Mutazione del gene EGFR

La mutazione del gene EGFR è un cambiamento nel DNA che fornisce alle cellule le istruzioni su come produrre una proteina responsabile del controllo della crescita cellulare. Quando questa mutazione si verifica nelle cellule del tumore polmonare, fa sì che crescano in modo incontrollato, ma apre anche la strada a trattamenti specializzati che possono colpire questa specifica anomalia.

Indice dei contenuti

• Comprendere la mutazione del gene EGFR
• Chi sviluppa il tumore polmonare EGFR-positivo
• Come la mutazione causa il cancro
• Test per le mutazioni EGFR
• Opzioni di trattamento per il tumore polmonare EGFR-positivo
• Resistenza al trattamento e passi successivi
• Vivere con il tumore polmonare EGFR-positivo
• Il futuro della ricerca sulle mutazioni EGFR
• Test diagnostici per identificare le mutazioni EGFR
• Prognosi e aspettative
• Studi clinici attualmente disponibili

Comprendere la mutazione del gene EGFR

Il gene EGFR, che sta per gene del recettore del fattore di crescita epidermico, fornisce le istruzioni per produrre una proteina che si trova sulla superficie delle cellule. Questa proteina normalmente aiuta le cellule a rispondere ai segnali provenienti dall’ambiente circostante, dicendo loro quando crescere e dividersi. La proteina EGFR funziona come un interruttore che può essere acceso o spento, controllando se una cellula deve moltiplicarsi o rimanere inattiva.^[1]

Quando il gene EGFR presenta una mutazione—un cambiamento nella sua sequenza di DNA—può produrre una proteina difettosa che rimane bloccata nella posizione “acceso”. Questo significa che la proteina continua a inviare segnali affinché la cellula cresca e si divida, anche quando non dovrebbe. Questi segnali di crescita costanti possono portare al cancro, in particolare nei polmoni. La mutazione non fa solo crescere le cellule più velocemente; le fa ignorare le normali regole che impediscono la moltiplicazione eccessiva.^[2]

Esistono molti tipi diversi di mutazioni EGFR e gli scienziati hanno identificato più di 70 cambiamenti distinti che possono verificarsi in questo gene. Alcune mutazioni eliminano parti del codice genetico, altre aggiungono pezzi extra e alcune semplicemente cambiano singoli elementi costitutivi del DNA. I tipi più comuni che colpiscono i pazienti con tumore polmonare sono chiamati delezioni dell’esone 19 e mutazioni puntiformi L858R, che insieme rappresentano quasi il 90 per cento di tutte le mutazioni EGFR riscontrate nel cancro ai polmoni.^[3]

La maggior parte delle mutazioni EGFR che causano il cancro sono mutazioni somatiche, il che significa che si verificano durante la vita di una persona e non vengono ereditate dai genitori. Questi cambiamenti avvengono solo in determinate cellule, specificamente quelle che diventano cancerose. Tuttavia, in rari casi, una mutazione EGFR può essere una mutazione germinale, presente dalla nascita e potenzialmente trasmessa da genitore a figlio. Una particolare mutazione germinale chiamata T790M è stata associata a una forma ereditaria di cancro ai polmoni, anche se questa rappresenta solo una piccola frazione dei casi.^[7]

Chi sviluppa il tumore polmonare EGFR-positivo

Le mutazioni EGFR si riscontrano in circa il 15 per cento dei casi di cancro ai polmoni negli Stati Uniti, ma questo numero varia significativamente a seconda di dove vivono le persone e del loro background. Nelle popolazioni di discendenza dell’Asia orientale, le mutazioni EGFR compaiono nel 30-50 per cento dei casi di tumore polmonare, rendendola molto più comune che in altri gruppi. Questa variazione geografica ed etnica ha implicazioni importanti per il modo in cui i medici effettuano lo screening e i test per la mutazione.^[2]

A differenza di molti tumori polmonari fortemente legati al fumo, il cancro ai polmoni EGFR-positivo si verifica più frequentemente nelle persone che non hanno mai fumato o che hanno fumato molto poco. Tra i non fumatori con cancro ai polmoni, le mutazioni EGFR compaiono in circa il 36 per cento dei casi. Questa scoperta ha sorpreso i ricercatori perché ha rivelato che il cancro ai polmoni potrebbe svilupparsi attraverso percorsi diversi da quelli innescati dall’esposizione al tabacco.^[3]

Le donne hanno maggiori probabilità rispetto agli uomini di avere un tumore polmonare EGFR-positivo. La mutazione compare anche più comunemente negli adulti più giovani con cancro ai polmoni, essendo presente in circa il 50 per cento dei giovani adulti a cui viene diagnosticata la malattia. Inoltre, le mutazioni EGFR si trovano più spesso in un tipo specifico di cancro ai polmoni chiamato adenocarcinoma, che è una forma di cancro polmonare non a piccole cellule che si sviluppa nelle cellule che rivestono gli alveoli polmonari.^[6]

Come la mutazione causa il cancro

La proteina EGFR normalmente funziona come parte di un sistema attentamente controllato che regola la crescita cellulare. Quando un ligando—una proteina specifica che agisce come una chiave—si lega al recettore EGFR sulla parte esterna della cellula, innesca una serie di eventi all’interno della cellula. Questo legame fa sì che la proteina EGFR si accoppi con un’altra proteina EGFR vicina, un processo chiamato dimerizzazione. Una volta accoppiate, le proteine si attivano e iniziano a inviare segnali attraverso percorsi all’interno della cellula che le dicono di crescere e dividersi.^[9]

Nelle cellule sane, questo processo avviene solo quando sono presenti segnali appropriati, e ci sono freni naturali che impediscono una crescita eccessiva. Tuttavia, quando si verifica una mutazione EGFR, questi controlli si rompono. La proteina EGFR mutata diventa costitutivamente attivata, il che significa che rimane accesa continuamente senza bisogno dei normali segnali di attivazione. Questa attivazione costante inonda la cellula di segnali di crescita, facendola moltiplicare senza freni.^[10]

Man mano che queste cellule anomale si dividono ripetutamente, accumulano cambiamenti aggiuntivi e perdono più dei loro normali meccanismi di regolazione. Smettono di rispondere ai segnali che normalmente direbbero loro di smettere di crescere o morire. Nel tempo, questo porta alla formazione di un tumore—una massa di cellule che continua a crescere e può eventualmente diffondersi ad altre parti del corpo. La mutazione essenzialmente dirotta il normale meccanismo di crescita della cellula e lo spinge a creare il cancro.^[11]

Test per le mutazioni EGFR

Identificare se un tumore polmonare ha una mutazione EGFR richiede un test completo dei biomarcatori, che esamina le cellule tumorali per cercare cambiamenti genetici specifici. Questo test è cruciale perché influenza direttamente quali trattamenti funzioneranno meglio. I medici raccomandano che tutti coloro a cui viene diagnosticato un cancro polmonare non a piccole cellule, specialmente il tipo adenocarcinoma, si sottopongano a questo test il prima possibile dopo la diagnosi.^[2]

Il modo più comune per testare le mutazioni EGFR consiste nel prelevare un piccolo campione di tessuto dal tumore attraverso una procedura chiamata biopsia. Durante una biopsia, i medici utilizzano un ago o un tubo sottile chiamato broncoscopio per raccogliere cellule tumorali dal polmone. In molti casi, lo stesso tessuto raccolto durante la diagnosi iniziale del cancro può essere utilizzato per il test della mutazione, quindi i pazienti non hanno bisogno di una seconda biopsia. Il campione di tessuto viene quindi inviato a un laboratorio dove test genetici specializzati esaminano il gene EGFR per eventuali mutazioni.^[13]

Un approccio alternativo chiamato biopsia liquida è emerso come un’altra opzione di test. Questo comporta il prelievo di sangue e la ricerca di cellule tumorali o frammenti di DNA tumorale che circolano nel flusso sanguigno. Le biopsie liquide possono essere particolarmente utili quando non c’è abbastanza tessuto tumorale disponibile per i test o quando una biopsia tradizionale sarebbe troppo rischiosa per il paziente. Mentre le biopsie tissutali rimangono lo standard, le biopsie liquide stanno mostrando una precisione crescente e potrebbero diventare più ampiamente utilizzate in futuro.^[6]

Non tutti i test di laboratorio possono rilevare ogni tipo di mutazione EGFR. I pazienti dovrebbero assicurarsi che il loro test utilizzi un metodo chiamato sequenziamento di nuova generazione, che può identificare un’ampia gamma di cambiamenti genetici incluse mutazioni rare. Le attuali linee guida del National Comprehensive Cancer Network raccomandano di testare almeno otto diversi biomarcatori per fornire il quadro più completo della composizione genetica del cancro e guidare le decisioni terapeutiche.^[2]

Opzioni di trattamento per il tumore polmonare EGFR-positivo

La scoperta delle mutazioni EGFR ha rivoluzionato il trattamento del cancro ai polmoni perché ha permesso ai medici di utilizzare terapie mirate che attaccano specificamente le cellule tumorali con questa mutazione. Questi trattamenti, chiamati inibitori della tirosin-chinasi o TKI, funzionano in modo diverso dalla chemioterapia tradizionale. Invece di uccidere tutte le cellule che si dividono rapidamente, i TKI bloccano i segnali specifici che le proteine EGFR mutate inviano, essenzialmente spegnendo l’interruttore che dice alle cellule tumorali di crescere.^[5]

Diversi TKI EGFR sono stati approvati per il trattamento del cancro polmonare EGFR-positivo e sono raggruppati in diverse generazioni in base a quando sono stati sviluppati e come funzionano. Gli inibitori di prima generazione includono gefitinib, erlotinib e icotinib. Le opzioni di seconda generazione includono afatinib e dacomitinib. Questi farmaci di prima generazione possono essere molto efficaci, spesso riducendo i tumori e controllando il cancro per molti mesi. La maggior parte dei pazienti risponde bene inizialmente, con il cancro che va in remissione o diventa stabile.^[11]

Osimertinib, un TKI EGFR di terza generazione, è diventato il trattamento standard di prima linea per il cancro polmonare EGFR-positivo avanzato. Colpisce sia le mutazioni EGFR comuni che una mutazione di resistenza chiamata T790M. Osimertinib penetra anche la barriera emato-encefalica meglio dei farmaci precedenti, rendendolo particolarmente utile per i pazienti il cui cancro si è diffuso al cervello. Gli studi hanno dimostrato che migliora la sopravvivenza rispetto ai vecchi inibitori EGFR, portando alla sua approvazione come trattamento iniziale preferito.^[11]

La maggior parte dei TKI EGFR si presenta sotto forma di pillole da assumere quotidianamente a casa, il che è molto più comodo della chemioterapia endovenosa. Tuttavia, hanno effetti collaterali. I problemi comuni includono eruzioni cutanee, diarrea e pelle secca. Questi effetti collaterali possono di solito essere gestiti con cure di supporto da parte di dermatologi e altri specialisti. I pazienti tipicamente continuano ad assumere il farmaco finché controlla il loro cancro e gli effetti collaterali rimangono tollerabili.^[5]

Resistenza al trattamento e passi successivi

Nonostante il successo iniziale con i TKI EGFR, il cancro alla fine sviluppa resistenza a questi farmaci in quasi tutti i pazienti. Questo significa che il farmaco che una volta controllava il cancro smette di funzionare e i tumori iniziano a crescere di nuovo. Quanto tempo i farmaci rimangono efficaci varia ampiamente—alcuni pazienti rispondono per solo diversi mesi, mentre altri mantengono il controllo per diversi anni. Comprendere perché si sviluppa la resistenza è diventato un obiettivo principale della ricerca sul cancro ai polmoni.^[15]

Quando il cancro smette di rispondere a un TKI EGFR, i medici spesso eseguono test aggiuntivi per comprendere il meccanismo di resistenza. In circa il 50 per cento dei pazienti che sviluppano resistenza ai TKI di prima o seconda generazione, il cancro ha acquisito una nuova mutazione chiamata T790M. Questa mutazione di resistenza cambia la proteina EGFR in modo tale da impedire ai farmaci precedenti di legarsi ad essa. Fortunatamente, osimertinib è stato specificamente progettato per colpire T790M, rendendolo un’opzione efficace per i pazienti il cui cancro ha sviluppato questo particolare meccanismo di resistenza.^[16]

Altri meccanismi di resistenza coinvolgono cambiamenti oltre il gene EGFR stesso. Alcuni tumori sviluppano un’amplificazione di altri geni come MET, che fornisce un percorso alternativo per i segnali di crescita che bypassa l’EGFR bloccato. Alcuni sviluppano cambiamenti che li trasformano in un diverso tipo di cancro. Questi vari meccanismi di resistenza significano che gli approcci universali non funzionano e il trattamento deve essere adattato alla situazione specifica di ciascun paziente sulla base di test ripetuti quando il cancro progredisce.^[11]

Quando la terapia mirata smette di funzionare, rimangono diverse opzioni. Alcuni pazienti possono passare alla chemioterapia, che funziona attraverso un meccanismo diverso. Altri possono ricevere trattamenti combinati che attaccano il cancro attraverso più percorsi contemporaneamente. Molti pazienti ricevono l’offerta di partecipare a studi clinici che testano nuovi farmaci, inclusi nuovi coniugati anticorpo-farmaco e anticorpi bispecifici che stanno mostrando risultati promettenti. Alcuni pazienti possono anche ricevere radioterapia, in particolare se il cancro si è diffuso solo a pochi siti specifici.^[15]

Vivere con il tumore polmonare EGFR-positivo

Gestire il cancro polmonare EGFR-positivo implica più che semplicemente assumere farmaci. I pazienti sono incoraggiati a mantenere una buona alimentazione, scegliendo una dieta equilibrata ricca di frutta, verdura, cereali integrali e proteine magre. Mangiare pasti più piccoli e più frequenti può aiutare a gestire la nausea, che a volte si verifica come effetto collaterale del trattamento. Rimanere ben idratati con acqua, tisane e brodi chiari supporta la salute generale e aiuta il corpo a processare i farmaci.^[18]

L’attività fisica regolare può migliorare la forza, ridurre la fatica e migliorare la qualità della vita durante il trattamento. Esercizi a basso impatto come camminare, nuotare, yoga o tai chi sono generalmente ben tollerati e benefici. I pazienti dovrebbero iniziare con sessioni brevi e delicate e aumentare gradualmente la durata e l’intensità come tollerato. È importante ascoltare il proprio corpo e riposare quando necessario, e discutere qualsiasi nuovo programma di esercizio con il proprio team sanitario prima di iniziare.^[18]

La salute mentale e il benessere emotivo sono aspetti ugualmente importanti del vivere con il cancro. Molti pazienti sperimentano ansia, depressione o paura riguardo alla loro diagnosi e al futuro. Connettersi con gruppi di supporto, parlare con professionisti della salute mentale e rimanere impegnati con familiari e amici può fornire un supporto emotivo cruciale. Alcuni pazienti trovano che pratiche come la meditazione, la consapevolezza o la consulenza li aiutino ad affrontare le sfide psicologiche della loro diagnosi.^[23]

Il follow-up regolare con il team sanitario è essenziale per monitorare quanto bene sta funzionando il trattamento e gestire eventuali effetti collaterali. I pazienti dovrebbero segnalare prontamente nuovi sintomi e mantenere tutti gli appuntamenti programmati per gli studi di imaging e gli esami del sangue. La comunicazione aperta con medici e infermieri garantisce che i problemi possano essere affrontati rapidamente e il trattamento modificato secondo necessità. Molti pazienti traggono beneficio dal vedere più specialisti, inclusi oncologi, dietisti ed esperti di cure di supporto che lavorano insieme per fornire cure complete.^[18]

Il futuro della ricerca sulle mutazioni EGFR

La ricerca sulle mutazioni EGFR continua ad avanzare rapidamente, con gli scienziati che lavorano su più fronti per migliorare i risultati per i pazienti. Nuovi farmaci vengono sviluppati per superare i meccanismi di resistenza che limitano le terapie attuali. Strategie di combinazione che utilizzano inibitori EGFR insieme a chemioterapia, immunoterapia o farmaci che colpiscono altri percorsi di crescita vengono testate in studi clinici per vedere se possono prevenire o ritardare la resistenza.^[11]

Comprendere gli aspetti ereditari delle mutazioni EGFR rappresenta un’altra importante area di ricerca. Lo studio INHERIT ha studiato famiglie con mutazioni germinali T790M e ha scoperto che circa il 55 per cento delle persone portatrici di questa mutazione ereditaria ha sviluppato cancro ai polmoni, di solito entro i 60 anni di età. Questa ricerca potrebbe portare a raccomandazioni di screening per i familiari dei pazienti con mutazioni germinali, potenzialmente individuando il cancro in stadi più precoci e più curabili.^[7]

Gli scienziati stanno anche indagando sul perché le mutazioni EGFR sono più comuni in determinate popolazioni e perché alcune mutazioni rispondono meglio al trattamento rispetto ad altre. Questa ricerca implica lo studio della biologia molecolare di come le mutazioni influenzano il comportamento cellulare ed esplorare se fattori come l’infiammazione, la risposta immunitaria o altre variazioni genetiche influenzano i risultati del trattamento. L’obiettivo finale è muoversi verso una medicina sempre più personalizzata in cui il trattamento è precisamente abbinato alle caratteristiche uniche del cancro di ciascun paziente.^[17]

Test diagnostici per identificare le mutazioni EGFR

Quando qualcuno riceve una diagnosi di tumore polmonare non a piccole cellule, il medico probabilmente consiglierà dei test per verificare se le cellule tumorali presentano specifici cambiamenti genetici. Uno dei cambiamenti più importanti da cercare è una mutazione nel gene EGFR. Non tutti coloro che hanno un tumore al polmone necessitano immediatamente del test per EGFR, ma certi gruppi di persone hanno maggiori probabilità di beneficiare di questo passaggio diagnostico.^[1]

Il test è particolarmente importante per chiunque riceva una diagnosi di adenocarcinoma polmonare, un tipo di tumore polmonare non a piccole cellule che rappresenta più della metà di tutti i casi di cancro al polmone. I medici raccomandano fortemente test completi per tutti i pazienti con questa diagnosi, indipendentemente dalla loro storia di fumo o da altre caratteristiche.^[2]

Una biopsia tissutale è il metodo più comune e affidabile per rilevare le mutazioni EGFR. Durante questa procedura, un medico preleva un piccolo campione di tessuto dal tumore polmonare. Questo può essere fatto usando un ago inserito attraverso la parete toracica o un broncoscopio fatto passare attraverso la bocca o il naso nei polmoni. In molti casi, lo stesso tessuto raccolto durante la diagnosi iniziale del cancro può essere utilizzato per il test della mutazione.^[13]

Una biopsia liquida è un’alternativa più recente e meno invasiva che comporta il prelievo di un campione del sangue. Le cellule tumorali a volte rilasciano piccoli frammenti del loro materiale genetico nel flusso sanguigno, e tecniche di laboratorio avanzate possono rilevare questi frammenti. Le biopsie liquide sono particolarmente utili quando una biopsia tissutale non è possibile o quando non c’è abbastanza tessuto disponibile per i test.^[8]

Gli esperti raccomandano l’uso di una tecnica chiamata sequenziamento di nuova generazione. Questo metodo avanzato può identificare un’ampia gamma di cambiamenti genetici, comprese mutazioni EGFR meno comuni che altrimenti potrebbero passare inosservate.^[25]

Prognosi e aspettative

Le prospettive per le persone con tumore polmonare EGFR-positivo sono migliorate drasticamente negli ultimi vent’anni, grazie allo sviluppo di trattamenti mirati che attaccano specificamente le cellule tumorali portatrici di questa mutazione. La prognosi dipende da diversi fattori, tra cui lo stadio in cui viene scoperto il tumore, il tipo specifico di mutazione EGFR presente e quanto bene il cancro risponde al trattamento.^[1][5]

Le persone con tumore polmonare EGFR-positivo spesso rispondono molto bene alle terapie mirate chiamate inibitori della tirosin-chinasi. Queste risposte possono essere molto significative, con tumori che si riducono notevolmente nel giro di settimane dall’inizio del trattamento. Tuttavia, è importante capire che, sebbene questi trattamenti mirati possano essere molto efficaci, il cancro svilupperà quasi sempre una resistenza al farmaco a un certo punto.^[5][6]

Il tempo prima che si sviluppi resistenza varia notevolmente da persona a persona. Alcuni individui possono continuare a beneficiare di un particolare trattamento per molti mesi o addirittura anni, mentre altri possono sviluppare resistenza più rapidamente. I pazienti con le mutazioni più comuni—delezioni dell’esone 19 e L858R—tendono a rispondere particolarmente bene alle terapie mirate.^[5][16]

Man mano che i trattamenti continuano a progredire, molti ricercatori e medici ora considerano il tumore polmonare con mutazione EGFR come una condizione che potrebbe diventare gestibile come una malattia cronica. Con ogni nuova generazione di farmaci che colpiscono diversi meccanismi di resistenza, le persone vivono più a lungo con la malattia controllata. La speranza è che i pazienti possano passare da un trattamento efficace all’altro, mantenendo la qualità della vita per periodi prolungati.

Studi clinici attualmente disponibili

La ricerca medica continua a sviluppare nuove terapie mirate per i pazienti con mutazioni del gene EGFR. Attualmente sono disponibili diversi studi clinici che stanno valutando approcci terapeutici innovativi per pazienti con tumori avanzati che presentano queste specifiche alterazioni genetiche. Questi studi offrono opportunità per accedere a trattamenti sperimentali e contribuire al progresso della ricerca oncologica.

Uno studio si concentra sul farmaco BAY 2927088 per pazienti con tumori solidi avanzati con mutazioni HER2, condotto in Danimarca, Francia, Italia e Spagna. Questo farmaco, un inibitore reversibile della tirosin-chinasi, viene somministrato sotto forma di compressa rivestita e valutato per un periodo massimo di 36 mesi.

Un altro studio nei Paesi Bassi sta testando Patritumab Deruxtecan, un anticorpo monoclonale speciale, insieme a una versione del farmaco marcata con Zirconio radioattivo per scopi di imaging. Questo studio si rivolge specificamente a pazienti con cancro del polmone non a piccole cellule in stadio avanzato con mutazione EGFR positiva.

Osimertinib è oggetto di valutazione in Lituania, Norvegia e Svezia come trattamento di prima linea per il cancro del polmone non a piccole cellule con mutazioni specifiche del gene EGFR. Questo farmaco viene assunto sotto forma di compressa quotidianamente.

Un ulteriore studio in Francia, Italia, Paesi Bassi e Spagna sta esplorando una combinazione di tre farmaci—amivantamab, lazertinib e bevacizumab—per pazienti la cui malattia è progredita durante o dopo il trattamento con inibitori della tirosin-chinasi EGFR di terza generazione.

Infine, uno studio multicentrico in numerosi paesi europei, inclusa l’Italia, sta confrontando BAY 2927088 con il trattamento standard per pazienti con cancro del polmone non a piccole cellule avanzato con mutazioni HER2.

I pazienti interessati a partecipare a questi studi clinici dovrebbero discutere con il proprio oncologo per valutare l’idoneità e comprendere i potenziali benefici e rischi associati alla partecipazione.