Il sarcoma di Ewing metastatico rappresenta una forma impegnativa di tumore osseo e dei tessuti molli che si è diffuso oltre la sua sede originaria verso parti distanti del corpo. Questa malattia rara ma aggressiva colpisce più comunemente bambini, adolescenti e giovani adulti, richiedendo un riconoscimento rapido e un trattamento completo per migliorare i risultati.

Epidemiologia

Il sarcoma di Ewing è un tumore raro, con circa 200-250 bambini e adolescenti diagnosticati ogni anno negli Stati Uniti. Questo tipo di cancro rappresenta solo il 2-3 percento di tutti i tumori infantili e costituisce il secondo tumore osseo maligno più comune in questa fascia d’età. La malattia rappresenta dal 10 al 15 percento di tutti i sarcomi ossei tra i giovani.^[1][3][7]

La condizione mostra schemi chiari riguardo a chi colpisce. La maggior parte delle persone diagnosticate con sarcoma di Ewing ha un’età compresa tra 10 e 20 anni, con molte diagnosi che si verificano intorno ai 15 anni. I tumori spesso si sviluppano durante la pubertà quando le ossa crescono più rapidamente. Tuttavia, la malattia può colpire bambini più piccoli e persone tra i venti e i trent’anni. I maschi sperimentano questo tumore leggermente più spesso delle femmine.^[1][7][18]

Gli schemi razziali ed etnici sono sorprendenti. Gli individui bianchi, sia ispanici che non ispanici, hanno il rischio più elevato per il sarcoma di Ewing tra tutti i gruppi razziali negli Stati Uniti. La malattia appare molto meno frequentemente negli asiatici americani ed è piuttosto rara nelle persone di origine africana. È estremamente rara nei bambini di origine africana in particolare.^[3][7][21]

Quando parliamo specificamente di sarcoma di Ewing metastatico, intendiamo un tumore che si è diffuso dall’osso dove è iniziato a una o più sedi distanti nel corpo. Circa il 25 percento dei pazienti presenta una malattia metastatica visibile fin dall’inizio, il che significa che il cancro si è già diffuso al momento della diagnosi. Il luogo più comune dove il sarcoma di Ewing si diffonde sono i polmoni. Altri siti includono ossa distanti e midollo osseo.^[5][6][7]

Cause

Il sarcoma di Ewing si sviluppa a causa di un cambiamento specifico nel materiale genetico di una cellula, ma questo cambiamento non è qualcosa che una persona eredita dai propri genitori. Il tumore si verifica quando un certo tipo di cellula staminale, cioè una cellula immatura capace di trasformarsi in diversi tipi di cellule, inizia a crescere in modo anomalo e queste cellule si moltiplicano poi per formare un tumore.^[7]

Gli scienziati hanno identificato la causa principale a livello genetico. Una traslocazione cromosomica, che significa che due pezzi di cromosomi diversi si scambiano di posto, innesca la malattia. La traslocazione più comune coinvolge il cromosoma 22 e il cromosoma 11. Circa l’85 percento dei tumori del sarcoma di Ewing mostra uno scambio specifico chiamato t(11;22)(q24;q12). Questo scambio fa sì che un gene chiamato EWSR1 sul cromosoma 22 si unisca a un altro gene chiamato FLI1 sul cromosoma 11. Insieme creano un nuovo gene anomalo chiamato EWS-FLI1.^[3][10]

Nel restante 10-15 percento dei casi, il gene EWSR1 si fonde con un gene diverso chiamato ERG attraverso una traslocazione tra i cromosomi 21 e 22. Meno comunemente, altre traslocazioni creano geni di fusione diversi. Questi geni di nuova formazione producono proteine anomale che agiscono come interruttori difettosi, dicendo alle cellule di moltiplicarsi quando non dovrebbero.^[3][11]

I ricercatori non sanno ancora cosa innesca questi cambiamenti genetici in primo luogo. È importante notare che hanno escluso l’esposizione a sostanze che causano altri tumori. Questo ha senso perché il sarcoma di Ewing colpisce tipicamente bambini e adolescenti che non hanno vissuto abbastanza a lungo per sperimentare un’esposizione prolungata a sostanze chimiche cancerogene o radiazioni. Il cambiamento genetico si sviluppa nelle cellule dopo che un bambino è nato piuttosto che essere trasmesso attraverso le famiglie.^[1][7]

È fondamentale che i genitori capiscano che niente di ciò che hanno fatto o non hanno fatto avrebbe potuto impedire al loro figlio di sviluppare questo tumore. Il sarcoma di Ewing non sembra essere collegato alla storia familiare o a condizioni genetiche ereditate. La malattia risulta semplicemente da un incidente genetico casuale che si verifica in una singola cellula, che poi si moltiplicò fuori controllo.^[7]

Fattori di rischio

Un fattore di rischio è qualsiasi cosa che possa aumentare la possibilità di una persona di sviluppare una malattia. A differenza di alcuni altri tumori, il sarcoma di Ewing ha pochissimi fattori di rischio noti, e nessuno di essi può essere controllato o modificato da scelte di vita o misure preventive.^[21]

L’età rappresenta il fattore di rischio più forte. La malattia colpisce in modo schiacciante adolescenti e giovani adulti, con la maggior parte delle diagnosi che si verificano durante gli anni dell’adolescenza quando le ossa subiscono rapidi scatti di crescita. Chiunque può sviluppare il sarcoma di Ewing a qualsiasi età, ma rimane più comune tra i 10 e i 20 anni. Il tumore può occasionalmente apparire in bambini più piccoli o adulti tra i venti e i trent’anni, anche se questo accade meno frequentemente.^[1][3]

Essere maschio aumenta leggermente il rischio rispetto all’essere femmina, anche se la differenza non è drammatica. Gli individui bianchi, sia ispanici che non ispanici, affrontano un rischio più elevato rispetto ad altri gruppi razziali. Gli asiatici americani hanno tassi più bassi della malattia, e gli afroamericani raramente sviluppano il sarcoma di Ewing. Questi schemi razziali rimangono coerenti negli studi, anche se i ricercatori non comprendono completamente il perché.^[3][7][21]

È importante sottolineare che il sarcoma di Ewing non è collegato a fattori ambientali o abitudini di vita. Non ci sono cause alimentari note, nessun collegamento ai livelli di attività fisica e nessuna associazione con l’esposizione a sostanze chimiche o radiazioni nell’ambiente. I genitori e i pazienti dovrebbero capire che la malattia si sviluppa in modo casuale e non avrebbe potuto essere prevenuta attraverso scelte o comportamenti diversi.^[1]

La malattia inoltre non è ereditaria in famiglia. A differenza di alcuni tumori in cui più membri della famiglia possono essere colpiti a causa di mutazioni genetiche ereditate, il sarcoma di Ewing quasi mai mostra questo schema. I cambiamenti genetici che causano il tumore avvengono spontaneamente in singole cellule dopo la nascita piuttosto che essere ereditati.^[7][9]

Sintomi

I sintomi del sarcoma di Ewing metastatico possono variare a seconda di dove il tumore è iniziato e dove si è diffuso. Molti sintomi possono sembrare non specifici all’inizio, potenzialmente imitando altri disturbi infantili più comuni o lesioni sportive. Questo può talvolta portare a ritardi nella diagnosi poiché sia i pazienti che gli operatori sanitari possono inizialmente attribuire i sintomi a cause meno gravi.^[7]

Il dolore rappresenta il sintomo più comune e spesso il primo. L’osso colpito o l’area vicino ad esso può far male in modo intermittente. Questo dolore tipicamente peggiora di notte, il che può disturbare il sonno e differisce dai tipici dolori della crescita. Il dolore può iniziare come lieve e sporadico ma tende a diventare più intenso e costante nel tempo. A differenza del dolore da un infortunio che migliora con il riposo, il dolore dal sarcoma di Ewing persiste e peggiora progressivamente.^[1][7][18]

Il gonfiore o un nodulo visibile spesso si sviluppa nel tessuto intorno all’osso colpito. I genitori o i pazienti possono notare un rigonfiamento o una massa su un braccio, una gamba o il torace. Questi noduli possono essere caldi e morbidi al tatto, e l’area intorno a loro potrebbe essere rossa o infiammata. Il gonfiore può limitare l’ampiezza di movimento nelle articolazioni vicine, rendendo più difficile muovere un braccio o una gamba normalmente. Alcune persone sviluppano una zoppia quando il tumore colpisce le ossa della gamba o del bacino.^[1][4][7]

Possono verificarsi fratture ossee inaspettate. Quando il sarcoma di Ewing indebolisce un osso, può rompersi anche senza lesioni o traumi significativi. Un osso che si rompe durante un’attività normale che di solito non causerebbe una frattura dovrebbe richiedere una valutazione medica immediata.^[1][4]

I sintomi sistemici colpiscono tutto il corpo piuttosto che solo un’area. Questi possono includere febbre che va e viene senza una causa ovvia come un’infezione. I pazienti possono sperimentare una stanchezza inspiegabile che non migliora con il riposo. Possono svilupparsi perdita di appetito e perdita di peso involontaria, in particolare quando il tumore si è diffuso a più siti. Questi sintomi che coinvolgono tutto il corpo tendono ad apparire più comunemente nella malattia metastatica.^[1][18]

Quando il sarcoma di Ewing si verifica nella colonna vertebrale o nel bacino, può premere sui nervi. Questo può causare intorpidimento, formicolio o debolezza nelle braccia o nelle gambe. In rari casi in cui i tumori si sviluppano nella regione spinale, i pazienti potrebbero perdere il controllo della funzione intestinale o vescicale, il che richiede attenzione medica di emergenza.^[7]

I sintomi specificamente correlati alla malattia metastatica dipendono da dove il tumore si è diffuso. Se raggiunge i polmoni, il sito più comune di diffusione, i pazienti potrebbero sviluppare mancanza di respiro, dolore toracico o una tosse persistente. Quando il tumore si diffonde al midollo osseo, può interferire con la normale produzione di cellule del sangue, portando a facili lividi, infezioni frequenti o stanchezza grave.^[6][7]

Prevenzione

Attualmente non esiste un modo conosciuto per prevenire il sarcoma di Ewing. Poiché la malattia risulta da cambiamenti genetici casuali che avvengono dopo la nascita e non ha alcun collegamento con esposizioni ambientali, fattori di vita o tratti familiari ereditati, le strategie preventive che funzionano per alcuni altri tumori non si applicano qui.^[21]

A differenza dei tumori legati al fumo, alla dieta, all’esposizione al sole o alle esposizioni chimiche, il sarcoma di Ewing non può essere evitato attraverso modifiche dello stile di vita. I genitori e i pazienti dovrebbero capire che niente nel loro comportamento, ambiente o scelte ha causato la malattia o avrebbe potuto prevenirla. Questa comprensione può aiutare a ridurre i sentimenti di colpa o auto-colpevolizzazione che a volte accompagnano una diagnosi di tumore.^[1]

Non ci sono test di screening disponibili per il sarcoma di Ewing nelle persone senza sintomi. La malattia è troppo rara per giustificare programmi di screening diffusi, e non esistono test che possono rilevarla prima che appaiano i sintomi. Questo differisce da tumori più comuni come il cancro al seno o al colon dove lo screening regolare può individuare la malattia precocemente in persone senza sintomi.^[21]

Tuttavia, la consapevolezza dei sintomi e l’attenzione medica tempestiva quando appaiono segni preoccupanti rappresenta l’azione più importante che le famiglie possono intraprendere. Poiché la diagnosi e il trattamento precoci migliorano i risultati, i genitori e gli adolescenti non dovrebbero ignorare il dolore osseo persistente, il gonfiore inspiegabile o i noduli. Cercare una valutazione medica rapidamente quando questi sintomi si verificano, specialmente il dolore che peggiora di notte o non si risolve con trattamenti tipici per lesioni, può portare a una diagnosi più precoce.^[1][7]

Per i sopravvissuti al sarcoma di Ewing, le cure di follow-up a lungo termine sono essenziali. Il tumore e il suo trattamento possono causare effetti tardivi, che sono problemi di salute che appaiono mesi o anni dopo la fine del trattamento. Il monitoraggio regolare può rilevare e affrontare questi problemi precocemente. I sopravvissuti dovrebbero anche essere consapevoli che potrebbero avere un rischio leggermente aumentato di sviluppare secondi tumori più avanti nella vita, anche se questo rimane relativamente raro.^[1]

Fisiopatologia

Comprendere come il sarcoma di Ewing si sviluppa e si diffonde aiuta a spiegare perché si comporta in modo così aggressivo e perché certi trattamenti funzionano. La malattia inizia a livello cellulare con cambiamenti molecolari specifici che trasformano le cellule normali in cellule tumorali.^[3]

Il sarcoma di Ewing ha origine da cellule progenitrici mesenchimali, che sono cellule in fase iniziale che possono svilupparsi in diversi tipi di tessuto connettivo come osso, cartilagine o muscolo. Queste cellule progenitrici normalmente ricevono segnali attentamente controllati che dicono loro quando crescere, dividersi e maturare in cellule specializzate. Nel sarcoma di Ewing, la traslocazione cromosomica crea un gene di fusione anomalo che produce una proteina difettosa. Questa proteina agisce come un interruttore rotto bloccato nella posizione “acceso”.^[3][11]

La proteina di fusione EWS-FLI1, presente nella maggior parte dei casi, funziona come un fattore di trascrizione aberrante. I fattori di trascrizione normalmente agiscono come direttori d’orchestra, accendendo e spegnendo i geni al momento giusto per controllare il comportamento cellulare. La proteina di fusione anomala interrompe questo controllo attento. Accende geni che dovrebbero rimanere silenziosi e silenzia geni che dovrebbero essere attivi. Questo caos fa sì che le cellule si moltiplichino rapidamente e continuamente piuttosto che crescere in modo ordinato e controllato.^[3]

Man mano che queste cellule anomale si moltiplicano, formano una massa o tumore. Nell’osso, il tumore distrugge il tessuto osseo normale e indebolisce la struttura dell’osso. Questo spiega perché le ossa possono fratturarsi senza traumi significativi. Il tumore innesca anche l’infiammazione nei tessuti circostanti, causando dolore, calore e gonfiore. Man mano che il tumore cresce più grande, può premere su nervi, vasi sanguigni o organi vicini, creando sintomi aggiuntivi.^[1]

Il sarcoma di Ewing è altamente metastatico, il che significa che ha una forte tendenza a diffondersi in parti distanti del corpo. Anche quando i test di imaging mostrano il tumore solo in una posizione, gruppi microscopici di cellule tumorali sono di solito già entrati nel flusso sanguigno e hanno viaggiato altrove nella maggior parte dei pazienti. Questo è il motivo per cui i medici considerano che dall’80 al 90 percento dei pazienti abbia una malattia metastatica subclinica al momento della diagnosi, anche se non può essere vista nelle scansioni.^[3][5]

I polmoni sono il sito più comune per la diffusione metastatica perché il sangue da tutte le parti del corpo passa attraverso i polmoni. Le cellule tumorali che viaggiano nel flusso sanguigno rimangono intrappolate nei piccoli vasi sanguigni dei polmoni, dove possono stabilirsi e crescere. Ossa distanti e midollo osseo sono altri siti comuni dove il sarcoma di Ewing si diffonde. Quando il tumore raggiunge il midollo osseo, può interferire con la produzione di normali cellule del sangue, portando ad anemia, aumento del rischio di infezione e problemi di sanguinamento.^[5][6][7]

Il comportamento biologico aggressivo del sarcoma di Ewing spiega perché il trattamento richiede sia terapia locale (chirurgia o radiazioni per rimuovere o distruggere il tumore principale) che terapia sistemica (chemioterapia che viaggia in tutto il corpo per uccidere le cellule tumorali ovunque possano essere). Trattare solo il tumore visibile lascerebbe dietro la malattia microscopica che è quasi sempre presente, portando alla recidiva del tumore.^[3][5]

Il modello di diffusione e il carico complessivo della malattia metastatica influenzano significativamente la prognosi. I pazienti con metastasi polmonari isolate generalmente hanno risultati migliori rispetto a quelli con metastasi ossee o del midollo osseo. Il numero di siti metastatici e se il tumore primario può essere completamente rimosso influenzano anche le possibilità di sopravvivenza. Questi fattori aiutano i medici a classificare i pazienti in diversi gruppi di rischio e ad adattare il trattamento di conseguenza.^[5][6]