La sclerosi sistemica con coinvolgimento polmonare è una patologia autoimmune complessa che richiede una gestione attenta e un monitoraggio costante. Il trattamento mira a rallentare la progressione della malattia, preservare la funzionalità polmonare e migliorare la qualità della vita, con opzioni che vanno dai farmaci immunosoppressori consolidati alle terapie recentemente approvate e agli approcci innovativi testati nella ricerca clinica.

Come si affronta la malattia polmonare nella sclerosi sistemica

Quando la sclerosi sistemica colpisce i polmoni, gli obiettivi principali del trattamento si concentrano sul preservare la funzione polmonare, rallentare la progressione della fibrosi (cioè la formazione di tessuto cicatriziale) e gestire sintomi come la mancanza di respiro e la tosse. La malattia polmonare interstiziale (ILD), che si riferisce alla cicatrizzazione e all’irrigidimento del tessuto polmonare, rappresenta una delle complicanze più gravi della sclerosi sistemica ed è responsabile di una parte significativa della mortalità in questa popolazione di pazienti. L’approccio terapeutico dipende fortemente da quanto è progredita la malattia polmonare, dalla velocità con cui sta peggiorando e dallo stato di salute generale di ogni paziente e dalla sua capacità di tollerare diversi farmaci.^[2][3]

Le decisioni terapeutiche non sono uguali per tutti. I team medici considerano molteplici fattori tra cui l’estensione del coinvolgimento polmonare visibile nelle scansioni di imaging, i cambiamenti nei test respiratori nel tempo, la presenza di altre complicanze a carico di altri organi, l’età del paziente e altre condizioni mediche. Alcuni pazienti presentano una malattia stabile che richiede un attento monitoraggio ma non un trattamento aggressivo immediato, mentre altri sperimentano una malattia progressiva che richiede un intervento terapeutico tempestivo. La natura eterogenea della sclerosi sistemica significa che due pazienti possono avere piani di trattamento molto diversi anche se i loro sintomi iniziali appaiono simili.^[8]

Oltre ai trattamenti farmacologici, la gestione completa include strategie non farmacologiche come l’ossigenoterapia supplementare per i pazienti con bassi livelli di ossigeno, programmi di riabilitazione polmonare per migliorare la capacità di esercizio e l’efficienza respiratoria, e un’attenta gestione degli altri sistemi di organi colpiti dalla sclerosi sistemica. Il reflusso gastroesofageo, che è comune nella sclerosi sistemica, può peggiorare la malattia polmonare e deve essere trattato in modo aggressivo. Si consiglia vivamente ai pazienti di evitare il fumo e le esposizioni ambientali che potrebbero danneggiare ulteriormente i polmoni.^[4][5]

Approcci terapeutici standard per la malattia polmonare da sclerosi sistemica

Per molti anni, la base del trattamento per la malattia polmonare interstiziale associata alla sclerosi sistemica è stata la terapia immunosoppressiva, che funziona smorzando la risposta immunitaria iperattiva che contribuisce all’infiammazione e alla cicatrizzazione nei polmoni. Questi farmaci prendono di mira il processo autoimmune sottostante piuttosto che limitarsi a trattare i sintomi. La logica dietro l’uso dell’immunosoppressione è che la sclerosi sistemica coinvolge il sistema immunitario che attacca erroneamente i tessuti del corpo stesso, portando a un’infiammazione che alla fine causa fibrosi.^[4][5]

Il micofenolato mofetile (MMF) è emerso come il trattamento di prima linea più comunemente raccomandato tra gli specialisti che gestiscono la malattia polmonare da sclerosi sistemica. Questo farmaco agisce inibendo un enzima specifico necessario alle cellule immunitarie per moltiplicarsi, riducendo così la risposta infiammatoria nei polmoni. Gli studi clinici hanno dimostrato che il micofenolato può aiutare a stabilizzare o addirittura migliorare leggermente la funzione polmonare in alcuni pazienti con malattia polmonare interstiziale associata alla sclerosi sistemica. L’approccio tipico prevede di iniziare con dosi più basse e aumentare gradualmente fino a livelli terapeutici monitorando gli effetti collaterali. Gli effetti collaterali comuni includono sintomi gastrointestinali come nausea, diarrea e disagio allo stomaco, che a volte possono essere gestiti suddividendo la dose o assumendo il farmaco con il cibo.^[8][10]

La ciclofosfamide (CYC) è un altro farmaco immunosoppressore che viene utilizzato da decenni nella malattia polmonare da sclerosi sistemica. Questo farmaco è più potente del micofenolato ma comporta anche effetti collaterali potenzialmente più significativi. La ciclofosfamide può essere somministrata per via orale o tramite infusione endovenosa, con la via endovenosa spesso preferita perché può avere meno effetti tossici cumulativi. Gli studi hanno dimostrato che la ciclofosfamide può rallentare il declino della funzione polmonare, in particolare quando viene iniziata precocemente nel decorso della malattia. Tuttavia, a causa delle preoccupazioni sugli effetti collaterali tra cui soppressione del midollo osseo, aumento del rischio di infezioni, tossicità vescicale e potenziali effetti sulla fertilità, molti medici ora riservano la ciclofosfamide ai pazienti con malattia più aggressiva o rapidamente progressiva, o per coloro che non possono tollerare il micofenolato. I pazienti che ricevono ciclofosfamide richiedono un attento monitoraggio con esami del sangue regolari per controllare il numero di cellule del sangue e la funzionalità epatica.^[8]

La durata del trattamento con farmaci immunosoppressori si estende tipicamente per molti mesi o anni. La maggior parte degli esperti raccomanda almeno 12-24 mesi di terapia, sebbene alcuni pazienti possano richiedere un trattamento a tempo indeterminato per mantenere la stabilità della malattia. La decisione su quanto tempo continuare la terapia dipende dalla risposta del singolo paziente, dalla tollerabilità del farmaco e dal comportamento della malattia nel tempo. Il monitoraggio regolare attraverso test di funzionalità polmonare, studi di imaging e valutazioni cliniche aiuta a guidare queste decisioni.^[7][8]

Oltre ai farmaci immunosoppressori, la Food and Drug Administration statunitense ha approvato due farmaci più recenti specificamente per la malattia polmonare interstiziale associata alla sclerosi sistemica. Il nintedanib, approvato nel 2019, è un farmaco antifibrotico che funziona in modo diverso dagli immunosoppressori. Invece di prendere principalmente di mira il sistema immunitario, il nintedanib blocca molteplici tirosina chinasi, che sono enzimi coinvolti nelle vie cellulari che portano alla fibrosi e alla cicatrizzazione. Negli studi clinici, il nintedanib ha rallentato il tasso di declino della funzione polmonare rispetto al placebo. Gli effetti collaterali più comuni sono gastrointestinali, in particolare la diarrea, che può essere gestita con modifiche dietetiche e talvolta farmaci antidiarroici. Il nintedanib viene assunto due volte al giorno e richiede aggiustamenti della dose se si verificano effetti collaterali.^[8][10]

Il tocilizumab, approvato dalla FDA nel 2021 per questa indicazione, rappresenta un’altra opzione terapeutica. Questo farmaco è un anticorpo monoclonale che blocca il recettore per l’interleuchina-6, una proteina che promuove l’infiammazione e la fibrosi nella sclerosi sistemica. Il tocilizumab viene somministrato tramite iniezione sottocutanea settimanale o infusione endovenosa mensile. Gli studi clinici hanno dimostrato che il tocilizumab ha aiutato a preservare la funzione polmonare nei pazienti con sclerosi sistemica diffusa precoce che presentavano marcatori infiammatori elevati nel sangue. Il farmaco può aumentare il rischio di infezioni e i pazienti necessitano di monitoraggio per segni di infezione. Altri potenziali effetti collaterali includono cambiamenti nei livelli di colesterolo e aumenti degli enzimi epatici.^[8][10]

Oltre ai farmaci che prendono di mira direttamente i polmoni, i pazienti con sclerosi sistemica spesso richiedono terapie aggiuntive per le complicanze associate. L’ipertensione arteriosa polmonare, che è una pressione sanguigna elevata nei vasi sanguigni del polmone, può coesistere con la malattia polmonare interstiziale e richiede farmaci specifici che dilatano i vasi sanguigni e riducono questa pressione. I farmaci utilizzati per l’ipertensione arteriosa polmonare includono farmaci che agiscono sulle vie della prostaciclina, dell’endotelina e dell’ossido nitrico. Anche la gestione della malattia da reflusso gastroesofageo con inibitori della pompa protonica o antagonisti H2 è importante, poiché l’acido dello stomaco che entra nei polmoni può peggiorare l’infiammazione e la fibrosi polmonare.^[9][14]

Terapie innovative in fase di studio negli studi clinici

Il panorama del trattamento della malattia polmonare da sclerosi sistemica continua a evolversi con molteplici terapie promettenti attualmente in fase di studio in contesti di ricerca clinica. Gli studi clinici testano nuovi farmaci e approcci terapeutici in modo sistematico, progredendo attraverso diverse fasi. Gli studi di fase I si concentrano principalmente sulla sicurezza e sulla determinazione del dosaggio appropriato in piccoli gruppi di partecipanti. Gli studi di fase II si espandono a gruppi più grandi e iniziano a valutare se il trattamento mostra evidenza di efficacia continuando a monitorare la sicurezza. Gli studi di fase III confrontano il nuovo trattamento con le cure standard o il placebo in popolazioni ancora più ampie per stabilire definitivamente efficacia e sicurezza. I pazienti che stanno considerando la partecipazione agli studi clinici dovrebbero discutere i potenziali benefici e rischi con il loro team sanitario.^[3][8]

Diversi studi clinici stanno esplorando approcci di terapia combinata, testando se l’uso di un immunosoppressore insieme a un farmaco antifibrotico fornisca risultati migliori rispetto a uno dei due farmaci da solo. La logica è che questi farmaci funzionano attraverso meccanismi diversi—uno prendendo di mira l’infiammazione e la disfunzione immunitaria, l’altro prendendo di mira il processo fibrotico stesso—quindi combinarli potrebbe avere benefici additivi o sinergici. I dati preliminari suggeriscono che tali combinazioni possano essere particolarmente preziose per i pazienti con malattia più estesa o rapidamente progressiva, sebbene siano necessarie ulteriori ricerche per stabilire le combinazioni ottimali, i tempi e la durata del trattamento.^[8]

La ricerca su nuovi bersagli terapeutici continua ad espandere la nostra comprensione delle vie molecolari coinvolte nella malattia polmonare da sclerosi sistemica. Gli scienziati stanno studiando farmaci che prendono di mira cellule e molecole specifiche coinvolte nella fibrosi, come il fattore di crescita trasformante beta (TGF-β), che svolge un ruolo centrale nel promuovere la produzione di collagene e la formazione di tessuto cicatriziale. Altri bersagli in fase di studio includono recettori specifici delle chemochine, inibitori della Janus chinasi (JAK) e molecole coinvolte nella funzione delle cellule B e T. Questi approcci mirano a interrompere il processo patologico in diversi punti lungo il percorso dall’attivazione immunitaria iniziale alla cicatrizzazione finale.^[3]

Il trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche rappresenta un approccio intensivo ma potenzialmente modificante la malattia per pazienti accuratamente selezionati con sclerosi sistemica rapidamente progressiva. Questa procedura prevede la raccolta delle cellule staminali del paziente stesso, la somministrazione di chemioterapia ad alte dosi per essenzialmente resettare il sistema immunitario, e poi la reinfusione delle cellule staminali raccolte. Sebbene questo approccio abbia mostrato risultati promettenti in alcuni pazienti, inclusi miglioramenti nel coinvolgimento cutaneo e polmonare, comporta rischi significativi tra cui infezioni, tossicità d’organo e mortalità correlata al trattamento. Pertanto, è riservato a pazienti più giovani con malattia grave e progressiva che non hanno risposto adeguatamente alle terapie convenzionali e che sono altrimenti abbastanza sani da tollerare il trattamento intensivo. Il trapianto di cellule staminali per la sclerosi sistemica viene eseguito solo presso centri specializzati con ampia esperienza in questa procedura.^[3]

Gli studi clinici stanno anche studiando il ruolo di farmaci esistenti utilizzati per altre condizioni che potrebbero avere effetti benefici nella sclerosi sistemica. Questo approccio, chiamato riposizionamento di farmaci, può accelerare la disponibilità di nuovi trattamenti perché questi farmaci sono già stati dimostrati sicuri in altri contesti. Vari farmaci con proprietà antinfiammatorie, antifibrotiche o protettive vascolari sono in fase di valutazione. Alcuni studi stanno testando farmaci che influenzano autoanticorpi specifici trovati nei pazienti con sclerosi sistemica, ipotizzando che neutralizzare questi autoanticorpi possa rallentare la progressione della malattia.^[3][8]

Gli studi clinici per la malattia polmonare da sclerosi sistemica sono condotti presso centri medici in tutto il mondo, inclusi siti negli Stati Uniti, in Europa e in altre regioni. L’idoneità dei pazienti varia a seconda dello studio specifico, ma generalmente include fattori come diagnosi confermata di sclerosi sistemica con evidenza di malattia polmonare interstiziale, specifici intervalli di compromissione della funzione polmonare, requisiti di età e assenza di altre condizioni mediche che potrebbero confondere i risultati o aumentare i rischi. Alcuni studi reclutano specificamente pazienti con malattia precoce, mentre altri si concentrano su coloro con malattia progressiva nonostante il trattamento standard. I pazienti interessati alla partecipazione agli studi clinici possono discutere le opzioni con i loro medici o cercare database di studi clinici per trovare studi che reclutano nella loro area.^[8]

Metodi di trattamento più comuni

• Terapia immunosoppressiva
  • Il micofenolato mofetile (MMF) inibisce la proliferazione delle cellule immunitarie ed è considerato il trattamento di prima linea dalla maggior parte degli esperti che gestiscono la malattia polmonare da sclerosi sistemica
  • La ciclofosfamide (CYC) è un immunosoppressore più potente utilizzato per malattia aggressiva o rapidamente progressiva, disponibile in formulazioni orali o endovenose
  • Entrambi i farmaci funzionano smorzando la risposta immunitaria iperattiva che contribuisce all’infiammazione e alla cicatrizzazione nei polmoni
  • Il trattamento tipicamente continua per 12-24 mesi o più a lungo a seconda della risposta individuale e del comportamento della malattia
• Terapia antifibrotica
  • Il nintedanib è un farmaco antifibrotico approvato dalla FDA che blocca molteplici tirosina chinasi coinvolte nelle vie della fibrosi
  • Gli studi clinici hanno dimostrato che il nintedanib rallenta il tasso di declino della funzione polmonare rispetto al placebo
  • Il farmaco viene assunto due volte al giorno e comunemente causa effetti collaterali gastrointestinali, in particolare diarrea
• Terapia biologica
  • Il tocilizumab è un anticorpo monoclonale approvato dalla FDA che blocca il recettore dell’interleuchina-6 per ridurre l’infiammazione e la fibrosi
  • Somministrato tramite iniezioni sottocutanee settimanali o infusioni endovenose mensili
  • Gli studi clinici hanno mostrato preservazione della funzione polmonare in pazienti con malattia diffusa precoce e marcatori infiammatori elevati
• Approcci di terapia combinata
  • Alcuni esperti considerano di combinare immunosoppressori con farmaci antifibrotici per pazienti con malattia avanzata alla presentazione o progressione significativa
  • La logica coinvolge il prendere di mira sia l’infiammazione mediata dal sistema immunitario che il processo fibrotico stesso
  • Gli studi clinici sono in corso per stabilire combinazioni ottimali e identificare quali pazienti traggono maggior beneficio da questo approccio
• Trattamenti di supporto e adiuvanti
  • L’ossigenoterapia supplementare per pazienti con bassi livelli di ossigeno nel sangue migliora la capacità di esercizio e la qualità della vita
  • I programmi di riabilitazione polmonare aiutano a migliorare l’efficienza respiratoria e il condizionamento fisico
  • La gestione aggressiva della malattia da reflusso gastroesofageo con inibitori della pompa protonica può aiutare a prevenire il peggioramento della malattia polmonare
  • Il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare con farmaci vasodilatatori specifici quando questa complicanza coesiste con la malattia polmonare interstiziale
• Terapie avanzate per pazienti selezionati
  • Il trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche per pazienti accuratamente selezionati con malattia grave e rapidamente progressiva che non hanno risposto ai trattamenti convenzionali
  • Questa procedura intensiva prevede il resettaggio del sistema immunitario attraverso chemioterapia ad alte dosi seguita da reinfusione di cellule staminali
  • Riservato a pazienti più giovani senza comorbidità significative presso centri specializzati di trapianto con esperienza in questa procedura