiratorie o disturbi del sonno.^[14]

Test per valutare la funzione alimentare e di deglutizione possono anche essere necessari, poiché molti bambini con sindrome da carenza di CDKL5 hanno difficoltà a coordinare i muscoli necessari per mangiare e bere in sicurezza. Questo può portare ad aspirazione, dove cibo o liquido entra nei polmoni invece che nello stomaco, il che può essere pericoloso. Gli studi di deglutizione aiutano a determinare il modo più sicuro per nutrire il bambino e se potrebbe essere necessario un sondino alimentare.^[15]

Diagnostica per la qualificazione agli studi clinici

Man mano che la ricerca sulla sindrome da carenza di CDKL5 avanza e nuovi trattamenti vengono sviluppati, gli studi clinici sono diventati sempre più importanti per testare potenziali terapie. Per partecipare a questi studi, i bambini devono sottoporsi a specifici test diagnostici per confermare la loro idoneità e assicurarsi che soddisfino i criteri dello studio. Comprendere questi requisiti può aiutare le famiglie a prepararsi se sono interessate a partecipare agli studi di ricerca.^[16]

Il requisito principale per l’arruolamento in qualsiasi studio clinico su CDKL5 è la diagnosi genetica confermata. I partecipanti devono avere documentazione di una variante patogena o probabilmente patogena nel gene CDKL5 identificata attraverso test genetici. I coordinatori dello studio esamineranno i risultati del test genetico per verificare che la mutazione specifica soddisfi i loro criteri. Alcuni studi possono includere tutti i tipi di mutazioni CDKL5, mentre altri potrebbero concentrarsi su tipi specifici di alterazioni genetiche.^[17]

Nel 2019, i ricercatori hanno stabilito criteri diagnostici minimi per la sindrome da carenza di CDKL5 che sono ora comunemente utilizzati come requisiti di ingresso per gli studi clinici. Questi criteri includono la presenza di una variante CDKL5 patogena confermata, esordio dell’epilessia entro il primo anno di vita e prove di ritardi sia nello sviluppo motorio che cognitivo. I potenziali partecipanti allo studio devono soddisfare tutti e tre questi criteri per essere considerati per l’arruolamento.^[18]

La documentazione delle convulsioni è un’altra componente critica della qualificazione agli studi clinici. Alle famiglie può essere chiesto di tenere diari dettagliati delle convulsioni che registrano la frequenza, la durata e il tipo di convulsioni che il loro bambino sperimenta per un periodo specifico prima dell’arruolamento. Alcuni studi richiedono monitoraggio video-EEG, dove il bambino rimane in un ambiente ospedaliero con registrazione EEG continua e sorveglianza video per catturare e caratterizzare le loro convulsioni in modo obiettivo. Queste informazioni di base aiutano i ricercatori a misurare se un trattamento sperimentale sta avendo un effetto.^[9]

I criteri di età variano a seconda dello studio specifico. Alcuni studi si concentrano su bambini molto piccoli nelle fasi iniziali dello sviluppo, mentre altri possono includere bambini più grandi o adulti. Per esempio, il farmaco ganaxolone, che è diventato il primo trattamento approvato dalla FDA per le convulsioni associate alla sindrome da carenza di CDKL5, è stato testato in uno studio chiamato Marigold che ha arruolato partecipanti di età pari o superiore a due anni. Comprendere i requisiti di età è essenziale quando si considera la partecipazione a uno studio.^[4]

Le valutazioni dello sviluppo sono spesso richieste per l’arruolamento negli studi clinici. Queste valutazioni standardizzate misurano le capacità cognitive, le abilità motorie, lo sviluppo del linguaggio e i comportamenti adattivi. I risultati forniscono misurazioni di base che aiutano i ricercatori a monitorare se un trattamento influenza non solo le convulsioni ma anche il progresso dello sviluppo. Strumenti di valutazione comuni possono includere scale di sviluppo specificamente progettate per bambini con disabilità gravi.^[3]

La storia medica e la documentazione del trattamento attuale sono attentamente esaminate durante il processo di screening. I coordinatori dello studio devono sapere quali farmaci il bambino sta attualmente assumendo, quali trattamenti sono stati provati in passato e come il bambino ha risposto ad essi. Alcuni studi possono escludere bambini che stanno assumendo determinati farmaci o richiedere che i regimi farmacologici rimangano stabili per un periodo prima e durante lo studio. Cartelle cliniche complete, inclusi precedenti risultati EEG, studi di imaging e test di laboratorio, sono tipicamente richieste.^[13]

Esami fisici e test di laboratorio assicurano che i partecipanti siano abbastanza sani da partecipare in sicurezza allo studio. Gli esami del sangue possono controllare la funzionalità epatica, la funzionalità renale e la conta delle cellule del sangue. Questi valori di base sono importanti per monitorare se un trattamento sperimentale causa effetti collaterali. Test di follow-up regolari vengono eseguiti durante tutto lo studio per garantire la sicurezza dei partecipanti.^[14]

Valutazioni della vista possono essere richieste, poiché molti bambini con sindrome da carenza di CDKL5 hanno deficit visivo corticale. Alcuni studi di ricerca stanno specificamente indagando trattamenti che potrebbero migliorare la funzione visiva, quindi esami oftalmologici dettagliati diventano parte del processo di qualificazione. Valutazioni cardiache con elettrocardiogrammi possono anche essere necessarie per escludere anomalie cardiache che potrebbero rappresentare rischi durante il trattamento.^[2]

Per le famiglie interessate agli studi clinici, è utile connettersi con Centri di Eccellenza per CDKL5 o cliniche specializzate che partecipano alla ricerca. Questi centri hanno esperienza con i requisiti diagnostici per gli studi e possono aiutare le famiglie a navigare il processo di screening. Organizzazioni come la International Foundation for CDKL5 Research mantengono database di individui affetti e aiutano a connettere le famiglie con opportunità di ricerca appropriate.^[4]

Alcuni studi di ricerca richiedono la partecipazione a database di storia naturale, che raccolgono informazioni longitudinali su come il disturbo progredisce nel tempo in molti individui. Contribuire a questi database non solo aiuta i ricercatori a comprendere meglio la sindrome da carenza di CDKL5, ma può anche rendere più facile qualificarsi per futuri studi clinici, poiché gran parte delle informazioni diagnostiche richieste sarà già documentata.^[10]