Mutazione del Gene della Chinasi del Linfoma Anaplastico

La mutazione del gene della chinasi del linfoma anaplastico si riferisce a cambiamenti in un gene specifico che possono portare a diversi tipi di cancro, colpendo più comunemente i polmoni e alcune cellule del sangue. Questa alterazione genetica causa una crescita e divisione cellulare incontrollata, creando tumori che possono diffondersi in tutto il corpo.

Indice dei contenuti

• Epidemiologia
• Cause
• Fattori di Rischio
• Sintomi
• Prevenzione
• Fisiopatologia
• Obiettivi del Trattamento
• Approcci di Trattamento Standard
• Trattamenti in Studio negli Studi Clinici
• Prognosi
• Progressione Naturale
• Possibili Complicazioni
• Impatto sulla Vita Quotidiana
• Supporto per la Famiglia
• Chi Dovrebbe Sottoporsi alla Diagnostica
• Metodi Diagnostici
• Diagnostica per la Qualificazione agli Studi Clinici
• Trial Clinici Disponibili

Epidemiologia

Le mutazioni del gene della chinasi del linfoma anaplastico sono relativamente non comuni, ma svolgono un ruolo importante in diversi tipi di cancro. Nel cancro ai polmoni in particolare, circa il cinque percento delle persone con carcinoma polmonare non a piccole cellule, che è il tipo più comune di cancro ai polmoni, presenta tumori con un riarrangiamento ALK.^[1] Questa percentuale rappresenta un gruppo piccolo ma significativo di pazienti il cui cancro si comporta in modo diverso dagli altri.

Il modello di chi sviluppa tumori ALK-positivi è piuttosto distinto dalle tipiche caratteristiche demografiche del cancro. Nel cancro ai polmoni, le mutazioni ALK tendono a colpire individui più giovani, con un’età mediana alla diagnosi intorno ai 52 anni.^[16] Circa la metà di tutte le persone diagnosticate con cancro ai polmoni ALK-positivo ha 50 anni o meno al momento della diagnosi, e alcune vengono diagnosticate persino nell’adolescenza o tra i venti e i trent’anni.^[17] Questo contrasta nettamente con la maggior parte dei tumori polmonari, che tipicamente colpiscono adulti più anziani.

I modelli di genere variano a seconda del tipo specifico di cancro. Nel linfoma anaplastico a grandi cellule sistemico, che è un tumore del sangue, la forma ALK-positiva è significativamente più comune negli uomini e colpisce principalmente pre-adolescenti, adolescenti e adulti tra i 20 e i 30 anni.^[6] La forma ALK-negativa di questo stesso cancro colpisce principalmente persone oltre i 60 anni di età ed è anch’essa leggermente più comune negli uomini.

Il cancro ai polmoni ALK-positivo non mostra una forte preferenza di genere, ma ha una caratteristica molto distintiva per quanto riguarda la storia di fumo. A differenza della maggior parte dei tumori polmonari che sono fortemente associati al fumo, il cancro ai polmoni ALK-positivo si verifica comunemente in persone che non hanno mai fumato o sono fumatori leggeri.^[7] Questo lo rende piuttosto insolito tra i tumori polmonari e suggerisce cause sottostanti diverse.

Cause

La causa fondamentale dei tumori ALK-positivi risiede nei cambiamenti del gene ALK stesso. Il gene ALK esiste naturalmente in tutte le persone e fornisce istruzioni per produrre una proteina chiamata chinasi del recettore tirosinico ALK, che è coinvolta nella crescita e nello sviluppo cellulare.^[4] In circostanze normali, questo gene è attivo durante lo sviluppo embrionale, aiutando il corpo a formarsi correttamente, e poi si spegne prima della nascita. Si ritiene che la proteina che crea svolga un ruolo nello sviluppo e nella funzione del sistema nervoso.

Nei tumori ALK-positivi, diversi tipi di cambiamenti genetici possono riattivare o alterare il gene ALK. Il cambiamento più comune è chiamato riarrangiamento genico o fusione genica. Questo si verifica quando il gene ALK sul cromosoma 2 si spezza e si unisce con un altro gene, creando un gene combinato anomalo.^[5] Nel cancro ai polmoni, il gene ALK si fonde più comunemente con un gene chiamato EML4, creando quello che i medici chiamano una fusione EML4-ALK. Tuttavia, sono stati identificati più di 20 diversi partner di fusione in vari tipi di cancro.

Un altro meccanismo coinvolge mutazioni geniche in cui specifici elementi costitutivi del gene vengono modificati. Almeno 16 diverse mutazioni nel gene ALK sono state identificate in persone con neuroblastoma, un cancro composto da cellule nervose immature.^[4] La mutazione più comune sostituisce un amminoacido chiamato arginina con un altro chiamato glutammina in una posizione specifica nella struttura della proteina. A volte, copie extra del gene ALK appaiono nelle cellule tumorali, un fenomeno noto come amplificazione genica, che risulta nella produzione di troppa proteina ALK.

Ciò che innesca questi riarrangiamenti genetici e mutazioni rimane in gran parte sconosciuto. Gli scienziati non hanno identificato specifiche esposizioni ambientali o fattori di stile di vita che causano cambiamenti nel gene ALK. Il fatto che il cancro ai polmoni ALK-positivo si verifichi frequentemente in persone che non hanno mai fumato lo distingue da altri tumori polmonari e suggerisce che le cause siano diverse dai tipici cancerogeni come il fumo di tabacco, l’amianto o l’inquinamento atmosferico.^[17]

Fattori di Rischio

Capire chi ha un rischio maggiore di sviluppare tumori ALK-positivi è stato difficile perché queste mutazioni sembrano verificarsi casualmente senza chiari fattori scatenanti ambientali. L’età rappresenta uno dei fattori di rischio più chiari, anche se varia a seconda del tipo di cancro. Per il cancro ai polmoni ALK-positivo, essere più giovani del tipico paziente con cancro ai polmoni rappresenta effettivamente il modello di rischio, con molti pazienti diagnosticati prima dei 50 anni.^[16] Questo contrasta nettamente con la maggior parte dei tumori in cui l’avanzare dell’età aumenta il rischio.

Per il linfoma anaplastico a grandi cellule sistemico con caratteristiche ALK-positive, i bambini e i giovani adulti affrontano il rischio più elevato. Questo aggressivo tumore del sangue colpisce più comunemente pre-adolescenti, adolescenti e adulti tra i 20 e i 30 anni.^[6] Essere maschi sembra aumentare leggermente il rischio per questo particolare tipo di cancro. Nel neuroblastoma, un altro cancro associato a mutazioni ALK, la malattia colpisce principalmente bambini molto piccoli, poiché questo è un cancro di cellule nervose immature che si sviluppa presto nella vita.

Lo stato di fumatore rappresenta un modello di fattore di rischio insolito per il cancro ai polmoni ALK-positivo. Piuttosto che aumentare il rischio come fa con la maggior parte dei tumori polmonari, il cancro ai polmoni ALK-positivo tende a verificarsi in non fumatori o fumatori leggeri.^[7] Questo significa che non avere una storia di fumo non protegge da questo particolare tipo di cancro ai polmoni come potrebbe fare per altri tipi di cancro ai polmoni. Questo modello ha implicazioni importanti perché significa che individui più giovani e più sani che non hanno mai avuto comportamenti a rischio possono comunque sviluppare questa grave malattia.

Avere un adenocarcinoma polmonare, che è un tipo specifico di carcinoma polmonare non a piccole cellule che inizia nelle cellule che producono muco, aumenta la probabilità che se il cancro è presente, possa ospitare una mutazione ALK.^[17] Le mutazioni ALK si trovano raramente nel carcinoma polmonare a cellule squamose, che è un altro importante sottotipo di cancro ai polmoni. Questa specificità aiuta i medici a sapere quando testare le mutazioni ALK.

A differenza di alcuni altri tumori, la storia familiare non sembra svolgere un ruolo significativo nei tumori ALK-positivi perché le mutazioni sono acquisite piuttosto che ereditate. Non sono note condizioni genetiche ereditarie che predispongono le persone a sviluppare mutazioni ALK. Inoltre, l’esposizione a cancerogeni noti come amianto, radon o inquinamento atmosferico non è stata collegata allo sviluppo del cancro ai polmoni ALK-positivo, il che distingue nuovamente questo cancro dai tipi più comuni di cancro ai polmoni.

Sintomi

I sintomi dei tumori ALK-positivi dipendono interamente da quale sistema di organi è colpito dalla crescita cellulare anomala. Molte persone con cancro ALK-positivo potrebbero non manifestare alcun sintomo nelle fasi iniziali, e la malattia è spesso piuttosto avanzata quando compaiono i sintomi. Infatti, circa il 90 percento delle persone con cancro ai polmoni ALK-positivo non scopre di avere la malattia fino a quando non ha raggiunto lo stadio IV, il che significa che si è diffusa a parti distanti del corpo.^[17]

Per il cancro ai polmoni ALK-positivo, i sintomi respiratori sono tipicamente i primi a comparire. Una tosse persistente che non scompare nonostante il trattamento è uno dei segni premonitori più comuni. Questa tosse può eventualmente produrre sangue, che è un sintomo più grave che richiede attenzione medica immediata. Il dolore toracico che peggiora con la respirazione profonda, la tosse o il riso può indicare una crescita tumorale che colpisce la parete toracica o i tessuti circostanti. La mancanza di respiro si sviluppa quando i tumori ostruiscono le vie aeree o il fluido si accumula intorno ai polmoni, rendendo progressivamente più difficile respirare normalmente.

Molte persone con cancro ai polmoni, incluso il tipo ALK-positivo, sperimentano raucedine nella loro voce. Questo si verifica quando i tumori premono sui nervi che controllano la laringe. Una sensazione costante di debolezza o stanchezza che non migliora con il riposo spesso accompagna il cancro, poiché il corpo devia energia per combattere la malattia. Il respiro sibilante, un suono fischiante durante la respirazione, può verificarsi quando le vie aeree diventano parzialmente bloccate dalla crescita tumorale.

La perdita di peso inspiegabile e la perdita di appetito sono sintomi sistemici comuni che colpiscono molti pazienti oncologici, inclusi quelli con malattia ALK-positiva. Il metabolismo del corpo cambia durante il cancro, e le persone possono perdere peso significativo senza provarci. Questa perdita di peso può essere piuttosto rapida e preoccupante, spingendo spesso le persone a cercare cure mediche.

Quando il cancro ai polmoni ALK-positivo si diffonde oltre i polmoni ad altre parti del corpo, emergono sintomi aggiuntivi a seconda di dove il cancro si è spostato. Il dolore osseo può indicare la diffusione del cancro allo scheletro, che è un sito comune per la metastasi del cancro ai polmoni. Quando il cancro si diffonde al cervello, le persone possono sperimentare forti mal di testa, debolezza o intorpidimento delle braccia o delle gambe, vertigini, problemi di equilibrio o convulsioni. Questi sintomi neurologici richiedono una valutazione urgente poiché indicano complicazioni gravi.

Nel linfoma anaplastico a grandi cellule, che colpisce il sangue e il sistema linfatico, i sintomi differiscono dal cancro ai polmoni. Le persone possono notare linfonodi ingrossati, in particolare nel collo, nelle ascelle o nell’inguine. Questi linfonodi gonfi sono solitamente indolori ma possono causare disagio se premono su altre strutture. Febbre, sudorazioni notturne e perdita di peso inspiegabile formano un gruppo di sintomi che i medici chiamano “sintomi B” che spesso accompagnano i linfomi. Alcune persone sviluppano cambiamenti della pelle, inclusi protuberanze, eruzioni cutanee o lesioni dove le cellule del linfoma si sono infiltrate nella pelle.

Prevenzione

Prevenire i tumori ALK-positivi presenta sfide uniche perché gli scienziati non hanno identificato esposizioni ambientali specifiche o fattori di stile di vita che causano le mutazioni genetiche responsabili di queste malattie. A differenza di molti altri tumori in cui le strategie di prevenzione si concentrano sull’evitare fattori di rischio noti come tabacco, alcol eccessivo o cancerogeni ambientali, non esistono cause prevenibili così chiare per i tumori ALK-positivi.

L’assenza di una connessione con il fumo nel cancro ai polmoni ALK-positivo significa che i tipici consigli di prevenzione del cancro ai polmoni sull’evitare il tabacco non si applicano allo stesso modo. Tuttavia, non fumare rimane benefico per la salute generale e riduce il rischio di altre malattie polmonari e tumori polmonari non-ALK. Allo stesso modo, evitare altri irritanti polmonari noti e cancerogeni come amianto, radon e inquinamento atmosferico supporta la salute polmonare in generale, anche se questi fattori non sono stati collegati specificamente al cancro ai polmoni ALK-positivo.

Poiché le mutazioni ALK non sono ereditate, la consulenza genetica e lo screening dei membri della famiglia generalmente non aiutano a prevenire questi tumori nei parenti. La natura spontanea di questi cambiamenti genetici significa che non possono essere previsti o prevenuti sulla base della storia familiare. I genitori di bambini con tumori ALK-positivi non possono prevenire la condizione nei futuri figli perché la mutazione si è verificata casualmente durante lo sviluppo del bambino colpito.

Ciò che può fare la differenza è il rilevamento precoce attraverso la consapevolezza dei sintomi e una tempestiva valutazione medica. Le persone che sperimentano sintomi respiratori persistenti come tosse cronica, dolore toracico, mancanza di respiro o tosse con sangue dovrebbero cercare attenzione medica tempestivamente. Gli individui più giovani che potrebbero non considerarsi a rischio di malattie gravi non dovrebbero ignorare questi sintomi semplicemente perché sono giovani o non hanno mai fumato. Il modello demografico insolito del cancro ai polmoni ALK-positivo significa che medici e pazienti devono mantenere la consapevolezza che il cancro ai polmoni può colpire individui più giovani che non hanno mai fumato.

Per il cancro ai polmoni in particolare, lo screening con scansioni TC a bassa dose è stato raccomandato per alcuni gruppi ad alto rischio, anche se le attuali linee guida si concentrano principalmente su fumatori anziani e forti piuttosto che sulla popolazione più giovane e non fumatrice in cui il cancro ai polmoni ALK-positivo è più comune. I ricercatori continuano a esplorare se gli approcci di screening dovrebbero essere ampliati o modificati per rilevare i tumori polmonari ALK-positivi più precocemente.

Mantenere la salute generale attraverso una nutrizione equilibrata, attività fisica regolare, sonno adeguato e gestione dello stress supporta la capacità del sistema immunitario di identificare ed eliminare le cellule anomale prima che diventino cancerose. Sebbene questi fattori di stile di vita non siano stati dimostrati per prevenire specificamente i tumori ALK-positivi, contribuiscono alla prevenzione generale del cancro e al benessere complessivo.

Fisiopatologia

Comprendere come le mutazioni ALK causano il cancro richiede l’esame di ciò che accade a livello molecolare quando si verificano questi cambiamenti genetici. Il gene ALK normalmente codifica un recettore tirosin chinasi, che è un tipo di proteina che si trova sulla superficie delle cellule e aiuta a trasmettere segnali dall’esterno della cellula al suo interno.^[5] In condizioni sane, questo recettore diventa attivo solo quando molecole specifiche chiamate ligandi si legano alla sua porzione esterna, causando l’accoppiamento del recettore con un altro recettore simile in un processo chiamato dimerizzazione.

Quando i recettori si accoppiano, aggiungono gruppi fosfato a posizioni specifiche su se stessi in un processo chiamato fosforilazione. Questa fosforilazione agisce come premere un interruttore che accende il recettore. Il recettore attivato trasferisce quindi gruppi fosfato ad altre proteine all’interno della cellula, avviando una cascata di segnali che dicono alla cellula quando crescere, dividersi o svolgere altre funzioni. Normalmente, quando il ligando attivante è assente, altre proteine chiamate fosfatasi rimuovono i gruppi fosfato, riportando il recettore allo stato “spento” e fermando la segnalazione.

Nei tumori ALK-positivi, i riarrangiamenti genetici, le mutazioni o le amplificazioni interrompono questo attento sistema di controllo. Quando il gene ALK si fonde con un altro gene, la proteina di fusione risultante non richiede più il segnale del ligando esterno per diventare attiva.^[16] Il gene partner con cui ALK si è fuso contiene spesso regioni che naturalmente causano l’aggregazione delle proteine. Questo significa che la proteina di fusione è costantemente accoppiata con altre proteine di fusione, mantenendola permanentemente nella posizione “accesa” attraverso quella che i medici chiamano attivazione costitutiva.

Allo stesso modo, quando le mutazioni cambiano specifici elementi costitutivi nella proteina ALK, queste alterazioni possono bloccare la proteina nel suo stato attivo senza bisogno del normale segnale di attivazione. L’amplificazione genica produce quantità eccessive di proteina ALK normale o mutata, sopraffacendo i meccanismi di controllo della cellula. In tutti questi scenari, il risultato è lo stesso: segnalazione continua che dice alle cellule di crescere e dividersi senza i normali freni che prevengono la crescita eccessiva.

La segnalazione ALK aberrante colpisce molteplici processi cellulari contemporaneamente. La via PI3K-AKT-mTOR, quando costantemente attiva, promuove la sopravvivenza cellulare e previene la morte cellulare programmata chiamata apoptosi che normalmente elimina le cellule danneggiate o non necessarie.^[5] Questo significa che le cellule tumorali con mutazioni ALK attive possono sopravvivere quando dovrebbero morire, accumulando più danni genetici nel tempo. La cascata di segnalazione MAPK guida la divisione cellulare, causando alle cellule di moltiplicarsi molto più velocemente del normale. La via JAK-STAT influisce sull’espressione genica, cambiando quali geni sono accesi o spenti in modi che promuovono lo sviluppo del cancro.

Altre vie attivate dalla segnalazione ALK aberrante includono la via sonic hedgehog, che svolge ruoli nella differenziazione cellulare e nella formazione dei tessuti, e varie altre cascate che influenzano la trasformazione cellulare, la crescita e la resistenza ai segnali di morte cellulare. L’attivazione simultanea di tutte queste vie crea un ambiente cellulare che favorisce fortemente la crescita incontrollata e lo sviluppo del cancro.

A livello tissutale, questi cambiamenti molecolari si traducono in una formazione tumorale visibile. Le cellule con mutazioni ALK attivate si dividono rapidamente, creando masse di cellule anomale che formano tumori. Nel cancro ai polmoni, questi tumori si sviluppano tipicamente nel tessuto che riveste le vie aeree e crescono gradualmente più grandi, bloccando potenzialmente le vie aeree, invadendo i vasi sanguigni e diffondendosi ai linfonodi. Da lì, le cellule tumorali possono viaggiare attraverso il flusso sanguigno o il sistema linfatico verso organi distanti inclusi cervello, ossa e fegato, stabilendo nuovi siti tumorali in un processo chiamato metastasi.

Nei tumori del sangue come il linfoma anaplastico a grandi cellule, i linfociti T anomali si accumulano nei linfonodi, causandone il gonfiore. Queste cellule possono circolare attraverso il sangue e i sistemi linfatici, diffondendosi in tutto il corpo e infiltrandosi in vari organi inclusi pelle, fegato, milza e midollo osseo. Le particolari caratteristiche biologiche dei linfomi ALK-positivi, incluso il loro modello di crescita aggressivo e la tendenza a diffondersi, riflettono i potenti effetti di promozione della crescita dell’attivazione costitutiva di ALK.

Anche la risposta del sistema immunitario ai tumori ALK-positivi svolge un ruolo nella progressione della malattia. Ricerche recenti suggeriscono che i tumori alterati da ALK possono creare un ambiente che li aiuta a eludere il rilevamento e la distruzione immunitaria. Il microambiente tumorale—l’area circostante le cellule tumorali inclusi vasi sanguigni, cellule immunitarie e tessuti di supporto—viene alterato in modi che possono proteggere le cellule tumorali dall’attacco immunitario. Questa evasione immunitaria contribuisce alla crescita e alla diffusione del tumore, anche se gli scienziati stanno ancora lavorando per comprendere pienamente questi meccanismi.

Obiettivi del Trattamento per i Tumori Correlati ad ALK

Il trattamento per i tumori causati da mutazioni del gene della chinasi del linfoma anaplastico (ALK) si concentra sull’arrestare la crescita e la diffusione delle cellule tumorali preservando al contempo la qualità della vita. Il gene ALK normalmente aiuta le cellule a crescere durante le prime fasi dello sviluppo, per poi spegnersi prima della nascita. Tuttavia, quando questo gene diventa anormalmente attivo nelle cellule tumorali—attraverso la fusione con altri geni, mutazioni o amplificazione—determina una crescita cellulare incontrollata.^[1][2]

L’obiettivo principale del trattamento è bloccare la proteina ALK difettosa che ordina alle cellule tumorali di moltiplicarsi. Questo approccio differisce significativamente dalla chemioterapia tradizionale perché colpisce specificamente il problema molecolare che alimenta il tumore piuttosto che attaccare tutte le cellule in rapida divisione. I piani di trattamento dipendono fortemente dal tipo di tumore, dallo stadio al momento della scoperta, dall’eventuale diffusione ad altri organi e dallo stato di salute generale del paziente.^[3]

Le alterazioni di ALK compaiono in diversi tipi di tumore. Nel cancro ai polmoni, circa il 5% dei casi di carcinoma polmonare non a piccole cellule coinvolge un riarrangiamento di ALK, dove il gene ALK si fonde con un altro gene (più comunemente EML4). Questo crea una proteina anormale che segnala costantemente alle cellule di crescere. I cambiamenti di ALK guidano anche alcuni casi di linfoma anaplastico a grandi cellule, neuroblastoma nei bambini e tumori miofibroblastici infiammatori.^[4][5]

La medicina moderna offre sia trattamenti consolidati approvati dalle autorità mediche sia terapie sperimentali in fase di test negli studi clinici. Comprendere entrambe le opzioni aiuta i pazienti e le loro famiglie a prendere decisioni informate sul percorso di cura. Il campo della terapia mirata contro ALK è avanzato rapidamente da quando è stato approvato il primo farmaco mirato, con medicinali più recenti che mostrano efficacia migliorata e profili di effetti collaterali diversi.^[3]

Approcci di Trattamento Standard

Il trattamento standard per i tumori ALK-positivi si concentra su farmaci chiamati inibitori della tirosin-chinasi (TKI). Questi medicinali funzionano bloccando la proteina ALK anormale dall’inviare segnali di crescita all’interno delle cellule tumorali. Quando la proteina viene bloccata, le cellule tumorali non possono più moltiplicarsi in modo incontrollato e spesso muoiono.^[5]

Crizotinib è stato il primo inibitore di ALK approvato e ha rappresentato una svolta nel trattamento del cancro polmonare ALK-positivo. Prima del crizotinib, i pazienti con cancro polmonare ALK-positivo avanzato ricevevano tipicamente chemioterapia standard con successo limitato. Il crizotinib ha dimostrato che le persone con malattia ALK-positiva potevano vivere significativamente più a lungo senza che il loro tumore crescesse rispetto a coloro che ricevevano chemioterapia. Questo farmaco funziona inserendosi nella tasca della proteina ALK dove normalmente riceve i segnali, impedendo così alla proteina di funzionare.^[12][13]

Tuttavia, man mano che i medici acquisivano esperienza con il crizotinib, hanno scoperto due importanti limitazioni. Prima di tutto, i tumori di alcuni pazienti sviluppavano resistenza al farmaco nel tempo, di solito perché la proteina ALK sviluppava mutazioni aggiuntive che ne cambiavano la forma, impedendo al crizotinib di bloccarla efficacemente. In secondo luogo, il crizotinib aveva difficoltà a raggiungere il tumore che si era diffuso al cervello perché non poteva attraversare la barriera emato-encefalica—uno strato protettivo che normalmente impedisce alle sostanze nocive di entrare nel cervello ma blocca anche molti farmaci.^[12]

Queste limitazioni hanno portato allo sviluppo di inibitori di ALK di nuova generazione. Ceritinib, alectinib, brigatinib e lorlatinib sono stati progettati per superare le debolezze del crizotinib. Questi farmaci più recenti possono bloccare le proteine ALK anche dopo che hanno subito mutazioni per resistere al crizotinib. Penetrano anche nel cervello in modo più efficace, il che è cruciale perché le metastasi cerebrali sono comuni nel cancro polmonare ALK-positivo.^[12][13]

Gli studi clinici che hanno confrontato questi inibitori di ALK più recenti con il crizotinib hanno mostrato miglioramenti notevoli. I pazienti che hanno ricevuto alectinib, brigatinib, ceritinib o lorlatinib come primo trattamento hanno vissuto significativamente più a lungo senza che il loro tumore progredisse. Ad esempio, le persone trattate con alectinib hanno vissuto una mediana di quasi tre anni senza progressione della malattia rispetto a circa un anno con crizotinib. I farmaci più recenti hanno anche causato la riduzione di più tumori cerebrali e hanno impedito la formazione di nuove metastasi cerebrali.^[12]

Le linee guida mediche delle organizzazioni per il trattamento del cancro ora raccomandano gli inibitori di ALK più recenti come alectinib, brigatinib, ceritinib o lorlatinib come trattamenti di prima linea preferiti per il carcinoma polmonare non a piccole cellule ALK-positivo avanzato. Queste raccomandazioni riflettono i risultati superiori osservati negli studi clinici che li hanno confrontati direttamente con crizotinib o chemioterapia.^[12]

La durata del trattamento varia in base alla risposta individuale. Molti pazienti continuano ad assumere il loro inibitore di ALK quotidianamente per tutto il tempo in cui controlla il loro tumore senza causare effetti collaterali intollerabili. A differenza della chemioterapia, che tipicamente viene somministrata in cicli con pause, gli inibitori di ALK vengono solitamente assunti in modo continuo. Il monitoraggio regolare attraverso scansioni di imaging e esami del sangue aiuta i medici a valutare se il trattamento sta funzionando e a controllare gli effetti collaterali.^[12]

Gli effetti collaterali comuni degli inibitori di ALK differiscono dalla chemioterapia tradizionale. Poiché questi farmaci colpiscono una proteina specifica piuttosto che tutte le cellule in rapida divisione, generalmente non causano perdita di capelli o sopprimono gravemente il sistema immunitario. Tuttavia, ogni inibitore di ALK ha il proprio profilo di effetti collaterali. Il crizotinib causa comunemente cambiamenti nella vista (vedere lampi di luce o scie), nausea, diarrea e gonfiore. L’alectinib può causare stitichezza, dolori muscolari, affaticamento ed elevati enzimi epatici. Il ceritinib causa spesso problemi digestivi tra cui diarrea e nausea. Il brigatinib può causare infiammazione polmonare precoce in alcuni pazienti, anche se di solito si risolve. Il lorlatinib può influenzare i livelli di colesterolo e la funzione mentale in alcuni individui.^[13]

La maggior parte degli effetti collaterali può essere gestita con aggiustamenti del dosaggio, farmaci di supporto o pause temporanee dal trattamento. I medici monitorano attentamente i pazienti, specialmente durante i primi mesi di trattamento, per individuare e affrontare tempestivamente gli effetti collaterali. Il profilo degli effetti collaterali è generalmente considerato simile o migliore rispetto alla chemioterapia, con meno pazienti che interrompono il trattamento a causa degli effetti collaterali rispetto a coloro che ricevono chemioterapia tradizionale.^[12]

Per il linfoma anaplastico a grandi cellule ALK-positivo, il trattamento coinvolge tipicamente regimi di chemioterapia. L’ALCL ALK-positivo generalmente risponde bene alle combinazioni di chemioterapia standard. La presenza della modifica del gene ALK indica in realtà una prognosi migliore nell’ALCL rispetto alle forme ALK-negative. Alcuni pazienti possono anche ricevere terapia mirata con inibitori di ALK, specialmente se la chemioterapia non è efficace o se il tumore ritorna.^[6][14]

Trattamenti in Studio negli Studi Clinici

La ricerca sulla terapia del cancro mirata contro ALK continua rapidamente, con molteplici studi clinici che testano nuovi approcci e farmaci. Questi studi mirano a superare la resistenza al trattamento, migliorare i risultati e ridurre gli effetti collaterali. Comprendere ciò che viene studiato aiuta i pazienti a considerare se la partecipazione a uno studio clinico potrebbe essere appropriata per la loro situazione.^[3]

Una delle principali aree di ricerca si concentra sugli inibitori di ALK di nuova generazione progettati per superare la resistenza ai farmaci attuali. Quando i pazienti assumono un inibitore di ALK per mesi o anni, alcune cellule tumorali sviluppano mutazioni aggiuntive che cambiano la forma della proteina ALK, impedendo al farmaco di bloccarla. Lorlatinib è un inibitore di ALK di terza generazione specificamente progettato per bloccare queste forme resistenti. Gli studi clinici hanno mostrato che il lorlatinib poteva ridurre i tumori in circa la metà dei pazienti il cui tumore era progredito con inibitori di ALK precedenti. Ha anche trattato efficacemente le metastasi cerebrali, con riduzione del tumore osservata nel cervello in molti pazienti.^[12][13]

Il lorlatinib è stato studiato in studi clinici di Fase I, Fase II e Fase III. Gli studi di Fase I testano principalmente la sicurezza e determinano il dosaggio appropriato in piccoli gruppi di pazienti. Gli studi di Fase II valutano se un trattamento mostra efficacia contro la malattia in un gruppo più ampio. Gli studi di Fase III confrontano il nuovo trattamento direttamente con i trattamenti standard attuali per determinare se funziona meglio. Il lorlatinib ha mostrato forte attività in tutte le fasi ed è ora approvato per l’uso nei pazienti la cui malattia è progredita con altri inibitori di ALK.^[13]

Un’altra promettente direzione di ricerca coinvolge le terapie combinate. Poiché le cellule tumorali possono sviluppare resistenza attraverso molteplici vie, i ricercatori stanno testando se combinare un inibitore di ALK con altri farmaci mirati o immunoterapia possa migliorare i risultati. Alcuni studi stanno valutando combinazioni di inibitori di ALK con farmaci che colpiscono altre vie di crescita, come gli inibitori MEK o gli inibitori PI3K. La logica è che bloccare più vie simultaneamente potrebbe impedire alle cellule tumorali di trovare percorsi alternativi per crescere.^[5][13]

L’immunoterapia rappresenta un’altra area di indagine attiva. L’immunoterapia funziona aiutando il sistema immunitario del paziente stesso a riconoscere e attaccare le cellule tumorali. I farmaci chiamati inibitori dei checkpoint immunitari (come pembrolizumab e nivolumab) hanno mostrato un successo drammatico in alcuni tipi di tumore. Tuttavia, i primi studi hanno suggerito che i pazienti con cancro polmonare ALK-positivo potrebbero non rispondere altrettanto bene all’immunoterapia da sola rispetto ai pazienti senza alterazioni di ALK. I ricercatori stanno ora studiando se combinare l’immunoterapia con gli inibitori di ALK possa funzionare meglio di uno dei due approcci da solo.^[9]

La ricerca ha rivelato che i tumori ALK-positivi hanno spesso quello che viene chiamato un microambiente tumorale “freddo”, il che significa che ci sono meno cellule immunitarie che infiltrano il tumore. Questo può spiegare perché l’immunoterapia da sola non è stata così efficace. Gli studi clinici stanno testando strategie per “riscaldare” il microambiente tumorale—rendendolo più visibile al sistema immunitario—prima o insieme all’immunoterapia. Alcuni approcci combinano inibitori di ALK con inibitori dei checkpoint immunitari, ipotizzando che l’inibitore di ALK possa cambiare l’ambiente tumorale in modi che rendono l’immunoterapia più efficace.^[9]

Un approccio particolarmente innovativo in studio coinvolge i vaccini contro ALK. I ricercatori presso istituzioni come il Dana-Farber Cancer Institute stanno sviluppando vaccini che insegnano al sistema immunitario a riconoscere e attaccare le cellule contenenti proteine ALK anormali. Il vaccino introduce pezzi della proteina di fusione anormale ALK-EML4 al sistema immunitario, addestrandolo a cercare e distruggere qualsiasi cellula che porti questo marcatore. Gli studi di fase precoce stanno valutando se questi vaccini sono sicuri e se possono generare una risposta immunitaria contro le cellule tumorali ALK-positive.^[18]

Un’altra strategia sperimentale coinvolge la terapia con cellule T con recettore chimerico dell’antigene (CAR-T). Questo approccio preleva cellule immunitarie (cellule T) dal sangue del paziente, le ingegnerizza geneticamente in laboratorio per riconoscere le proteine ALK e le reinfonde nel paziente. Le cellule T modificate possono quindi cacciare e uccidere le cellule tumorali che presentano proteine ALK. La terapia CAR-T ha mostrato un successo notevole in certi tumori del sangue, e i ricercatori stanno adattando questa tecnologia per i tumori solidi ALK-positivi. Questi studi sono ancora nelle fasi iniziali, testando sicurezza e fattibilità.^[9]

I ricercatori stanno anche studiando coniugati anticorpo-farmaco che prendono di mira ALK. Questi trattamenti combinano un anticorpo che si lega specificamente alle proteine ALK con un potente farmaco chemioterapico. L’anticorpo agisce come un missile guidato, consegnando la chemioterapia direttamente alle cellule tumorali risparmiando i tessuti sani. Questo approccio mira a raggiungere il potere di uccisione tumorale della chemioterapia con meno effetti collaterali perché il farmaco è concentrato nelle cellule tumorali piuttosto che distribuito in tutto il corpo.^[5]

Gli studi clinici vengono condotti nei principali centri oncologici in tutto il mondo, inclusi Stati Uniti, Europa e Asia. Molti studi reclutano specificamente pazienti con malattia ALK-positiva che non hanno ancora ricevuto trattamento o il cui tumore è progredito nonostante le terapie precedenti. I criteri di ammissibilità variano per studio ma tipicamente includono la conferma dell’alterazione di ALK attraverso test molecolari, funzione organica adeguata e stato di salute generale accettabile.^[3]

Alcuni studi si concentrano su scenari specifici, come il trattamento delle metastasi cerebrali o lo studio su se la chirurgia combinata con la terapia mirata contro ALK possa beneficiare i pazienti con malattia in stadio più precoce. Altri indagano la sequenza ottimale dei trattamenti—determinando quale inibitore di ALK usare per primo, quale usare se il tumore progredisce e quando considerare l’aggiunta di altre terapie.^[12]

I risultati preliminari degli studi in corso continuano ad essere riportati nelle principali conferenze mediche. Ad esempio, gli studi sul lorlatinib hanno mostrato tassi di risposta (percentuale di pazienti i cui tumori si sono ridotti) di circa il 40-50% nei pazienti che avevano ricevuto molteplici inibitori di ALK precedenti. Importante notare che le risposte nelle metastasi cerebrali erano simili alle risposte nei tumori altrove nel corpo, affrontando una delle principali sfide nella malattia ALK-positiva. La durata della risposta variava, con alcuni pazienti che mantenevano il controllo della malattia per oltre un anno.^[12]

Gli studi sugli approcci combinati stanno producendo risultati contrastanti. Alcune combinazioni hanno mostrato attività promettente ma aumento della tossicità, richiedendo aggiustamenti attenti del dosaggio. I ricercatori continuano a perfezionare questi approcci per trovare combinazioni che offrano efficacia superiore senza effetti collaterali inaccettabili. Il campo si sta muovendo verso approcci più personalizzati, dove il modello specifico di mutazioni di resistenza nel tumore di un individuo guida la selezione del trattamento.^[13]

Prognosi

Le prospettive per le persone con mutazione del gene della chinasi del linfoma anaplastico (ALK) variano notevolmente a seconda del tipo di tumore e del momento in cui inizia il trattamento. ALK è un gene che normalmente aiuta le cellule a svilupparsi, ma quando subisce determinati cambiamenti, può stimolare la crescita del tumore. Questa mutazione si manifesta in diversi tumori, tra cui alcuni tipi di cancro ai polmoni, linfomi e neuroblastomi, e ciascuno ha il proprio decorso previsto.^[1][2]

Per le persone con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) che risulta positivo al riarrangiamento di ALK, la prognosi è migliorata notevolmente negli ultimi anni. Prima che diventassero disponibili le terapie mirate, i pazienti sopravvivevano tipicamente solo pochi mesi. Oggi, con i nuovi farmaci specificamente progettati per bloccare gli effetti della mutazione ALK, molte persone vivono diversi anni. I dati attuali mostrano che circa la metà delle persone con cancro ai polmoni ALK-positivo avanzato vive quasi sette anni o più quando trattata con terapie mirate.^[7][18]

La prognosi per il linfoma anaplastico a grandi cellule (ALCL) dipende fortemente dal fatto che le cellule tumorali portino la mutazione ALK. L’ALCL ALK-positivo, che colpisce più comunemente bambini e giovani adulti, di solito risponde bene alla chemioterapia. Le persone con questa forma hanno spesso maggiori possibilità di sopravvivenza a lungo termine rispetto a quelle con la malattia ALK-negativa. L’ALCL ALK-negativo colpisce tipicamente gli adulti più anziani e tende ad essere più difficile da trattare. Dopo la chemioterapia, il tumore spesso scompare per un po’ ma poi ritorna, rendendo il controllo a lungo termine più difficile.^[6][14]

Nel neuroblastoma, un tumore che colpisce i bambini piccoli, la presenza di mutazioni ALK influenza quanto aggressivamente si comporta la malattia. Le mutazioni in questo gene possono essere ereditate dai genitori o possono svilupparsi durante la vita di una persona. Possono verificarsi anche copie extra del gene ALK, chiamate amplificazione genica. Questi cambiamenti genetici possono far moltiplicare le cellule tumorali più rapidamente, influenzando la risposta al trattamento e la sopravvivenza complessiva.^[4]

È importante riconoscere che le statistiche di sopravvivenza rappresentano medie di gruppi di persone e non possono prevedere cosa accadrà a un singolo individuo. Molti fattori influenzano la prognosi, tra cui l’età, la salute generale, quanto si è diffuso il tumore e quanto bene il tumore risponde al trattamento iniziale. I progressi nelle terapie mirate continuano a migliorare i risultati, offrendo speranza per una sopravvivenza prolungata e una migliore qualità di vita.^[12]

Progressione Naturale

Comprendere come si sviluppano i tumori guidati da ALK quando non vengono trattati aiuta a spiegare perché la diagnosi precoce e il trattamento sono così importanti. Il decorso naturale della malattia varia a seconda del tipo di tumore che si sviluppa dalla mutazione del gene ALK.

Nel cancro ai polmoni ALK-positivo, le cellule anomale iniziano tipicamente a crescere nel tessuto polmonare come risultato di una fusione genica. Questo si verifica quando il gene ALK si unisce a un altro gene, più comunemente uno chiamato EML4 (proteina simile alla proteina associata ai microtubuli degli echinodermi 4). Questa fusione crea una proteina anomala che invia segnali costanti che dicono alle cellule di crescere e dividersi senza fermarsi. A differenza delle cellule sane, che crescono in modo controllato, queste cellule tumorali si moltiplicano rapidamente e possono formare tumori. Senza trattamento, il tumore di solito si diffonde oltre i polmoni ad altri organi come il fegato, le ossa o il cervello.^[16][17]

La proteina di fusione agisce come un interruttore bloccato nella posizione “acceso”. Normalmente, le cellule ricevono segnali di crescita solo quando necessario, ma la proteina ALK fusa attiva continuamente le vie di crescita, compresi importanti sistemi cellulari come la segnalazione PI3K-AKT, MAPK e STAT. Queste vie controllano la sopravvivenza cellulare, la moltiplicazione e la capacità di resistere alla morte cellulare normale. Questa attivazione costante consente alle cellule tumorali di sopravvivere quando dovrebbero morire e di diffondersi in siti distanti.^[5][13]

Nel linfoma anaplastico a grandi cellule, il cambiamento genetico più comune coinvolge una traslocazione, o scambio di materiale genetico, tra il cromosoma 2 e il cromosoma 5. Questo crea una fusione tra il gene ALK e un altro gene chiamato NPM (nucleofosmina). La proteina di fusione NPM-ALK costringe le cellule immunitarie chiamate linfociti T a crescere in modo anomalo. Queste cellule malformate sono più grandi del normale e appaiono insolite al microscopio, motivo per cui la malattia è chiamata “anaplastica” (che significa formata in modo anomalo) e “a grandi cellule”. Senza trattamento, questi linfociti anomali si accumulano nei linfonodi e possono diffondersi ad altri organi.^[2][6]

Per il neuroblastoma, le mutazioni ALK si verificano spesso nelle cellule nervose immature durante lo sviluppo. Queste mutazioni cambiano singoli componenti della proteina ALK, con il cambiamento più comune che sostituisce un aminoacido chiamato arginina con un altro aminoacido chiamato glutammina in una posizione specifica nella proteina. Questa mutazione, scritta come R1275Q, è stata trovata sia nei casi ereditari (familiari) che spontanei (sporadici) di neuroblastoma. A volte, copie extra del gene ALK si trovano nelle cellule del neuroblastoma, un fenomeno chiamato amplificazione genica, che porta alla produzione di troppa proteina ALK.^[4]

Se lasciati non trattati, tutti i tumori guidati da ALK tendono a progredire dalla malattia localizzata a un coinvolgimento più diffuso. La velocità di progressione varia, ma l’attivazione costante dei segnali di crescita significa che le cellule tumorali hanno vantaggi rispetto alle cellule normali: si dividono più velocemente, resistono alla morte e possono invadere i tessuti circostanti e diffondersi attraverso il flusso sanguigno o il sistema linfatico a parti distanti del corpo.

Possibili Complicazioni

Le persone che vivono con tumori ALK-positivi possono affrontare varie complicazioni, sia dalla malattia stessa che dai trattamenti. Comprendere questi potenziali problemi aiuta i pazienti a riconoscere i segnali d’allarme e a cercare tempestivamente assistenza medica.

Quando il cancro ai polmoni ALK-positivo si diffonde, colpisce comunemente organi specifici, portando a complicazioni gravi. Il cervello è un sito frequente di diffusione, che può causare mal di testa, convulsioni, confusione, debolezza nelle braccia o nelle gambe, difficoltà con l’equilibrio o cambiamenti nella personalità e nel pensiero. Circa il 90% delle persone con cancro ai polmoni ALK-positivo non scopre la diagnosi fino a quando la malattia si è già diffusa a parti distanti del corpo, il che significa che il coinvolgimento cerebrale è una preoccupazione reale che richiede monitoraggio.^[7][17]

Il tumore che si diffonde alle ossa può causare dolore grave, fratture che si verificano con trauma minimo ed elevati livelli di calcio nel sangue, una condizione chiamata ipercalcemia. Il calcio alto può portare a confusione, sete eccessiva, nausea e problemi renali. I tumori polmonari stessi possono causare difficoltà respiratorie, tosse persistente, dolore al petto e tosse con sangue. Il liquido può accumularsi intorno ai polmoni nello spazio pleurico, rendendo la respirazione ancora più difficile.^[17]

Una complicazione significativa riguarda la resistenza al trattamento. Sebbene le terapie mirate funzionino bene inizialmente per molte persone con tumori ALK-positivi, il tumore alla fine impara a crescere nonostante questi farmaci. Questo avviene attraverso vari meccanismi: a volte si sviluppano nuove mutazioni nel gene ALK stesso che impediscono al farmaco di bloccarlo efficacemente; altre volte, le cellule tumorali attivano vie di crescita alternative che bypassano il segnale ALK bloccato. Quando si sviluppa resistenza, la malattia può iniziare a crescere di nuovo, richiedendo un passaggio a farmaci diversi.^[5][9]

Gli effetti collaterali del trattamento costituiscono un’altra importante categoria di complicazioni. Gli inibitori della tirosin chinasi (TKI), i farmaci mirati utilizzati per i tumori ALK-positivi, possono causare vari effetti collaterali. I problemi comuni includono cambiamenti nella vista come vedere scie di luce o difficoltà ad adattarsi all’oscurità, gonfiore alle gambe o intorno agli occhi, problemi digestivi come nausea, vomito, diarrea o stitichezza, affaticamento e alterazioni degli esami di funzionalità epatica. Alcune persone sperimentano dolore muscolare, eruzioni cutanee o cambiamenti della frequenza cardiaca. La maggior parte degli effetti collaterali è gestibile, ma alcuni possono essere gravi e richiedere aggiustamenti della dose o cambiamenti di farmaco.^[12]

Per le persone con linfoma anaplastico a grandi cellule, le complicazioni possono includere infezioni dovute a un sistema immunitario indebolito sia dal tumore che dalla chemioterapia. La malattia può causare linfonodi ingrossati che premono sulle strutture vicine, portando a problemi respiratori, difficoltà a deglutire o gonfiore alle braccia o alle gambe se il flusso linfatico è bloccato. Alcune persone sviluppano febbre, sudorazioni notturne e perdita di peso involontaria, chiamati collettivamente sintomi B, che indicano una malattia più attiva.^[6][14]

Le complicazioni a lungo termine possono svilupparsi dai trattamenti, tra cui cambiamenti permanenti della funzione polmonare dalla radioterapia, problemi cardiaci da alcuni farmaci chemioterapici e un aumento del rischio di sviluppare altri tumori più avanti nella vita. Il monitoraggio regolare aiuta a individuare queste complicazioni precocemente quando sono più curabili.

Impatto sulla Vita Quotidiana

Vivere con una mutazione del gene ALK e un tumore influisce significativamente su molti aspetti della vita quotidiana, dalle capacità fisiche al benessere emotivo, alle relazioni sociali e alle responsabilità lavorative. L’impatto varia a seconda dello stadio della malattia, del tipo di trattamento e delle circostanze individuali, ma comprendere le sfide comuni aiuta i pazienti e le famiglie a prepararsi e ad adattarsi.

Fisicamente, i sintomi del tumore e gli effetti collaterali del trattamento possono limitare i livelli di attività. L’affaticamento è uno dei sintomi più comuni e impegnativi, spesso descritto come una stanchezza travolgente che non migliora con il riposo. Questa spossatezza può rendere difficili anche compiti semplici come fare la doccia, preparare i pasti o camminare per brevi distanze. Le persone potrebbero aver bisogno di dare priorità alle attività, affrontando i compiti più importanti quando i livelli di energia sono più alti, tipicamente al mattino, e facendo frequenti pause di riposo durante il giorno.^[17]

Le difficoltà respiratorie, particolarmente comuni con il coinvolgimento polmonare, possono influenzare drasticamente ciò che qualcuno può fare fisicamente. Salire le scale, portare la spesa o svolgere le faccende domestiche può diventare impossibile senza fermarsi per riprendere fiato. Alcune persone hanno bisogno di ossigeno supplementare per mantenere una respirazione confortevole, il che richiede di adattarsi a portare con sé l’attrezzatura per l’ossigeno portatile. Questo può inizialmente sembrare imbarazzante, ma molti scoprono che avere ossigeno adeguato in realtà consente loro di partecipare a più attività.

I cambiamenti della vista causati dai farmaci inibitori di ALK presentano sfide uniche. Alcune persone sperimentano disturbi visivi come vedere scie di luce dietro oggetti in movimento o difficoltà ad adattarsi ai cambiamenti da illuminazione brillante a scarsa. Questi effetti possono rendere la guida notturna non sicura o impegnativa, limitando l’indipendenza. I pazienti potrebbero dover organizzare mezzi di trasporto alternativi o evitare di guidare dopo il tramonto. Anche la lettura può diventare più difficile, influenzando le attività lavorative o di svago.^[12]

Emotivamente, ricevere una diagnosi di tumore e vivere con un trattamento continuo crea uno stress significativo. L’ansia per i risultati delle scansioni, la paura della progressione della malattia e l’incertezza sul futuro sono risposte normali. Molte persone sperimentano tristezza o depressione, in particolare quando affrontano limitazioni su attività che una volta apprezzavano. I cambiamenti d’umore possono anche derivare dai farmaci, in particolare gli steroidi spesso usati insieme ai trattamenti contro il tumore. Riconoscere queste sfide emotive come una parte normale dell’esperienza del tumore, piuttosto che come debolezza personale, è importante.^[7]

Le relazioni sociali spesso cambiano dopo una diagnosi di tumore. Alcune persone trovano che i loro circoli sociali si espandono quando amici e membri della comunità offrono supporto, mentre altre si sentono isolate quando le persone non sanno cosa dire o come aiutare. Le dinamiche familiari possono cambiare quando i ruoli si spostano—un paziente che era precedentemente il principale caregiver potrebbe dover accettare cure da altri. I giovani adulti con tumori ALK-positivi affrontano sfide particolari, poiché stanno affrontando una malattia grave durante anni tipicamente concentrati sulla costruzione di carriere, sulla formazione di famiglie o sul perseguimento di obiettivi educativi.^[7]

La vita lavorativa richiede aggiustamenti significativi. Alcune persone possono continuare a lavorare durante il trattamento, forse con orari ridotti o mansioni modificate, mentre altre hanno bisogno di un congedo medico prolungato. L’affaticamento, gli appuntamenti medici e gli effetti collaterali possono rendere difficile mantenere orari di lavoro regolari. I cambiamenti cognitivi, a volte chiamati “chemo brain”, possono influenzare la concentrazione, la memoria e la capacità di fare multitasking, rendendo i compiti di lavoro complessi più impegnativi. Avere conversazioni aperte con i datori di lavoro sulle sistemazioni necessarie aiuta a mantenere l’occupazione quando desiderato.

Le preoccupazioni finanziarie aggiungono ulteriore stress. Anche con l’assicurazione, il trattamento del tumore può essere costoso, con costi per farmaci, copagamenti, viaggi per appuntamenti medici e perdita di reddito se non si può lavorare. Alcune terapie mirate per i tumori ALK-positivi costano migliaia di euro al mese. I programmi di assistenza ai pazienti, i consulenti finanziari ospedalieri e le organizzazioni senza scopo di lucro possono aiutare, ma navigare tra queste risorse mentre si gestisce la malattia sembra travolgente.

Gli hobby e le attività di svago spesso necessitano di modifiche. Qualcuno che amava fare escursionismo potrebbe passare a passeggiate più leggere. Una persona che giocava con i nipoti per terra potrebbe dover interagire da una sedia. Trovare modi adattati per continuare attività significative, piuttosto che abbandonarle completamente, aiuta a mantenere la qualità della vita e il senso di identità oltre l’essere un paziente oncologico.

La vita quotidiana con un tumore ALK-positivo comporta un adattamento continuo. Sviluppare strategie di coping fa una differenza significativa. Queste potrebbero includere accettare aiuto dagli altri, comunicare apertamente con la famiglia e i fornitori di assistenza sanitaria sulle sfide, mantenere le routine quando possibile per un senso di normalità, rimanere connessi a gruppi di supporto con altri che affrontano situazioni simili e concentrarsi su ciò che rimane possibile piuttosto che soffermarsi sulle limitazioni. Molte persone trovano significato nella loro esperienza con il tumore, sviluppando resilienza, apprezzando più profondamente i piaceri semplici e formando connessioni più forti con i propri cari.

Supporto per la Famiglia

I membri della famiglia e i caregiver svolgono un ruolo cruciale quando qualcuno riceve una diagnosi di mutazione del gene ALK. Comprendere gli studi clinici, come trovare studi appropriati e modi per supportare una persona cara attraverso questo viaggio aiuta le famiglie a sentirsi più responsabilizzate e meno impotenti durante un momento difficile.

Gli studi clinici sono studi di ricerca che testano nuovi trattamenti, nuove combinazioni di trattamenti esistenti o nuovi modi di usare le terapie attuali. Per le persone con tumori ALK-positivi, gli studi clinici possono offrire accesso a farmaci più recenti non ancora ampiamente disponibili, particolarmente importante quando i trattamenti standard smettono di funzionare. Gli studi sono progettati con attenzione con rigorosa supervisione della sicurezza, e i partecipanti ricevono un monitoraggio ravvicinato da team medici esperti.^[3]

Comprendere le diverse fasi degli studi clinici aiuta le famiglie a prendere decisioni informate. Gli studi di Fase I testano un nuovo trattamento in un piccolo gruppo per valutare la sicurezza, determinare il dosaggio appropriato e identificare gli effetti collaterali. Gli studi di Fase II coinvolgono più partecipanti e valutano se il trattamento funziona contro un tipo specifico di tumore. Gli studi di Fase III confrontano il nuovo trattamento con la terapia standard attuale in grandi gruppi di persone per determinare se il nuovo approccio è migliore. Gli studi di Fase IV si verificano dopo che un trattamento riceve l’approvazione e raccolgono informazioni aggiuntive sugli effetti a lungo termine e sull’uso ottimale.^[3]

I membri della famiglia possono aiutare ricercando opzioni di studi clinici insieme alla persona cara. Diverse risorse assistono nel trovare studi pertinenti. L’oncologo del paziente è spesso il miglior punto di partenza—gli oncologi di solito conoscono gli studi presso la loro istituzione o in centri vicini e possono discutere se specifici studi potrebbero essere appropriati. I Centri Oncologici Comprensivi e altri centri medici accademici offrono tipicamente più opzioni di studio rispetto agli ospedali comunitari più piccoli, quindi le famiglie potrebbero considerare di cercare cure presso o consultare questi centri più grandi.^[7]

I registri online degli studi consentono di cercare per tipo di tumore e posizione. Questi database elencano migliaia di studi, descrivendo lo scopo di ciascuno studio, i requisiti di idoneità, le posizioni e le informazioni di contatto. Le famiglie possono cercare specificamente studi che coinvolgono tumori ALK-positivi o inibitori di ALK. Le organizzazioni di difesa dei pazienti focalizzate su tipi specifici di tumore mantengono anche elenchi di studi e possono connettere i pazienti con studi pertinenti.

Quando si considera uno studio clinico, le famiglie dovrebbero aiutare la persona cara a preparare domande per il team di ricerca. Domande importanti includono: qual è lo scopo di questo studio? Quale trattamento verrà somministrato e come? Quali sono i possibili rischi e benefici? Quali test e procedure sono richiesti? Con quale frequenza sono gli appuntamenti? Verrà fornita assistenza per viaggi o alloggio? Il paziente può continuare con il suo oncologo regolare? Cosa succede se il trattamento causa effetti collaterali gravi? Quali sono le alternative se non partecipiamo a questo studio?^[3]

Il supporto pratico da parte della famiglia fa un’enorme differenza. Partecipare agli appuntamenti medici con il paziente aiuta a garantire che le informazioni importanti non vengano perse—portare un taccuino per annotare i punti chiave o chiedere il permesso di registrare le consultazioni per una revisione successiva può essere prezioso. Molti pazienti si sentono sopraffatti durante gli appuntamenti e apprezzano avere un altro paio di orecchie. I membri della famiglia possono aiutare a monitorare i farmaci, gestire i programmi degli appuntamenti, coordinarsi con le compagnie assicurative e gestire le pratiche necessarie, tutte cose che possono sembrare gravose quando qualcuno è malato.

Il trasporto da e verso i trattamenti e gli appuntamenti medici è un’altra area critica in cui le famiglie aiutano. I centri di trattamento per i tumori ALK-positivi possono essere lontani da casa, in particolare se il paziente partecipa a uno studio clinico. Gli appuntamenti regolari per scansioni, analisi del sangue e somministrazione del trattamento possono essere estenuanti. Avere un trasporto affidabile rimuove una fonte significativa di stress.

Il supporto emotivo può essere il contributo più importante che le famiglie offrono. Semplicemente essere presenti, ascoltare senza giudizio e riconoscere la difficoltà della situazione aiuta i pazienti a sentirsi meno soli. Le famiglie dovrebbero riconoscere che la persona cara può sperimentare una gamma di emozioni—paura, rabbia, tristezza, frustrazione, speranza—e che questi sentimenti possono fluttuare. Incoraggiare l’espressione delle emozioni evitando la pressione di “rimanere positivi” tutto il tempo consente una connessione autentica.

I caregiver devono anche prendersi cura di se stessi. Lo stress di supportare qualcuno con il tumore può portare al burnout del caregiver, caratterizzato da esaurimento, irritabilità, difficoltà a dormire e problemi di salute. Fare pause, accettare aiuto dagli altri, mantenere i propri appuntamenti di salute e connettersi con gruppi di supporto per caregiver aiuta a sostenere la capacità di fornire cure per quello che potrebbe essere un lungo periodo. Ricordate che prendersi cura di se stessi non è egoistico—è necessario per poter supportare efficacemente la persona cara.

I membri della famiglia possono connettersi con organizzazioni di supporto specificamente focalizzate sui tumori ALK-positivi o sul tipo specifico di tumore che colpisce la persona cara. Queste organizzazioni hanno spesso risorse sia per i pazienti che per i caregiver, ospitano gruppi di supporto e possono connettere le famiglie con altri in situazioni simili. Condividere esperienze con persone che comprendono veramente le sfide dei tumori ALK-positivi crea comunità e riduce l’isolamento.

Chi Dovrebbe Sottoporsi alla Diagnostica

Se ti è stato diagnosticato un determinato tipo di cancro, in particolare il carcinoma polmonare non a piccole cellule o forme specifiche di linfoma, il tuo medico potrebbe raccomandarti un test per le mutazioni del gene ALK. Una mutazione del gene ALK è un cambiamento nel materiale genetico delle tue cellule che può far crescere e diffondere le cellule tumorali. Questa mutazione non è qualcosa che erediti dai tuoi genitori: si sviluppa nel corso della tua vita a causa di vari fattori che gli scienziati stanno ancora cercando di comprendere completamente.^[4]

Dovresti prendere in considerazione il test ALK se ti è stato diagnosticato un cancro ai polmoni, specialmente se sei più giovane del tipico paziente affetto da questa malattia, non hai mai fumato o sei un fumatore occasionale, e hai un tipo di cancro polmonare chiamato adenocarcinoma. Circa il cinque percento delle persone con carcinoma polmonare non a piccole cellule presenta tumori con una fusione del gene ALK, che si verifica quando il gene ALK si unisce a un altro gene e crea una proteina anomala che favorisce la crescita del cancro.^[7][16]

Le persone con cancro polmonare ALK-positivo tendono a essere più giovani rispetto al paziente medio con questa patologia. L’età mediana alla diagnosi è di circa 52 anni, e alcuni pazienti ricevono la diagnosi quando sono ancora adolescenti o ventenni. Questo tipo di cancro si trova comunemente nei non fumatori o nei fumatori occasionali, il che rende particolarmente importante eseguire il test per questa mutazione anche se non rientri nel profilo tipico di una persona ad alto rischio per il cancro ai polmoni.^[16][17]

Oltre al cancro polmonare, le alterazioni del gene ALK compaiono anche in altri tumori. Se ti è stato diagnosticato un linfoma anaplastico a grandi cellule (ALCL), una forma rara di cancro che colpisce i globuli bianchi chiamati linfociti T, il tuo medico probabilmente richiederà un test per le alterazioni del gene ALK. In questo linfoma, la presenza o l’assenza di una mutazione ALK aiuta i medici a classificare la tua malattia e pianificare il trattamento. L’ALCL ALK-positivo è più comune nei bambini e nei giovani adulti e solitamente risponde bene alla chemioterapia. L’ALCL ALK-negativo, invece, colpisce principalmente gli adulti più anziani e può essere più difficile da trattare.^[6][14]

Le persone con neuroblastoma, un cancro che si sviluppa da cellule nervose immature e colpisce principalmente i bambini, dovrebbero anch’esse essere testate per le mutazioni del gene ALK. Almeno 16 diverse mutazioni nel gene ALK sono state identificate in alcune persone con neuroblastoma. Queste mutazioni possono essere ereditate da un genitore nei casi di neuroblastoma familiare, oppure possono svilupparsi spontaneamente durante la vita di una persona nei casi sporadici.^[4]

È consigliabile richiedere test diagnostici non appena ricevi una diagnosi di cancro che potrebbe coinvolgere alterazioni del gene ALK. Prima sai se il tuo cancro presenta una mutazione ALK, prima tu e il tuo medico potrete discutere delle opzioni di trattamento che mirano specificamente a questo cambiamento genetico. Aspettare per eseguire il test può ritardare l’accesso a terapie mirate che potrebbero funzionare meglio dei trattamenti standard per il tuo specifico tipo di cancro.

Metodi Diagnostici

Per scoprire se il tuo cancro presenta una mutazione ALK, devi sottoporti a un test dei biomarcatori. Un biomarcatore è una sostanza che i medici possono misurare nei tessuti, nel sangue o in altri fluidi corporei. Nel caso del cancro ALK-positivo, i biomarcatori sono cambiamenti nei geni o nelle proteine di una cellula che causano la crescita del cancro. Queste mutazioni sono chiamate mutazioni driver perché guidano il cancro a crescere e diffondersi.^[16]

Dopo aver ricevuto una diagnosi di cancro ai polmoni o di un altro tumore che potrebbe coinvolgere ALK, dovresti chiedere al tuo medico un test completo dei biomarcatori. Il test completo dei biomarcatori controlla il tuo cancro per un elenco completo di biomarcatori che i medici hanno collegato al tuo tipo di cancro. È importante sapere se hai dei biomarcatori perché trattamenti diversi funzionano meglio su tumori con determinati biomarcatori. Queste informazioni aiutano il tuo medico a decidere quali potrebbero essere le tue opzioni di trattamento.^[16]

Esistono due tipi principali di test dei biomarcatori: la biopsia tissutale e la biopsia liquida. Durante una biopsia tissutale, i medici utilizzano uno strumento tagliente per ottenere un campione di tessuto dal tuo cancro. Per il cancro polmonare, questo potrebbe comportare l’uso di un ago inserito attraverso la parete toracica o l’utilizzo di un tubo sottile con una telecamera (chiamato broncoscopio) che scende lungo le vie aeree per raggiungere il tumore. Il campione di tessuto viene quindi inviato a un laboratorio dove gli specialisti esaminano le cellule al microscopio ed eseguono test molecolari per cercare riarrangiamenti o mutazioni del gene ALK.^[16]

Il secondo metodo di test è la biopsia liquida. Durante una biopsia liquida, i medici prelevano un campione del tuo sangue per cercare cellule tumorali provenienti dal tuo tumore che circolano nel flusso sanguigno. Attualmente, le biopsie tissutali rappresentano lo standard di cura se hai abbastanza tessuto disponibile, ma le biopsie liquide stanno mostrando il potenziale di essere accurate quanto quelle tissutali in futuro. Le biopsie liquide sono meno invasive delle biopsie tissutali e possono essere particolarmente utili quando è difficile o rischioso ottenere un campione di tessuto.^[16]

Una volta che il tuo campione raggiunge il laboratorio, gli scienziati utilizzano diverse tecniche per rilevare le alterazioni del gene ALK. Un metodo comune controlla i riarrangiamenti genici, che si verificano quando il gene ALK si fonde con un altro gene. La fusione più comune nel cancro polmonare è tra ALK e un gene chiamato EML4 (proteina 4 simile alla proteina associata ai microtubuli degli echinodermi). Quando questi due geni si uniscono, producono una proteina anomala che invia segnali alle cellule dicendo loro di crescere fuori controllo.^[16]

Il tuo medico potrebbe riferirsi a un risultato del test ALK-positivo usando termini diversi, inclusi mutazione ALK, biomarcatore ALK, fusione ALK, riarrangiamento ALK o cancro ALK-positivo. Questi termini descrivono tutti lo stesso problema di base: un cambiamento nel gene ALK che causa la crescita anomala delle cellule tumorali. Comprendere questa terminologia può aiutarti a comunicare più efficacemente con il tuo team sanitario e a comprendere le tue cartelle cliniche.^[16]

Per i pazienti con linfoma anaplastico a grandi cellule, il test determina se il cancro è ALK-positivo o ALK-negativo. Questa classificazione si basa sulla presenza o meno di una mutazione o di un cambiamento nel gene ALK. Il cambiamento genetico più comune nell’ALCL è una traslocazione, uno scambio di materiale genetico, tra il cromosoma 2 (dove si trova il gene ALK) e il cromosoma 5. Questo crea una fusione tra il gene ALK e un altro gene chiamato NPM. La proteina anomala risultante spinge le cellule tumorali a crescere.^[2][14]

Nel neuroblastoma, il test cerca mutazioni specifiche che cambiano singoli elementi costitutivi (aminoacidi) nella proteina ALK. La mutazione più comune sostituisce un aminoacido chiamato arginina con un altro aminoacido chiamato glutammina in una posizione specifica nella proteina. Questa mutazione, scritta come R1275Q, è stata trovata sia nei casi ereditari (familiari) che spontanei (sporadici) di neuroblastoma. A volte, copie extra del gene ALK si trovano nelle cellule del neuroblastoma, un fenomeno chiamato amplificazione genica, che porta alla produzione di troppa proteina ALK.^[4]

Il processo diagnostico comporta anche la distinzione dei tumori ALK-positivi da altri tipi di cancro con aspetti simili. Per il cancro polmonare, i medici devono escludere altre mutazioni driver come i cambiamenti nei geni EGFR, KRAS o ROS1, che influenzano anch’essi le decisioni terapeutiche. Per il linfoma, i patologi esaminano le dimensioni e l’aspetto delle cellule tumorali al microscopio ed eseguono test aggiuntivi per confermare la diagnosi e determinare lo stato ALK.^[6]

Diagnostica per la Qualificazione agli Studi Clinici

Quando stai considerando di partecipare a uno studio clinico per testare nuovi trattamenti per il cancro ALK-positivo, dovrai sottoporti a test diagnostici specifici che servono come criteri standard per l’arruolamento dei pazienti. Gli studi clinici hanno requisiti di idoneità rigorosi per garantire che le persone partecipanti abbiano probabilità di beneficiare del trattamento sperimentale e che i risultati dello studio siano scientificamente validi.

Per gli studi clinici che coinvolgono inibitori ALK, farmaci che mirano alla proteina ALK anomala, devi avere una malattia ALK-positiva confermata. Questa conferma richiede tipicamente test molecolari del tuo tessuto tumorale utilizzando metodi di laboratorio validati. Lo studio può specificare quali metodi di test sono accettabili, come tecniche specifiche di sequenziamento genetico o test diagnostici approvati che hanno dimostrato di rilevare in modo affidabile le alterazioni del gene ALK.^[12]

Oltre a confermare il tuo stato ALK-positivo, gli studi clinici richiedono spesso test per valutare la tua salute generale e lo stadio del tuo cancro. Questi test potrebbero includere scansioni di imaging come la tomografia computerizzata (TC), la risonanza magnetica (RM) o la tomografia a emissione di positroni (PET). Questi test di imaging aiutano i medici a vedere dove si trova il cancro nel tuo corpo, quanto sono grandi i tumori e se il cancro si è diffuso ad altri organi. Queste informazioni determinano lo stadio del tuo cancro, che è importante per l’idoneità allo studio.^[12]

Molti studi clinici per il cancro polmonare ALK-positivo arruolano specificamente pazienti con malattia avanzata o metastatica, il che significa che il cancro si è diffuso in parti distanti del corpo come fegato, ossa o cervello. Se hai un cancro che si è diffuso al cervello, alcuni studi potrebbero richiedere un’imaging cerebrale speciale con risonanza magnetica per misurare le dimensioni e la posizione dei tumori cerebrali. Questo è particolarmente importante perché alcuni inibitori ALK funzionano meglio di altri nel raggiungere il cervello e controllare il cancro che vi si è diffuso.^[12]

Gli esami del sangue sono un’altra componente standard della qualificazione agli studi clinici. Questi test controllano quanto bene stanno funzionando i tuoi organi, in particolare il fegato e i reni, che devono elaborare ed eliminare il farmaco sperimentale dal tuo corpo. Vengono anche misurati i tuoi conteggi ematici per assicurarsi che tu abbia abbastanza cellule del sangue sane per tollerare il trattamento. Se la funzione dei tuoi organi o i conteggi ematici sono troppo anomali, potresti non essere idoneo per determinati studi perché il trattamento sperimentale potrebbe non essere sicuro per te.

Alcuni studi clinici confrontano i nuovi inibitori ALK con quelli più vecchi o con la chemioterapia. Per questi studi, potresti aver bisogno di documentazione su come hai risposto ai trattamenti precedenti. Ad esempio, se uno studio sta testando un inibitore ALK di seconda generazione in pazienti che hanno già ricevuto un inibitore ALK di prima generazione come crizotinib, avresti bisogno di una prova che il tuo cancro sia cresciuto nonostante il trattamento con crizotinib. Questa documentazione potrebbe includere scansioni di imaging che mostrano la crescita tumorale o risultati di biopsia che confermano che il tuo cancro ha sviluppato resistenza al farmaco precedente.^[12]

In alcuni studi di ricerca avanzata, i medici potrebbero voler testare specifiche mutazioni di resistenza che si sviluppano nel gene ALK dopo il trattamento con inibitori ALK. Quando le cellule tumorali sono esposte a farmaci che mirano ad ALK, a volte sviluppano mutazioni aggiuntive nel gene ALK che fanno smettere di funzionare il farmaco. Identificare queste mutazioni di resistenza attraverso biopsie ripetute o biopsie liquide può aiutare a determinare quale inibitore ALK di nuova generazione potrebbe funzionare meglio per te. Alcuni studi clinici arruolano specificamente pazienti in base al tipo di mutazione di resistenza che hanno sviluppato.

Per gli studi clinici pediatrici che coinvolgono pazienti con neuroblastoma con mutazioni ALK, potrebbero essere necessari test aggiuntivi per valutare il carico della malattia. Questi potrebbero includere biopsie del midollo osseo per controllare se le cellule tumorali si sono diffuse al midollo osseo, test delle urine per misurare determinate sostanze prodotte dalle cellule del neuroblastoma o scansioni di imaging specializzate chiamate scansioni MIBG che utilizzano materiale radioattivo per evidenziare le cellule del neuroblastoma in tutto il corpo.

I requisiti diagnostici per la qualificazione agli studi clinici sono progettati per proteggere la tua sicurezza e massimizzare le possibilità che il trattamento sperimentale ti aiuti. Sebbene il processo di test possa sembrare opprimente, specialmente se ti sei già sottoposto a molti test per la tua diagnosi iniziale, queste valutazioni aggiuntive forniscono ai tuoi medici le informazioni dettagliate di cui hanno bisogno per prendere decisioni informate sulla tua cura e determinare se un particolare studio clinico è adatto a te.

Trial Clinici Disponibili

Attualmente è disponibile 1 trial clinico specifico per pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule ALK-positivo che coinvolge centri in Italia e altri paesi europei.

Studio di Confronto tra Alectinib e Crizotinib per Pazienti con Carcinoma Polmonare Non a Piccole Cellule Avanzato ALK-Positivo

Localizzazione: Italia, Polonia, Portogallo, Spagna

Questo trial clinico si concentra sullo studio di una forma specifica di tumore polmonare conosciuta come carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) ALK-positivo. Si tratta di un tipo di cancro ai polmoni in cui le cellule tumorali presentano un’alterazione nel gene ALK, che può promuovere la crescita del tumore. Lo studio confronta due trattamenti: Alectinib (Alecensa) e Crizotinib. Entrambi questi farmaci sono assunti per via orale sotto forma di capsule rigide e sono progettati per colpire e inibire l’attività della proteina ALK, che è coinvolta nella crescita delle cellule tumorali.

L’obiettivo dello studio è valutare e confrontare l’efficacia di Alectinib e Crizotinib in pazienti che non hanno ricevuto trattamenti precedenti per il loro NSCLC avanzato ALK-positivo. I partecipanti allo studio verranno assegnati in modo casuale a ricevere Alectinib o Crizotinib. Lo studio monitorerà per quanto tempo il tumore viene controllato senza peggiorare, parametro noto come sopravvivenza libera da progressione. Verranno inoltre osservati altri aspetti come la sopravvivenza globale, la qualità della vita e gli eventuali effetti collaterali.

Criteri di inclusione principali:

• Diagnosi confermata di NSCLC avanzato o recidivante ALK-positivo
• Presenza di malattia misurabile secondo i criteri RECIST
• Nessun trattamento sistemico precedente per NSCLC avanzato o recidivante
• Performance Status ECOG di 0-2
• Funzionalità normale di sangue, reni e fegato
• Se presenti metastasi cerebrali, devono essere asintomatiche o stabilizzate

Criteri di esclusione principali:

• Precedente trattamento per NSCLC ALK-positivo
• Altre condizioni mediche gravi che potrebbero interferire con lo studio
• Gravidanza o allattamento
• Impossibilità di seguire le procedure dello studio
• Storia di specifici problemi cardiaci
• Infezioni attive che richiedono trattamento
• Partecipazione recente ad altri trial clinici

Durante lo studio, i partecipanti verranno sottoposti a controlli e valutazioni regolari per monitorare la loro salute e la risposta del tumore al trattamento. Lo studio mira a fornire informazioni preziose su quale farmaco possa essere più efficace per i pazienti con questo specifico tipo di tumore polmonare. Il trial dovrebbe proseguire fino al 2026, consentendo ai ricercatori di raccogliere dati completi sugli effetti e i benefici a lungo termine di questi trattamenti.

Farmaci studiati:

• Alectinib: farmaco che blocca l’attività della proteina ALK, rallentando o arrestando la crescita delle cellule tumorali. Appartiene alla classe degli inibitori della tirosin-chinasi e viene somministrato per via orale in capsule.
• Crizotinib: anch’esso un inibitore della tirosin-chinasi che agisce bloccando l’enzima ALK per impedire la crescita e la diffusione delle cellule tumorali. Viene somministrato per via orale in capsule da 250 mg (XALKORI).

I pazienti interessati a partecipare a questo trial devono consultare il proprio oncologo per verificare l’idoneità e discutere i potenziali benefici e rischi della partecipazione allo studio.